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石药
罗沙司他
获批上市,这一蓝海赛道进展几何?
2024-07-10
·
药渡Daily
7月5日,
石药集团中诺药业
宣布,其开发的
罗沙司他胶囊
获NMPA批准上市。该品种是首款在国内获批上市的
罗沙司他胶囊
仿制药。 part 01 在中国首发上市的HIF-PH抑制剂
罗沙司他
原研公司为
珐博进(FibroGen)
,是一款小分
子缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂
。其作用机理为通过模拟低氧环境下的生理反应,激活
HIF
通路,促进内源性促红细胞生成素(EPO)的产生,改善铁的吸收和动员以及下调铁调素,促进红细胞生成,以纠正
贫血
。 常氧及低氧情况下
HIF
通路机制 来源:参考2 2004年9月,
安斯泰来
与
珐博进
达成协议,获得
罗沙司他
的日本权益。 2006年4月,
安斯泰来
扩大协议至欧洲、独联体国家(CIS)、中东和南非地区。 2013年7月,
阿斯利康
出资8.15亿美元获得
罗沙司他
在美国、中国以及安斯泰来未授权地区的开发和商业化权益(2024年2月已终止)。 2018年12月,
罗沙司他
首次在中国获批上市(商品名:
Evrenzo
),用于治疗正在接受透析治疗的患者因
慢性肾脏病(CKD)
引起的
贫血
。值得一提的是,这一获批让中国第一次成为首创新药的首批国家,标志着中国在全球医药创新领域的重要地位。 2019年,
罗沙司他
的适用人群扩大至非透析
CKD
患者。2023年8月,
罗沙司他
新适应症再次获
CDE
受理,用于治疗化疗引起的
贫血(CIA)
。根据
珐博进
2023年财报,去年
罗沙司他
在中国销售额为2.84亿美元,同比增长36%。
珐博进
2023年财报 然而就是这么一款销售额增长强劲的产品,在美国的上市之路却充满坎坷,最终折戟。 part 02
罗沙司他
梦碎美利坚,
阿斯利康
提分手
CKD
正逐渐成为影响人类健康的重大挑战。根据国际肾脏病学会(ISN)的数据,全球
CKD
的患病率约为10%—15%的成年人口。随着全球人口老龄化,
CKD
的患病率预计将继续上升。 据统计,我国
CKD
患者约1.2亿,50%以上患者合并
贫血
,透析患者
贫血
患病率高达95%。过去,治疗
肾性贫血
的药物主要是促红细胞生成制剂(ESAs)和铁剂,但它们具有一定的局限性:大剂量ESA治疗可增加
肿瘤
、心血管事件和脑血管事件的风险;另外对于
功能性铁缺乏
的患者,其储存铁处于相对较高水平,过度铁剂治疗使患者更易发生
感染
、
过敏
和铁过载等风险,间接增加死亡风险。 相对与ESAs等传统治疗药物,
罗沙司他
的优点在于:在促进患者内源性EPO生成的同时,还可以改善患者自身对铁的吸收与利用,对静脉铁依赖性减弱,避免了静脉铁剂应用的不良反应;另外,
罗沙司他
口服给药、无需注射的特性,也避免了针剂使用的不便,提升患者的依从性。 尽管如此,
罗沙司他
仍未敲开
FDA
的大门。2019年5月,
珐博进
和
阿斯利康
联合公布了
罗沙司他
的安全性结果,但该结果被
FDA
认为其在心血管副作用上相较于传统的促红细胞生成素类药物
阿法依泊汀
,并未体现出优势,并对其上市评定日期一推再推。 2020年12月,
FDA
要求
阿斯利康
和
珐博进
澄清III期临床数据分析,并将
罗沙司他
审批上市的时间再次推迟3个月。有意思的是,在推迟期间,
珐博进
还公开承认更改了部分用于分析
罗沙司他
在
CKD
患者的心脏安全性数据,其股价还因此大跌43%。 紧接着,
FDA
对
罗沙司他
的内部审查也发现了更多的安全性问题,如死亡、血栓和
感染
风险增加等。最终在2021年8月,
珐博进
收到了
FDA
的最终判决:“目前暂时不会批准
罗沙司他
的上市申请,并要求
珐博进
在再次提交上市申请之前进行额外的临床研究。” 伴随着
罗沙司他
在美国上市被拒,
阿斯利康
提出了“分手”。2024年2月26日,
珐博进
宣布已与
阿斯利康
达成一致,将终止2013年7月30日签订的关于
罗沙司他
的合作协议。
珐博进
将重新获得
罗沙司他
在美国及其他地区的所有权利(除了中国和韩国)。 图片来源:珐博进官网 虽然
罗沙司他
在冲击美国市场的过程中吃到了闭门羹,但在其他国家的获批一路顺遂。目前,
罗沙司他
已在日本、智利和韩国等国获批上市,并且在中国递交的治疗化疗引起的
贫血(CIA)
新适应症申请已获
CDE
受理。 part 03 HIF-PH抑制剂研发现状 对于
CKD
患者来说,
贫血
是常见并发症之一。这是因为正常情况下,健康的肾脏会自然分泌EPO,促进红细胞生成。而
CKD
患者的肾功能会逐渐丧失,最终出现
肾衰竭
。
肾功能受损
后,肾脏生成EPO的水平将下降或丧失,从而导致
贫血
。HIF-PH抑制剂则通过增加内源性EPO的生成、改善铁的利用率和降低铁调素的水平来促进红细胞生成,是治疗
CKD
的有效策略。 目前在全球市场,共有六款HIF‐PH抑制剂获批上市,除了
罗沙司他
,还有Japan Tobacco/
信立泰
的
恩那度司他(Enarodustat)
、
拜尔
的
莫立司他(Molidustat)
在日本获批上市、
GSK
的
达普司他(Daprodustat)
在美国和日本两地上市、
康哲药业
的
德度司他
在印度获批上市。 由于
珐博进
在美国市场闯关失败,这给细分领域带来了一定的市场空白。2023年2月,
GSK
的达普司他片剂成为
FDA
首个批准的HIF-PH抑制剂。 在国内,处于临床开发阶段的有
三生制药
HIF-117
、
恒瑞医药
DDO-3055
、
东阳光药业
HEC-53856
等。 据估计,中国有超过1.2亿
CKD
患者,CKD1~5期患者
贫血
患病率依次为:22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。而治疗达标率(血红蛋白水平达到靶目标值(110~120 g/L))对于非透析
CKD
贫血来说仅为8.2%,因此国内存在巨大的未被满足的治疗需求。这也解释了
阿斯利康
没有放弃中国市场的原因。 总的来说,HIF-PH抑制剂的出现,引领了
肾性贫血
治疗模式的变革。目前,该赛道尚不拥挤,但未来在仿制药和创新药的共同角逐下,竞争将逐渐激烈。国内在此布局的药企应抓住窗口期,早日将产品推向市场。 参考来源 1.公司官网 2.MLA style:Press
release
.NobelPrize.org.Nobel Prize Outreach AB 2024.Tue.16 Apr 2024. 3.Takubo K, et al. Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.Cell Stem Cell. 2010;7(3):391-402. 4.Francesco Locatelli , et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-99. 5.https://www.fiercepharma.com/pharma/astrazeneca-finally-drops-
roxadustat
-us-rights-after-fda-rejection-trial-failure.
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