股价飙升39%：RNAi疗法时代来临

2024-06-26

来源：药渡撰文：哥哈骎编辑：哦呼 Alnylam Pharmaceuticals的ATTR-CM（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病）疗法开发自从研究之初就受到了行业的密切关注。他们最近公布了ATTR-CM疗法vutrisiran一项关键的3期研究顶线数据。消息发出后，Alnylam Alnylam盘前股价大涨39%，市值超过280亿美元，逼近300亿美元，迅速成为了新闻焦点。 Alnylam公布的数据显示，vutrisiran在3期研究HELIOS-B中降低了死亡和复发性心血管并发症的风险，最终获得FDA批准的可能性很高。 01 ATTR-CM，RNAi和Vutrisiran ATTR-CM是一种因转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠并沉积在心脏组织中而导致的疾病。错误折叠的TTR单体聚集形成不可溶的淀粉样蛋白纤维。这些纤维在心脏组织中沉积，导致淀粉样变性。淀粉样蛋白在心肌细胞间的沉积导致心肌增厚、刚性增加、顺应性减少（图1）。这些变化干扰心脏的正常功能，导致心力衰竭。患者可能出现多发性神经病、心肌病或两种疾病表现。ATTR有两种不同形式：遗传性ATTR (hATTR)，由 TTR基因变异引起，影响全球约50000人；野生型ATTR (wtATTR)，不伴有TTR基因变异，影响全球约20万至30万人。图1. ATTR-CM致病机理示意图。（图片来源：公开数据整理） Vutrisiran从药物模态来看属于RNAi疗法。RNAi（RNA interference）是一种自然的细胞基因沉默过程，是当今生物学和药物开发领域最有前途和发展最快的前沿之一。它的发现被誉为“每十年左右才会出现一次的重大科学突破”，并获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。采取RNAi技术的新型药物已经成为医药领域开发的重要模态。小干扰 RNA (siRNA) 是RNAi疗法的重要组成部分，通过沉默信使RNA (mRNA) 来阻止致病蛋白质的产生，从而在上游发挥药理作用（图2），有可能对遗传病的治疗产生革命性影响。图2. Vutrisiran作用机理示意图。（图片来源：公开数据整理） Vutrisiran (商品名Amvuttra®) 是一种RNAi药物，可快速抑制突变型和野生型转甲状腺素蛋白 (TTR)，解决转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的根本原因。Amvuttra每季度通过皮下注射给药一次，已在15多个国家获批并上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病 (hATTR-PN)。针对ATTR-CM的疗法开发仍在临床III期，研究范围包括野生型和遗传型ATTR-CM。 02 Vutrisiran的ATTR-CM临床数据 HELIOS-B是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球研究，评估vutrisiran在总体和单一疗法人群中对ATTR心肌病患者的疗效和安全性，以降低全因死亡率和复发性心血管事件作为主要综合终点。 Vutrisiran针对ATTR-CM的III期临床研究达到了主要终点。在双盲研究中，总体人群 (HR (风险比) 0.718 (即降低风险28.2%，下同)，p值0.0118；n=654) 和单药治疗人群 (基线时未接受tafamidis治疗的患者；HR 0.672，p值0.0162；n=395) 的全因死亡率和复发性心血管 (CV) 事件的综合发生率均显著降低。 Tafamidis (Vyndaqel) 是辉瑞开发的一款小分子药物，用于延缓患有某些形式的转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的成年人病情进展。除此之外，总体和单药治疗人群的所有次要终点均有显著改善。这包括疾病进展的关键指标：6分钟步行测试 (6-MWT)、堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ) 和第30个月的纽约心脏协会 (NYHA) 分级 (p<0.025)。使用vutrisiran治疗还降低了42个月总体人群 (HR 0.645，p<0.025) 和单药治疗人群 (HR 0.655，p<0.05) 的全因死亡率。结果表明，vutrisiran改善了所有ATTR心肌病患者组的心血管情况，包括生存、功能和生活质量。此外，vutrisiran在所有关键亚组的主要综合终点和所有次要终点上均表现出一致的效果，包括基线tafamidis使用情况、ATTR疾病类型和疾病严重程度指标等。 Vutrisiran的安全性在HELIOS-B研究中也得到了进一步的确认。Vutrisiran组和安慰剂组的不良事件 (AE)、严重AE和导致研究药物停药的AE发生率相似。与安慰剂组相比，vutrisiran组的AE发生率未高出3%。 HELIOS-B研究的详细结果已作为最新摘要提交给欧洲心脏病学会进行介绍。Alnylam计划从今年晚些时候开始进行全球监管提交，包括使用优先审查券（PRV）向FDA提交sNDA申请。 03 Vutrisiran的市场前景前文提及，Vutrisiran（Amvuttra®）其实已经上市，但针对的遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病 (hATTR-PN)，而不是ATTR-CM代表的心肌病。实际上ATTR-CM的市场要大得多，这种疾病最初也被认为是一种罕见疾病，但现在估计影响全球40多万人。 Alnylam管理层认为，ATTR-CM比hATTR-PN的市场大十倍以上。Alnylam在5月2日公布的第一季度财报中表示，Amvuttra的全球销售额为1.95亿美元。尽管面临着去年12月已经递交NDA申请且同样针对ATTR-CM的acoramidis（BridgeBio产品）的竞争，但Alnylam将自己的疗法定位为一线治疗，并强调vutrisiran的益处在各个亚组之间是一致的，包括接受辉瑞 tafamidis治疗（目前被视为标准治疗）的患者。 William Blair分析师同样认为，vutrisiran针对ATTR-CM的批准将会使其市场规模扩大十倍以上。这次数据公布对于Ionis和Intellia等其他ATTR抑制剂开发商来说也具有明显的借鉴意义。 Ionis Pharmaceuticals, Inc.与阿斯利康合作开发的Wainua (eplontersen) 去年12月获得了FDA针对ATTR-PN的批准。这款药物也针对ATTR-CM进行开发，目前正处在临床III期，有望于明年年初读数。Intellia Therapeutics, Inc.正在与再生元共同开发相关的基因编辑药物NTLA-2001，目前也处在临床III期。 Needham分析师预测，Vutrisiran的全球峰值销售额将达到49亿美元，并将占据ATTR-CM市场的40%左右。他们认为目前使用tafamidis的很多ATTR-CM患者将改用Vutrisiran。2028年tafamidis市场独占期终止，届时vutrisiran可能将作为一线疗法与tafamidis联合使用。 04 心血管疾病市场将快速增长美国心脏协会近期在其出版物Circulation上发表的两篇文章指出，到2050年美国心血管疾病 (CVD) 的负担将显著增加。预测到2050年，美国超过61%的人口将患有心血管疾病，如此高的患病率增加将导致1.8万亿美元的直接和间接成本。即将到来的医疗成本上升、老年人口寿命延长以及经济基础较差人群的增加，这些综合因素将导致心血管疾病治疗与护理的格局在未来三十年发生变化。如果不做出改变，心脏病和中风将给人类和经济造成严重损失。研究显示，到2050年，1.84亿美国成年人将受到心血管疾病的影响，包括冠心病、心力衰竭、中风、心房颤动和总心血管疾病。高血压发病率预计将从2020年的51.2%上升到2050年的61.0%。肥胖率也预计将从43.1%上升到 60.6%。心血管疾病管理支出占美国国内生产总值的经济影响几乎翻了一番，从2020年的2.7%增加到2050年的4.6%。由于超声心动图和心脏MRI技术的进步，医生可以更准确地诊断ATTR-CM。以前，仅凭症状很难将ATTR-CM与其他心肌病区分开来。然而使用放射性同位素示踪剂针对心脏中错误折叠的淀粉样蛋白进行核闪烁显像等新技术大大提高诊断率。对疾病表现的了解加深，再加上更好的诊断工具，可以识别出许多以前被忽视或误诊的病例。随着越来越多的患者获得准确的ATTR-CM诊断，在不久的将来，ATTR-CM的患者群体必然出现显著增加。老年人口数量的增长是市场的主要驱动力，随着时间的推移，越来越多的患者将需要治疗。ATTR-CM主要影响老年人，其患病率随年龄增长而显著增加。罕见形式由突变引起，发病较早，而更常见的野生型ATTR-CM通常发生在65岁以后。随着全球老龄人口数量的大幅增长，患老年性淀粉样变性和ATTR-CM的高风险人群将迅速扩大，从而在不久的将来对疾病发病率造成上升压力。 2023年全球ATTR-CM市场价值约为16.9亿美元，预计在2030年将达到112亿美元的规模。编者按： Alnylam在siRNA领域的迅猛发展令人瞩目，展望2024年，该公司有望迎来一系列重要里程碑。其中，ALN-TTRsc将迈入关键的三期临床阶段，而ALN-APP APP也将展开二期临床试验。此外，与赛诺菲携手开发的血友病siRNA疗法同样备受期待，预计将向监管部门提交上市申请。参考文献 Alnylam Reports Positive Topline Results from HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran, Achieving Statistical Significance on Primary and All Secondary Endpoints in Both Overall and Monotherapy Populations. Alnylam Press Release. 24. 06. 2024. Chen, E. Alnylam reports positive results for heart drug in pivotal study, likely clearing path to approval. STAT. 24. 06. 2024. DeArment, A. Alnylam’s Amvuttra Market May See Tenfold Increase After Phase III Win. Scrip. 24. 06. 2024. Salib, V. Cardiovascular disease will impact over 61% of the US by 2050. Lifesciences Intelligence. 04. 06. 2024. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Treatment Market Size & Share Analysis - Industry Research Report - Growth Trends. Coherent Market Insights. Oct. 2023. 专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容武田制药药物交易风云：近年数据透视其战略布局新动向 100%预防艾滋！吉利德科学创新药物Lenacapavir 3期临床结果喜人欧洲杯来了！哪些国家最有望夺得“最佳药物管道”奖杯？点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯