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信达
达成BD合作,
Novo
是最大股东,这家公司能否成功验证ISAC疗法?
2024-02-04
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抗体药物偶联物
高管变更
2023年生物医药领域ADC赛道的大爆,一直延续到了2024年。这让“万物皆可偶联”的概念得到了更加广泛的延伸。随之而来的是更多偶联技术的出现,SMDC、RDC、ISAC、FDC等数十种新型偶联药物呈现百花齐放的态势。其中,ISAC疗法因为强悍的
肿瘤
杀伤能力而被人们赋予众望。与ADC疗法不同,ISAC由抗体+连接子+激动剂三部分组成,其载荷是先天免疫激动剂或调节剂。ISAC具有将对免疫检查点敏感度低的冷
肿瘤
转化为敏感度较高的热
肿瘤
的能力。该疗法通过激活
肿瘤
内树突细胞发挥作用,刺激树突细胞表达的PPR受体来使人体产生免疫反应。不同于ADC直接携带细胞毒素直接靶向定位到
肿瘤
的“硬仗”,ISAC则是打入
肿瘤
内部,引起
肿瘤
的“内乱”。这一领域的先驱便是
Bolt Biotherapeutics
。众多明星资本青睐,获
Novo Holdings
从一而终的支持2015年,
斯坦福大学
的Edgar G. Engleman博士在旧金山湾区创立了
Bolt Biotherapeutics
,旨在扩展他在
癌症
免疫治疗和骨髓生物学方面的开创性工作。为保证公司的高效、持续发展,
Bolt
组建了高素质管理团队,其成员在免疫
肿瘤
药物发现、开发和商业化方面都积累了丰富经验。现任CEO Randall Schatzman在2019年加入
Bolt Biotherapeutics
,拥有30多年的生物技术经验。在加入
Bolt
之前,Schatzman在2004年与科学团队共同创立了生物制药公司
Alder BioPharmaceuticals
。从2004年到2018年期间,Schatzman担任
Alder
的总裁、首席执行官,推动了公司单抗疗法Vyepti (eptinezumab)的获批,该药是全球第四款CGPR抗体,被批准用于成人
偏头痛
的预防性治疗。在创立
Alder
前,Schatzman曾在英国历史悠久的制药公司
Celltech
担任R&D 发现研究高级副总裁。由于沉淀了不少将药物推上市的经验,Schatzman被赋予了领导Bolt将ISAC这一创新疗法落地的希望。
Bolt
的另外一员大将是Edith A. Perez博士,她于2020年加入
Bolt
担任CMO,是一位国际公认的转化医学和
癌症
专家。她曾在全球领先医学中心
Mayo Clinic
执业20余年,获得了名誉教授的称号。在加入
Bolt
前,Perez曾担任
罗氏
旗下公司
基因泰克
生物肿瘤学事务部门的副总裁兼负责人,负责监督所有血液学和肿瘤学医药项目。她领导了数百项临床试验,并参与了六种药物的上市,包括用于治疗
淋巴瘤
的
Gazyva
、治疗
早期 HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者的
Perjeta
等。Perez的加入,为Bolt的临床战略和开发制定了方向。此外,公司CBO Grant Yonehiro、CFO Willie Quinn等人,均在各自擅长的领域拥有超过20年的管理经验。高管团队的各司其职,让
Bolt Biotherapeutics
在药物研发、临床开发、BD合作和现金流管理等方面都具备领先优势,也让ISAC疗法从想法到落地有了强力支撑。疗法的创新和管理团队的深厚积累,也为
Bolt
吸引了一众投资者,其中不乏
Novo Holdings
、维梧资本、RA Capital等生物医药领域的明星资本。而Novo对Bolt的资金支持一直贯穿始终。
Bolt
1700万美元的A轮融资,就是由
Novo Holdings
和维梧资本领投。2019年,
Bolt
完成5400万美元B轮融资,投资方包括
Novo Holdings
、
Pivotal bioVenture Partners
、Nan Fung Life Sciences和维梧资本。在2020年完成的超额认购的9350万美元C轮融资中,有
辉瑞
等更多新投资者加入。本轮融资由
Sofinnova Investments
领投,跟投机构除
Novo Holdings
、
Vivo Capital
、
Pivotal bioVenture Partners
等机构外,新加入的机构也都大名鼎鼎,包括RACapital Management,Surveyor Capital和
Pfizer Ventures
。资本的青睐,让
Bolt Biotherapeutics
在完成C轮融资的次年,顺利实现了IPO。2021年,
Bolt
在纳斯达克上市,发行882.5万股,共募资1.76亿美元。上市当天,Bolt开盘价为26.1美元,较发行价上涨30.5%;收盘价为32.15美元,较发行价上涨60.75%。市值已超过10亿美元。 搭建Boltbody™ ISAC平台,激活先天免疫系统战士目前,大多数免疫治疗方法都集中在适应性免疫反应上,即体内抗原特异性T/B淋巴细胞接受抗原刺激后,进行
肿瘤
杀伤。Bolt更进一步,希望能够成功激活先天免疫系统,最终触发适应性免疫系统产生强大的抗
肿瘤
免疫反应。Bolt聚焦的是骨髓细胞。骨髓细胞是一种属于先天免疫系统的免疫细胞,由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞等细胞类型组成。它们在T细胞反应的调节中发挥重要作用,连接人体的先天性和适应性免疫系统。由于
肿瘤
微环境中产生的各种免疫抑制因子,这些细胞的正常功能可能受到抑制,限制它们产生有效的抗
肿瘤
的能力。当功能正常时,骨髓细胞可以刺激体内的抗
肿瘤
作用,直接杀死
肿瘤
细胞以及激活
肿瘤
特异性的T细胞,以支持持久的抗
肿瘤
免疫应答和免疫记忆。激活的骨髓细胞还会分泌促炎趋化因子和细胞因子,招募额外的免疫效应细胞,帮助将免疫学上的“冷”
肿瘤
转化为“热”
肿瘤
。因此,这些通常支持
肿瘤
的骨髓细胞可以转化为
肿瘤
破坏性的骨髓细胞,从而放大先天性和适应性免疫反应,产生持久有效的抗
肿瘤
免疫效果。为支持这一想法的落地,
Bolt
搭建了其独有的Boltbody™ ISAC技术平台。通过激活和招募骨髓细胞,重新编程
肿瘤
微环境以激发新的抗
肿瘤
免疫反应。Boltbody ISAC包括三个主要部分:
肿瘤
抗原靶向抗体、可裂解或不可裂解的接头,以及用于激活患者先天性和适应性免疫系统的专有免疫刺激剂。这些成分可保证Boltbody ISAC能够在
癌症
免疫周期的不同阶段触发人体的先天性和适应性免疫系统,从而产生长期的抗
肿瘤
活性。三个主要部分中,专有免疫刺激剂便是骨髓调节剂。为此,
Bolt
建立了专有的骨髓调节剂平台,鉴定出了能够结合并激活
肿瘤
支持性巨噬细胞的新型细胞表面蛋白Dectin-2。通过
Dectin-2
,这些巨噬细胞的激活导致促炎细胞因子的产生,与
肿瘤
破坏性巨噬细胞的特征一致。
Bolt
的技术平台有望将
肿瘤
支持性巨噬细胞重新编程为
肿瘤
破坏性巨噬细胞,从而引发有效的抗
肿瘤
免疫反应。Bolt介绍,其创新的ISAC疗法,将能为治疗
实体瘤
提供更多选择,并且,该疗法可产生免疫记忆以提供长期抗
肿瘤
反应并防止复发。在技术平台的支持下,
Bolt
已经布局了两条first-in-class管线,
BDC-1001
和
BDC-3042
。图片来源:Bolt Biotherapeutics官网
BDC-1001
正处于临床2期阶段,用于治疗
HER2阳性的结直肠癌
HER2
阳性的结直肠癌、
子宫内膜癌
、
胃食管癌
和
转移性乳腺癌
患者。该药由靶向
HER2
的生物仿制药
曲妥珠单抗
与Bolt专有的
TLR7/8激动剂
之一缀合组成,以最大限度地发挥潜在的抗
肿瘤
反应。
BDC-1001
通过三管齐下的方法刺激抗
肿瘤
活性:通过
曲妥珠单抗
介导的机制直接杀死
肿瘤
细胞,并通过激活的骨髓APC消除表达
HER2
的
肿瘤
细胞,以及通过T细胞反应来表现出持久的免疫力。
BDC-3042
则是一种骨髓调节激动剂抗体,可重新唤醒骨髓细胞以攻击
肿瘤
细胞。适应症聚焦
三阴性乳腺癌
、
头颈癌
、
非小细胞肺癌
、
大肠癌
等多种
癌症
,目前整处于1期临床试验阶段。ISAC疗法是否真的行得通?Bolt备受考验
Bolt Biotherapeutics
上市后,其疗法也受到了国内创新药企的关注。2021年8月,
信达生物
和
Bolt Biotherapeutics
宣布合作开发三个新的肿瘤学Boltbody™ ISAC项目。双方将利用
信达生物
专有的治疗性抗体组合和发现未公开
肿瘤
靶点的能力,结合
Bolt
先进的ISAC技术和骨髓生物学专业知识,研发三种ISAC
癌症
治疗方法。协议签署后,
Bolt
将从
信达生物
获得500万美元的现金首付款和潜在未来不超过1,000万美元的股权投资。此外,在各自区域达到开发及销售里程碑后,两家公司均有资格获得相应的里程碑付款和特许权使用费。除
信达生物
外,
Bolt
还与
Genmab
、
TORAY
达成了BD合作。从融资到上市到BD合作,Bolt都受到了青睐与支持。但是,产品管线是否真的有效才是证明一家Biotech实力的核心。
Bolt
因为核心管线的临床数据,陷入了波折。2021年12月,
Bolt
公布了ISAC药物
BDC-1001
的1/2期临床数据,在40例可评估患者中,总缓解率ORR仅为2.5%,疾病控制率DCR为32.5%。这一结果难以令人满意,公布结果后,
Bolt
股价暴跌55.8%。同样,2022年8月,
Bolt
宣布停止推进其临床前核心项目
BDC-2034
。此前,
BDC-2034
曾因优异的小鼠研究数据而备受瞩目,其临床前数据显示该药物可有效治疗
胰腺癌
,但是,在看到与靶向抗体相关的脱靶毒性后,
Bolt
决定停止开发,终止了
BDC-2034
向临床试验推进。并将重点放在了
BDC-1001
和
BDC-3042
两个项目上。临床试验结果的不如人意,让行业对ISAC究竟能否成为区别于ADC的强效疗法产生了质疑,也让Bolt面临更多考验。但是,ISAC的理论颇受行业重视。
诺华
、
Mersana Therapeutics
正在加强布局,国内的
恒瑞医药
、
百济神州
等药企都在通过自主研发而进军ISAC赛道。期待Bolt Biotherapeutics的更多进展,和ISAC赛道迸发的更多火花。文|王瑾瑶微信|wxid_9365193653812添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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机构
信达生物制药(苏州)有限公司
Novo Nordisk, Inc.
Bolt Biotherapeutics, Inc.
[+17]
适应症
肿瘤
偏头痛
淋巴瘤
[+10]
靶点
HER2
CLEC6A
药物
奥妥珠单抗
帕妥珠单抗
Trastuzumab Imbotolimod
[+3]
Eureka LS:
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