石药罗沙司他获批上市，这一蓝海赛道进展几何？

2024-07-10

7月5日，石药集团中诺药业宣布，其开发的罗沙司他胶囊获NMPA批准上市。该品种是首款在国内获批上市的罗沙司他胶囊仿制药。 part 01 在中国首发上市的HIF-PH抑制剂罗沙司他原研公司为珐博进（FibroGen），是一款小分子缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂。其作用机理为通过模拟低氧环境下的生理反应，激活HIF通路，促进内源性促红细胞生成素（EPO）的产生，改善铁的吸收和动员以及下调铁调素，促进红细胞生成，以纠正贫血。常氧及低氧情况下HIF通路机制来源：参考2 2004年9月，安斯泰来与珐博进达成协议，获得罗沙司他的日本权益。 2006年4月，安斯泰来扩大协议至欧洲、独联体国家（CIS）、中东和南非地区。 2013年7月，阿斯利康出资8.15亿美元获得罗沙司他在美国、中国以及安斯泰来未授权地区的开发和商业化权益（2024年2月已终止）。 2018年12月，罗沙司他首次在中国获批上市（商品名：Evrenzo），用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。值得一提的是，这一获批让中国第一次成为首创新药的首批国家，标志着中国在全球医药创新领域的重要地位。 2019年，罗沙司他的适用人群扩大至非透析CKD患者。2023年8月，罗沙司他新适应症再次获CDE受理，用于治疗化疗引起的贫血（CIA）。根据珐博进2023年财报，去年罗沙司他在中国销售额为2.84亿美元，同比增长36%。珐博进2023年财报然而就是这么一款销售额增长强劲的产品，在美国的上市之路却充满坎坷，最终折戟。 part 02 罗沙司他梦碎美利坚，阿斯利康提分手 CKD正逐渐成为影响人类健康的重大挑战。根据国际肾脏病学会（ISN）的数据，全球CKD的患病率约为10%—15%的成年人口。随着全球人口老龄化，CKD的患病率预计将继续上升。据统计，我国CKD患者约1.2亿，50%以上患者合并贫血，透析患者贫血患病率高达95%。过去，治疗肾性贫血的药物主要是促红细胞生成制剂（ESAs）和铁剂，但它们具有一定的局限性：大剂量ESA治疗可增加肿瘤、心血管事件和脑血管事件的风险；另外对于功能性铁缺乏的患者，其储存铁处于相对较高水平，过度铁剂治疗使患者更易发生感染、过敏和铁过载等风险，间接增加死亡风险。相对与ESAs等传统治疗药物，罗沙司他的优点在于：在促进患者内源性EPO生成的同时，还可以改善患者自身对铁的吸收与利用，对静脉铁依赖性减弱，避免了静脉铁剂应用的不良反应；另外，罗沙司他口服给药、无需注射的特性，也避免了针剂使用的不便，提升患者的依从性。尽管如此，罗沙司他仍未敲开FDA的大门。2019年5月，珐博进和阿斯利康联合公布了罗沙司他的安全性结果，但该结果被FDA认为其在心血管副作用上相较于传统的促红细胞生成素类药物阿法依泊汀，并未体现出优势，并对其上市评定日期一推再推。 2020年12月， FDA要求阿斯利康和珐博进澄清III期临床数据分析，并将罗沙司他审批上市的时间再次推迟3个月。有意思的是，在推迟期间，珐博进还公开承认更改了部分用于分析罗沙司他在CKD患者的心脏安全性数据，其股价还因此大跌43%。紧接着，FDA对罗沙司他的内部审查也发现了更多的安全性问题，如死亡、血栓和感染风险增加等。最终在2021年8月，珐博进收到了FDA的最终判决：“目前暂时不会批准罗沙司他的上市申请，并要求珐博进在再次提交上市申请之前进行额外的临床研究。” 伴随着罗沙司他在美国上市被拒，阿斯利康提出了“分手”。2024年2月26日，珐博进宣布已与阿斯利康达成一致，将终止2013年7月30日签订的关于罗沙司他的合作协议。珐博进将重新获得罗沙司他在美国及其他地区的所有权利（除了中国和韩国）。图片来源：珐博进官网虽然罗沙司他在冲击美国市场的过程中吃到了闭门羹，但在其他国家的获批一路顺遂。目前，罗沙司他已在日本、智利和韩国等国获批上市，并且在中国递交的治疗化疗引起的贫血（CIA）新适应症申请已获CDE受理。 part 03 HIF-PH抑制剂研发现状对于CKD患者来说，贫血是常见并发症之一。这是因为正常情况下，健康的肾脏会自然分泌EPO，促进红细胞生成。而CKD患者的肾功能会逐渐丧失，最终出现肾衰竭。肾功能受损后，肾脏生成EPO的水平将下降或丧失，从而导致贫血。HIF-PH抑制剂则通过增加内源性EPO的生成、改善铁的利用率和降低铁调素的水平来促进红细胞生成，是治疗CKD的有效策略。目前在全球市场，共有六款HIF‐PH抑制剂获批上市，除了罗沙司他，还有Japan Tobacco/信立泰的恩那度司他（Enarodustat）、拜尔的莫立司他（Molidustat）在日本获批上市、GSK的达普司他（Daprodustat）在美国和日本两地上市、康哲药业的德度司他在印度获批上市。由于珐博进在美国市场闯关失败，这给细分领域带来了一定的市场空白。2023年2月，GSK的达普司他片剂成为FDA首个批准的HIF-PH抑制剂。在国内，处于临床开发阶段的有三生制药 HIF-117、恒瑞医药 DDO-3055、东阳光药业 HEC-53856等。据估计，中国有超过1.2亿CKD患者，CKD1～5期患者贫血患病率依次为：22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。而治疗达标率（血红蛋白水平达到靶目标值（110～120 g/L））对于非透析CKD贫血来说仅为8.2%，因此国内存在巨大的未被满足的治疗需求。这也解释了阿斯利康没有放弃中国市场的原因。总的来说，HIF-PH抑制剂的出现，引领了肾性贫血治疗模式的变革。目前，该赛道尚不拥挤，但未来在仿制药和创新药的共同角逐下，竞争将逐渐激烈。国内在此布局的药企应抓住窗口期，早日将产品推向市场。参考来源 1.公司官网 2.MLA style:Press release.NobelPrize.org.Nobel Prize Outreach AB 2024.Tue.16 Apr 2024. 3.Takubo K, et al. Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.Cell Stem Cell. 2010;7(3):391-402. 4.Francesco Locatelli , et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-99. 5.https://www.fiercepharma.com/pharma/astrazeneca-finally-drops-roxadustat-us-rights-after-fda-rejection-trial-failure.