全球首款光免疫疗法ADC——Akalux

2024-02-04

免疫疗法抗体药物偶联物临床2期临床结果

作者｜大道至简引言光免疫疗法（PIT）于1983年由哥伦比亚大学Julia Lev1wy创立，是一种结合了光动力疗法与免疫疗法的治疗方案。这种方法毒性小、收效快，重复使用不会产生耐药性，对肿瘤组织具有选择性, 在杀死肿瘤的同时不破坏正常组织，尤其适用于转移性肿瘤的治疗。 01 全球首款光免疫疗法ADC：AkaluxAkalux（Cetuximab Sarotalocan Sodium，ASP-1929，RM-1929），是日本乐天医疗开发的一款光免疫疗法ADC。2020年9月，获得日本厚生劳动省正式批准，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤，也是全球首个光免疫疗法ADC，治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。Akalux是一种蓝绿色注射液，pH值7.1左右，规格为250 mg/瓶，成分：无水磷酸氢钠42.6 mg、磷酸二氢钠一水合物27.6 mg、海藻糖水合物4.5 g、吐温80为10 mg。用法用量：每天1次640 mg/m2（体表面积），静脉滴注2小时以上，滴注结束20-28小时后，激光照射病灶部位。图1：IR700示意图，来源：PMDAAkalux是由靶向EGFR的抗体cetuximab与光敏物质IR700偶联而成。西妥昔单抗（cetuximab）是一种嵌合型抗人上皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（IgG1），单药已批准用于结直肠癌、头颈癌的治疗。有效载荷为光敏物质IR700，一种水溶性硅酞菁衍生物，对红色可见光敏感。酞菁（Phthalocyanine，Pc）是由4个异吲哚组成的大环分子，属于苯并氮杂卟啉的范畴，理化性质稳定，利于改性以及纯化，中心金属原子以及取代基团的引入可以使最大吸收光谱红移，用于深层组织的治疗，磺酸基等强极性基团的引入可以有效提高水溶性和生物相容性。图2：Akalux作用原理，来源：参考资料1Akalux作用原理：西妥昔单抗与肿瘤细胞膜上表达的EGFR特异性结合，再使用近红外光照射肿瘤部位，激发光敏物质IR700的光毒性，从而精确杀伤肿瘤细胞，保证周围正常组织免受伤害。 02 临床研究2020年9月Akalux首次在日本获批，基于海外和日本临床I/II期试验，包括海外30例不能通过手术、放疗或铂类化疗治疗的复发性头颈癌患者的临床Ⅰ期/Ⅱa期试验和3例日本国内Ⅰ期临床试验的结果。海外临床Ⅱa期试验的结果显示有效率为43.3％，完全缓解13.3％，部分缓解30.0％，日本国内Ⅰ期临床试验中，有效率为66.7％。图3：Akalux临床结果，来源：PMDA● 安全性Akalux常见不良反应有颈动脉出血、肿疡出血（5.6%）、舌肿胀（13.9%）、喉头肿胀（5.6%）、输液反应（2.8%）和重度皮肤障碍等。全球在研其他光免疫疗法ADC还有TROP-2-IR700 TROP-2-IR700、antibody C-IR700、ramucirumab-IR700和MN-14-700DX，均处于临床前或药物发现阶段。 03 全球15款上市ADC对比分析往期我们已介绍了十款上市ADC，自首款Mylotarg上市以来，目前全球已有15款ADC获得批准。接下来，我们就这些上市ADC做一个盘点回顾。图4：上市ADC从获批间隔、批准数量来看，第一款与第二款ADC获批间隔时间最长，为11年，往后获批间隔逐渐缩短，批准数量也呈逐年递增趋势。2019年至2021年这三年，ADC获批数量达到顶峰。短短三年，全球一共批准了9款新型ADC。之后趋于平缓，2022年仅1款新品上市，去年2023年则没有任何新产品获批。从适应证来看，所有15款ADC的首选适应证，无一例外都定位在肿瘤。最先上市的几款大多都用于非实体瘤，主要是因为早期技术不成熟，ADC不稳定，药物在血液循环时就裂解释放。因此，更适于非实体瘤治疗。伴随着技术突破，ADC也摆脱了应用局限，在实体瘤、非实体瘤治疗领域平分秋色。从原研地区来看，只有1款爱地希®来自中国。虽然只有这款原创ADC是中国自主研发，却能窥见，如今的中国创新药企不再是门外汉、看客，而是参与者和座上宾。岁末年初，百利天恒与百时美的那笔“全球最大ADC授权交易”亦是证明。从抗体类型来看，有13款ADC采用了IgG1，只有2款为IgG4。ADC的抗体多选择 IgG1亚型的原因在于，这类抗体具有更低的免疫原性、更好的靶点特异性和更长的半衰期，能更加稳定、精确、高效的发挥药物作用。从连接子类型来看，有12款ADC采用了可切割连接子，只有3款使用了不可切割连接子。在Adcetris一文中，我们提到：“可切割连接子可产生“旁观者效应”，对肿瘤的杀伤效果更强，……虽然不可切割型连接子的稳定性更好、脱靶毒性更低，但通常杀伤效果不如可切割连接子”。因此，多数ADC在设计之初就选用了具有’旁观者效应’的可切割连接子。从毒性药物或载荷来看，8款ADC采用了微管破坏类药物，5款为DNA损伤类，剩余2款是其他毒性药物。从DAR来看，毒性药物/抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）多在2-4之间。DAR是衡量ADC效果的重要指标之一，它决定了每个ADC可以携带“魔法子弹”的数量，直接的影响了ADC的安全性和疗效。但DAR的数值并非越高越好，过高DAR值会引起抗体聚集，导致药物清除加快，出现非特异性毒性增加等问题。然而，随着偶联技术的进步，DAR也一次次突破极限，Enhertu的DAR达到了8。从商业成绩来看，截止2022年，全球销售额超过10亿美元的ADC有3款，分别是：Kadcyla、Adcetris、Enhertu。Kadcyla堪称“商业化最成功的ADC”，2021年、2022年均位列ADC销售榜单首位，占据整个ADC市场半壁江山。但随着同类竞品陆续上市，它后劲乏力将被逐步取代。Enhertu誉为“最佳ADC”，凭借其优良的产品设计和亮眼的临床表现，上市仅两年销售额就突破十亿美元，2022年更是达到13.17亿美元。有机构预测，Enhertu有望在2026年实现62亿美元的销售额，替代Kadcyla成为新的“ADC药王”。自此，上市ADC我们已分享十一期，从2000年的Mylotarg到2020年的Akalux，始终没见到中国原创新药的身影。这二十年时间，实际也是中国生物医药行业涅槃重生的二十年，从无序发展、野蛮竞争，到me too，再到me better，最后实现了BIC、FIC的转变。下一期，我们就了解一下由中国自主原创ADC——爱地希！写在最后全球生物医药行业的寒冬还未结束，许多在原始创新道路上坚持的中国企业依旧踽踽独行。不过，最艰难的时刻已经过去，属于中国原创新药的春天已悄然来临，又或许，我们已经沐浴在这料峭的春风里了！参考资料：1.Gomes-da-Silva LC,Kepp O,Kroemer G.Regulatory approval of photoimmunotherapy: photodynamic therapy that induces immunogenic cell death. Oncoimmunology. 2020 Oct 27;9(1):1841393.2.Akalux PMDA说明书.3.李明乐,彭孝军.靶标性酞菁类光敏剂的光动力疗法研究进展[J].化学学报,2016,74(12):959-968.4.其他.官网和公开资料. 上市ADC系列往期文章第一期：上市抗体偶联药物（ADCs）系列第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次“命运”会好点吗？第五期：阿斯利康Lumoxiti，20年来首款批准用于毛细胞白血病的新药第六期：罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？第七期：Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南第八期：ADC扎堆HER2，Nectin-4靶点能杀出重围么？第九期：全球首款Trop2 ADC：三年，从加速批准到跻身重磅—Trodelvy®第十期：全球首款靶向BCMA ADC：从加速批准到美国退市，现在进展如何？ 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？