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研发 | 一文了解DLL3研究进展
2023-05-17
·
CPHI制药在线
抗体药物偶联物
免疫疗法
细胞疗法
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关注并星标CPHI制药在线前段时间,
再鼎医药
宣布与
宜联生物
合作,根据协议,
宜联生物
将
YL212
项目,即新一代
DLL3
抗体偶联药物(ADC)的全球开发及商业化权益独家授予
再鼎医药
及其子公司。
宜联生物
将获得预付款和基于开发和销售的里程碑付款等。
YL212
是以
DLL3
为靶点的ADC产品,基于
宜联生物
具有自主知识产权的TMALIN平台所开发。TMALIN平台为新型抗体偶联药物平台技术,其特点为利用
肿瘤
微环境来克服当前ADC药物所面临的挑战。目前
YL212
已展现出令人鼓舞的临床前数据。
DLL3
靶点作用机制介绍
DLL3(Delta‐like canonical Notch ligand 3)
是Notch通路配体家族的成员,在Notch信号传导中发挥关键作用。它是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白,由619个氨基酸组成,包含1个DSL结构域、1个胞内结构域和6个表皮生长因子样结构域。 研究发现,
DLL3
在大约80%的
小细胞肺癌(SCLC)
和其他
神经内分泌肿瘤
中普遍表达,而在正常细胞中却极少表达。
DLL3
与
Notch受体
结合进而激活Notch通路,该通路与
肿瘤
细胞增殖、周期阻滞以及上皮间质转化有关。 除Notch信号通路外,
DLL3
还在其他信号通路中发挥作用。如
DLL3
通过抑制Notch信号通路激活P13K/
Akt
通路。随着
DLL3
表达的上调,
Wnt-1
和
Wnt-4
以及
Wnt
靶基因
Axin-2
和
Lef-1
的表达水平均上调,提示
DLL3
参与
Wnt
信号通路的激活。此外,研究还表明
DLL3
通过调节
Nrarp
的循环表达来调控Notch/
Wnt
信号通路。 靶向
DLL3
药物研发进展 目前靶向
DLL3
的药物有单/双抗、ADC、双特异性T细胞接合剂(BiTE)和CAR-T等。
DLL3
部分候选药物研究进展 来源:公司官网,公开资料 在ADC药物研发方面,
DLL3
靶点可谓历尽曲折。
艾伯维
Rova-T
的失败甚至为
DLL3
靶点的研发蒙上了一层阴影。
Rova-T
的一端为靶向
DLL3
的IgG1单抗,另一端偶联了细胞毒药物吡咯并苯二氮卓(PBD),这是全球首 个靶向
DLL3
的ADC候选药物。当初,
艾伯维
以58亿美元的价格收购了
Stemcentrx
公司,获得这款靶向
DLL3
的ADC药物。 在一项开放标签、单臂II期TRINITY研究中,旨在评估
Rova-T
在
SCLC
患者三线及以上治疗中的安全性和有效性。研究共纳入339例
SCLC
患者,其中
DLL3
高表达患者238例,
DLL3
阳性患者287例,其余52例患者的
DLL3
阴性或临床试验结果缺失。结果显示,在
DLL3
高表达、阳性和所有患者中,客观缓解率(ORR)分别为14.3%、13.2%、12.4%。所有患者的中位OS为5.6个月。 在二线治疗
SCLC
的III期试验中,
Rova-T
显示出了较低的应答率,并且在延长患者生存方面比传统化疗药物
拓扑替康
表现要差。此外,在一线化疗后测试
Rova-T
作为维持治疗的III期试验也不幸失败。于是,
艾伯维
在2018年停止了
Rova-T
的后续开发。 在
DLL3
靶点研发上折戟的还有
安进
的CAR-T药物
AMG-119
和
IntoCell
的ADC药物
AR
-081,它们的失败,一度使
DLL3
靶点研发陷入低谷。 希望的曙光
安进
的另一款药物
AMG 757
,为
DLL3
靶点研发带来了希望的曙光。
AMG 757
是一款双特异性 T 细胞接合剂(HLE BiTE),经过优化后延长了BiTE分子的半衰期,可以将T细胞募集到SCLC细胞附近,激活T细胞杀伤
肿瘤
细胞。在小鼠模型中,
AMG 757
通过活化T细胞使得患者来源的异种
移植物和原位SCLC 肿瘤
显著消退,表明
AMG 757
有望成为靶向
DLL3
的新型
SCLC
免疫治疗药物。 在2021年欧洲肺癌大会(2021 ELCC)上,
AMG 757
展现了良好的疗效和安全性。研究共纳入52例复发/难治性SCLC患者。疗效方面,ORR为14%,疾病控制率(DCR)为37%。在确认部分缓解 (PR)的7例患者中,至疾病缓解的中位时间为1.8个月,在中位随访11.5个月的患者中,83%的患者的DoR大于6个月。此外,
DLL3
高表达者ORR更高,达到38%。 在2022年世界肺癌大会(2022 WCLC)上,
AMG 757
在经过2线治疗的
SCLC
患者中,ORR为23%,DCR为52%,37%的患者
肿瘤
缩小超过30%,中位缓解持续时间为13个月, 中位OS为13.2个月。
传奇生物
的
LB2102
是一款靶向
DLL3
的CAR-T产品。它携带着两个识别
DLL3
的VHH抗体片段,和一个能被
肿瘤
微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示,这一疗法与传统CAR-T疗法相比,更有效地缩小
肿瘤
,而且外周血中的CAR-T细胞和浸润
肿瘤
的CAR-T细胞数目都显著提升。 总的来说,当前针对
DLL3
靶点的药物研发还处于早期阶段,候选药物数量不多,且适应症多集中在
SCLC
这一存在较大未满足需求的
肿瘤
领域。
SCLC
约占
肺癌
病例的15%左右,其增殖迅速,且易在早期发生广泛转移,大多数
SCLC
患者5年生存率仅3%。除了铂类-
依托泊苷
这一一线化疗方案外,几乎没有其他治疗选择,而且几乎所有患者在接受化疗治疗后不久就会复发。因此
SCLC
迫切需要新的治疗方案,
DLL3
靶点一旦验证成功,其市场空间将不可估量。 参考来源: 1. Morimoto M, Nishinakamura R, Saga Y, Kopan R. Different assemblies of notch receptors coordinate the distribution of the major bronchial Clara, ciliated and neuroendocrine cells. Development.2012;139(23):4365-73.2. https://www.acrobiosystems.cn/A4804-.html.3. Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e. 【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
再鼎医药(上海)有限公司
苏州宜联生物医药有限公司
AbbVie, Inc.
[+4]
适应症
肿瘤
小细胞肺癌
神经内分泌肿瘤
[+2]
靶点
DLL3
Notch receptors
Akt
[+7]
药物
AMG-119
ZL-1310
依托泊苷
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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