ADC赛道翻倍狂增

2024-03-28

抗体药物偶联物引进/卖出临床1期临床结果

ADC作为超高成长的新兴增量市场，不会受到脱钩冲击。ADC是成长最快的内需市场赛道，据弗若斯特沙利文数据，中国ADC药物市场规模，2030 年将升至689 亿元，2022-2026E CAGR为109.2%，每年翻倍的复合增速，谁与争锋？拥抱这个黄金时代，国内ADC竞争格局正发生重大变化，拥有全球前三管线+掌握ADC平台型技术，成为ADC头部企业标配。基于组合式创新、工程化抗体方面的独特禀赋，中国ADC呈现出群星璀璨的全球前三格局，具备BIC潜力的ADC产品包括乐普生物（EGFR ADC MRG003，全球进度前二）、迈威生物（Nectin-4 ADC 9MW2821，全球进度前二）、翰森制药（B7-H3 ADC HS-20093，全球进度前二）、基石药业（ROR1 ADC CS5001，全球进度前三）。其中，乐普生物拥有5个全球前三ADC管线，2023年凭借ADC对外授权及PD-1销售，实现商业化的大幅跳升。依托创新引擎Hi-TOPi平台、TOPAbody平台，今年将新增两个FIC或BIC潜力管线。全球前三意味着内外兼修，拥有分享内需市场红利的独占期，并且具有大额对外BD的机会，以较低地缘风险实现出海。乐普生物研发管线据2023年业绩公告01 ADC创新发源地中国已成为全球ADC创新发源地，全球最大的ADC对外授权交易国，2022年至2023上半年，我国共有34项ADC授权交易，超过美国同期的25项。国产ADC密集license out，2021-2023年ADC总交易金额达364亿美元，首付款达20亿美元。在ADC强国背后，是创新药企汲取内卷化教训，应对DS-8201冲击，主动有为进行多样化创新，从而使ADC成为发展最为良性的创新药领域之一。据医药魔方数据，与全球的研发趋势类似，国内 ADC 在研药物靶点分布于HER2 （38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）、c-Met （5.96%）、PSMA（5.3%）、CD19（5.3%），扎堆现象不明显。国内ADC企业具有研发速度优势，正在批量化产出全球前三管线。据光大证券统计，部分ADC药物从I期临床开始到首次申请上市的临床开发耗时，国内企业较海外企业整体更短。中国头部Biotech药物发现时间比业界平均节省约30-50%，临床患者招募速度比业界平均快2-5倍。不仅进度靠前，国产ADC还兼备BIC、FIC或差异化优势，乐普生物是全球前三管线（包括MRG003、CMG901、MRG004A、MRG001、MRG006A）最多的国内ADC Biotech，现在以其为例进行分析。乐普生物 MRG003是国内首创的EGFR ADC药物，有望填补EGFR靶向药物二线及以上全身性治疗失败的EGFR 阳性晚期或转移性实体瘤 EGFR 阳性晚期或转移性实体瘤（包括HNSCC、NPC）治疗空白。MRG003治疗NPC（鼻咽癌）IIa期临床数据显示：2.0mg/kg剂量组28例可评估疗效，ORR为39.3%，DCR为71.4%，2.3mg/kg剂量组29例可评估疗效，ORR为55.2%，DCR为86.2%。ORR较传统治疗手段（化疗、免疫疗法）取得突破性进展，EGFR-ADC EGFR-ADC的出现为克服传统的化疗耐药、TKI耐药提供全新治疗选择。据《柳叶刀》研究论文，中国NPC患者占到全球近半数，每年新发病例约6万，目前系统化疗仍是最主要治疗手段，但化疗耐药患者的二线和三线治疗手段欠缺。PD-1+化疗一线治疗鼻咽癌取得不错疗效，但后线治疗也缺乏选择。MRG003获批上市后将拥有较长市场独占期。MRG003 NPC适应症于2022年9月获得FDA孤儿药认定及CDE突破性疗法认定，并于2023年12月获得FDA授予快速通道资格。MRG003 NPC适应症预期今年在中国申报NDA，有望明年底获批销售。乐普生物 MRG004A是国内首个申报临床的 TF ADC 药物，胰腺癌适应症于今年3月11日获得FDA授予快速通道资格。胰腺癌临床上早期发现率仅为5~7%，是所有癌症中最低的一种，晚期患者治疗以化疗为主，总生存期仅6~9个月，目前获批的靶向药物可干预的靶点十分局限且突变率低。全球每年有超过33万人死于胰腺癌，总体5年生存率约6%，存在巨大的未满足临床需求，MRG004A未来也有BD机会。以上两个ADC药物，不仅速度快，而且主动选择临床急需、竞争格局良好的适应症，避免与热门撞车。不同于过往创新药license-out仅以获得首付款为重点，ADC授权给跨国药企后普遍得到善待，临床推进效率较高，里程碑付款、销售分成兑现概率较大。乐普生物（与康诺亚共同开发）CMG901是全球首个进入临床的Claudin 18.2 ADC，合作伙伴阿斯利康今年3月启动AZD0901/CMG901的首个 III 期临床试验，用于治疗晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌，成为全球第2款启动 III 期临床的 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC。乐普生物布局新靶点新平台02 滚雪球效应ADC平台型技术企业后劲大，成功经验具有滚雪球效应。ADC是一种系统化、平台化的制药方式，当技术能力在一个药物分子上得到验证后，可进行平移复制，尝试新靶点、拓展新适应症。世界两大龙头企业Seagen、第一三共近年来发布临床试验数据的数量快速增长，而临床结果的成功率也非常可观，大部分都是积极、优效的评价。乐普生物ADC技术平台优势得到验证，EGFR ADC MRG003治疗NPC及HNSCC Ⅱ期临床试验的ORR分别达到55.2%和43.0%，同适应症百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1的ORR分别为45.8%和7.7%，MRG003的临床数据较于同类产品具备疗效优势。乐普生物建立两大新型技术平台，实现ADC和抗体核心技术全面升级。利用新型链接体－有效载荷平台Hi-TOPi，开发出具有全球同类首创潜力的ADC肝癌靶点候选药物MRG006A，预期于2024Q2申报IND。利用专有的T细胞衔接器平台TOPAbody，开发出具有BIC潜力的肺癌靶点T细胞激动性抗体CTM012，计划于2024年申报IND。乐普生物的平台优势还体现在拥有免疫疗法基石药物PD-1普特利单抗 PD-1普特利单抗，在ADC Biotech中具备独特优势，可编织ADC+IO、溶瘤病毒+IO联用大网。ADC药物被喻为靶向化疗，具备替代传统化疗的潜力。化疗+IO目前在多瘤种的一线治疗中普遍运用，而ADC+IO作为其升级版本，可进一步提高联合用药的靶向性和疗效，在未来5-10年成为肿瘤免疫的主线。ADC单药通常最初获批于肿瘤后线治疗，联合PD-1则有望提升为一线疗法，适用患者基数将得到大幅提升。乐普生物 EGFR ADC MRG003、HER2 ADC MRG002与普特利单抗联用，正进行II期临床试验，均观察到良好的数据，有潜力冲向前线治疗，以实现更大的商业价值。ADC未来的发展方向是XDC泛偶联，在原有ADC药物设计基础上进行拓展，比如将单抗替换为双抗、多肽、融合蛋白，或有效载荷替换为放射性核素、免疫调节剂，使候选药物分子的数量呈指数级爆炸增长。适应症可拓展至非肿瘤蓝海，包括自身免疫疾病、抗感染、眼科疾病。这意味着ADC的高景气周期将很长远，头部企业成长空间广阔。