iPSC先驱遭“分手”，股价腰斩，未来还有翻盘希望吗？

2023-01-16

免疫疗法细胞疗法临床研究

新年伊始，细胞疗法赛道又有新动态。1月5日，iPSC（诱导多能干细胞）先驱公司Fate Therapeutics宣布，拒绝强生旗下杨森制药的提议，所有合作将于今年第一季度终止。同时，Fate对研发管线进行了调整。据悉，截至2022年底，Fate账上还有4.75亿美元现金。受此消息影响，Fate股价当日大跌48%，市值仅剩6亿美元。01大起大落的Fate Fate于2007年成立于美国特拉华州，2013年于美国纳斯达克上市。作为一家致力于发展iPSC细胞免疫治疗的生物制药公司，Fate在上市的前七年中一直不温不火。2015年，Fate第1款进入临床阶段的成体干细胞疗法ProHema宣布终止，Fate股价因此跌到谷底，一度濒临倒闭，最终Fate依靠定向增发股票和举债，等到了春天。2020年3月，Fate还曾陷入股价不足20美元的低谷期。不过随后不到一年的时间中，Fate的股价持续上涨。2021年1月14日，Fate股价迎来巅峰—121.16美元/股，市值超100亿美元，一度成为资本的宠儿。如今，Fate股价再次腰斩，市值仅剩6亿美元，账上的4.75亿美元资金也只能维持3年左右的运营。期间发生了什么？这一切都要从Fate的研发平台说起。Fate长期以来都是iPSC领域的头等玩家。通俗地说，iPSC即是人造的胚胎干细胞，它可以直接从体细胞产生，通过向体细胞中导入特定基因或特定基因产物，使体细胞改变为iPSC。Fate致力于从公司专有的iPSC产品平台生成人类iPSC来创建具有生物特性的基因工程克隆iPSC产品。iPSC具有在特定培养条件下无限增殖和多项分化的潜能。例如，分化为人体卫士T细胞、NK细胞等。这些IPSC细胞系经过基因工程的改造，分化生成的免疫细胞不会导致患者的免疫排斥反应。在需要时，它们可以被扩增，成为“通用型”细胞疗法。iPSC平台图源：Fate官网和普通的CAR-T、CAR-NK相比，iPSC的优点在于可通用性。它不需要针对每个患者都重新提取T细胞进行改造，而是通过提前从健康供体中获得细胞，有望一次制造出可供治疗数百人的CAR-T/NK疗法，随需随用，从而达到降低生产成本和时间的目的。当前，生产同种异体iPSC生成的细胞产品大约需要1万到2万美元。与自体方法7.88万美元的成本比较，同种异体iPSC细胞疗法在成本方面的优势尽显。另外由于不需要提取患者T细胞，异体CAR-T可以做到储备现货，患者可以得到及时的治疗。Fate就是通过对iPSC进行基因编辑，筛选出可以分化成T细胞和NK细胞的iPSC细胞系。基于这种iPSC技术平台，Fate的研发管线涉及CAR-T、CAR-NK等细胞疗法，覆盖多个靶点和适应症。2017年，Fate推出了FT500，这是一款基于iPSC衍生的NK细胞疗法，也是FDA批准临床研究的第一款iPSC衍生的细胞疗法。随后，Fate在 FT500的基础上进行优化，相继推出了FT516和FT596，获FDA批准进行临床试验。2020年，又有FT538与FT819获批临床试验。2020年4月，Fate与强生旗下子公司杨森合作，共同开发iPSC衍生的CAR-NK和CAR-T细胞候选产品。杨森提供了5000万美元的预付款和5000万美元的股权投资，以及研究和开发候选药物所需的资金。Fate还有资格获取高达30亿美元的里程碑付款。一切都在顺利进行中。然而2021年8月，Fate公布的FT516针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的1期临床中期数据，却没能让投资者满意。FT516是一款IPSC衍生的NK细胞疗法。研究结果显示，在接受FT516治疗6个月后，8例获得缓解的患者中有3例患者出现疾病复发或者需要接受其他疗法。这意味着，FT516的疗效可能并不持久。另外，在2022年年末的ASH会议上，Fate提供了FT819（iPSC衍生CAR-T细胞疗法）的临床数据，再度让市场失望。高盛认为该疗法和当前已有疗法没有太多治疗效果上的差异，并提出抛售Fate股票的建议。再回到和杨森的合作。两家公司合作的主要管线为iPSC衍生的CAR-NK细胞候选产品FT555以及CAR-T疗法。其中FT555在终止合作前，已打算进行IND申报，用于多发性骨髓瘤的治疗。而关于iPSC衍生的CAR-T候选产品则一直没有对外公开研究进展。这是因为开发iPSC衍生的T细胞治疗候选产品难度较NK细胞大，一般来说，iPSC衍生的T细胞没有经过胸腺的作用，是不成熟的，无法达到和天然T细胞一样的杀伤能力。而如何提高诱导多能干细胞来源的T细胞（T-iPSC）的杀伤能力，目前还属于待攻克的技术难题。因此，Fate在压力之下不得不与杨森分手。如今的Fate已光环不再，为了生存下去，不得不砍管线、裁员。Fate宣布，此次裁员人数可能达220人左右，大约裁掉60%的员工，同时将停掉大部分项目，全力保障少数几条重要管线的运营。02新兴热门赛道：iPSC 2006年，iPSC首次诞生。日本科学家山中伸弥发现iPSC并在隔年制备出人源iPSC，相关研究在2012年获得诺贝尔奖。iPSC自被发现的一刻起，就时刻受到关注，因为它代表着一个极具商业价值的赛道。去年1月，百时美施贵宝支付1亿美元预付款、5000万美元股权投资，以及超过30亿美元的里程碑金额,与Century Therapeutics达成合作，共同开发基于iPSC的NK细胞疗法或T细胞疗法。山中伸弥教授而在国内，2021年，"干细胞研究与器官修复"再被科技部列为"十四五"国家重点研发计划之中。2022年5月10日，国家发展改革委员会编制印发了《“十四五”生物经济发展规划》，科学规划、系统推进我国生物经济发展。国内大部分公司还处于平台搭建和产品构建期，截至2022年末，仅有4家公司的产品获批临床，分别是呈诺医学的ALF201、睿健医药的NN001、中盛溯源的NCR100以及艾尔普再生医学的HiCM-188。呈诺医学ALF201呈诺医学是一家以iPSC诱导多能干细胞技术平台为基础，致力于慢性退行性疾病和多种难治性疾病开发创新疗法及功能治疗细胞药物的生物医药企业。基于自有的iPSC技术平台，呈诺医学已经建立了多条细胞疗法管线。ALF201是呈诺医学基于iPSC定向诱导分化制备内皮祖细胞原液，并进而得到的内皮祖细胞注射液。内皮祖细胞即血管内皮前体细胞，广泛参与缺血组织的血管发生和血管后损伤。2022年4月，ALF201获得CDE批准的临床试验默示许可，拟开发用于治疗大动脉粥样硬化型急性缺血性卒中。睿健医药 NN001作为全球较早将AI+化学诱导应用于细胞特定功能改造的Biotech公司之一，睿健医药已在这一独特的平台上建立了丰富的通用型iPSC产品管线，旨在为以帕金森病为代表的神经退行性疾病、失明等无法治愈的疾病开发通用型细胞治疗产品，提供新的治疗方案。人源多巴胺能前体细胞注射液NN001（NouvNeu001）是基于睿健医药的iPSC平台开发的产品，其将诱导多能干细胞作为“种子”，培养获得健康的多巴胺神经前体细胞，然后将之植入病灶部位，以此来弥补多巴胺能神经元的不足，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善帕金森症状。2022年4月28日，NN001的临床试验申请获CDE受理，拟用于帕金森疾病的治疗。中盛溯源NCR100中盛溯源是一家专注于hiPSC（临床级人诱导多能干细胞）技术研发与临床转化的生物技术企业。其创始人俞君英博士曾与“人类胚胎干细胞之父”詹姆斯·汤姆森教授、日本山中伸弥教授合作开展在体外培养条件下将人类皮肤细胞成功转化为iPSC的研究项目。中盛溯源的NCR100注射液是一款iPSC来源的间充质干细胞注射液，于2022年9月8日获CDE受理临床试验申请，拟用于膝骨关节炎的治疗。艾尔普再生医学的HiCM-188艾尔普再生医学是国内首家利用iPSC技术进行心肌、神经、肝脏等组织器官再生应用的生物科技公司，目前主要是将人体血液中的单核细胞重编程为iPSC细胞并进一步分化成心肌细胞。HiCM-188是艾尔普自主研发的“人iPSC来源心肌细胞注射液”，于2022年10月29日获CDE受理临床试验申请，拟用于心衰治疗。03小结作为相对新兴和年轻的领域，iPSC从理论到实践尚有很多挑战，其中包括如何确保生成的T细胞能够与天然T细胞有着相同的抗肿瘤潜力，如何减少未分化的IPSC导致恶性转化的风险；与工艺紧密联系的产品可及性问题等。回到文章开头的问题，作为iPSC领域的领头羊，Fate还能再次翻盘吗？我想答案应该是肯定的。Fate的iPSC平台在专利保护范围内可以进行基因工程、单细胞分离并选择iPSC进行克隆扩张，该平台由300多项已颁发专利和150项待审专利申请组成的知识产权组合提供支持。Fate所擅长的CAR-NK安全性好、成本低，具备货架型产品的特性等基本面优势仍然在，临床探索值得进行。期待未来随着技术的不断突破，以Fate为代表的iPSC公司为我们带来更多的惊喜。参考来源https://www.globenewswire.com/news-release/2023/01/05/2584150/24675/en/Fate-Therapeutics-Announces-Termination-of-Collaboration-Agreement-with-Janssen-Pipeline-Prioritization-Next-Generation-Programs-and-Key-2023-Initiatives.html.治疗卒中，呈诺医学iPSC来源EPC细胞产品ALF201临床申请获国家药监局受理. Retrieved Jan 23, 2022. From http://www.allifetech.com/.Shinya Yamanaka.(2020) Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy-Promise and Challenges.Cell Stem Cell 27(4),523-531.《iPSC干细胞治疗研发管线国内布局》，医前沿，2022-10-07。往期推荐A股疫苗板块年度盘点：仅1家逆势上涨，智飞生物跌掉半个“万泰生物”后疫情时代，仿转创“模范生”先声药业即将全面起势国产抗新药药物临床进展“扎堆”汇报，涉及君实、科兴、众生3家企业👇关注药渡数据媒体矩阵