Lenalidomide

关注并星标CPHI制药在线细胞内的蛋白质稳态是生命活动的核心保障，而泛素-蛋白酶体系统（UPS）作为这一平衡的“清道夫”，承担着80%-90%的蛋白降解任务。其精密运作依赖于泛素化标记的级联反应：E1激活酶将泛素分子活化，经E2结合酶传递至E3连接酶，最终由E3识别靶蛋白并完成泛素链修饰，标记后的蛋白被蛋白酶体识别并降解。这种高度特异性的调控机制，源于600余种E3连接酶对靶蛋白“降解子”（degrons）的精准识别，例如缺氧诱导因子HIF-1α在有氧条件下，会被VHL E3连接酶捕获并降解，而缺氧环境则使其逃逸降解以启动应激通路。当这种平衡被打破，致癌蛋白的异常累积或抑癌蛋白的过度降解便会诱发疾病，这正是靶向蛋白降解（TPD）技术的切入点：通过重编程UPS的靶向特异性，人为引导E3连接酶对病变蛋白进行降解，为癌症等难治性疾病提供了全新的干预思路（图1）。图1.泛素-蛋白酶体系统图片来源：参考资料[1]1、TPD技术模式的演变TPD技术的发展历程，是一场对UPS机制的逐步解锁与创造性应用。早期的探索聚焦于蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），这类双功能分子通过化学 linker将靶蛋白配体与E3连接酶配体串联，形成“桥梁”促使两者靠近，进而触发泛素化。一个PROTAC分子可介导多个靶蛋白的降解，这使得亚化学计量浓度即可起效，如VHL依赖的BRD4降解剂MZ1通过自身折叠形成稳定三元复合物，对靶蛋白的清除效率远超传统抑制剂。另外，PROTAC技术靶谱广泛，针对ER、AR、KRAS和TRK等重要癌基因的降解剂已进入临床II期及以上阶段，其中ARV-471在ER+乳腺癌中展现出持续应答，已经申报NDA，有望成为首个获批的PROTAC药物（表1）。表1 全球处于临床II期及以上阶段的PROTAC数据来源：公开资料整理与PROTACs不同，分子胶降解剂（MGDs）的发现带有更多偶然性，沙利度胺及其衍生物便是典型代表，它们无需直接连接靶蛋白与E3连接酶，而是通过结合CRBN E3连接酶诱导其构象变化，增强对IKZF1/3等转录因子的亲和力，最终启动降解。如今，结构生物学的进步已让MGDs从“意外发现”走向理性设计，例如通过解析CRBN与靶蛋白的结合界面，优化分子结构以提升降解特异性。值得注意的是，目前全球已有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺3款分子胶药物获批上市，还有7款在研的分子胶药物处于临床II及以上阶段（表2）。表2 全球处于临床II期及以上阶段的MG数据来源：参考资料[2]整理近年来，新兴技术模式正不断拓展TPD的边界（图2）。间接降解剂另辟蹊径，不直接桥接靶蛋白与E3连接酶，而是招募靶蛋白的天然互作因子实现降解，如CR8通过激活CDK12，间接促使cyclin K被UPS识别（图2a）；分子内双价胶（IBGs）则通过连接靶蛋白的两个结构域，诱导其构象改变以暴露降解子，如IBG1桥接BRD4的两个溴结构域，使其被DCAF16识别，这类分子无需依赖E3配体，突破了优质配体稀缺的瓶颈（图2b）。此外，“降解尾”策略通过在现有配体上添加亲电或疏水基团，利用靶蛋白与E3连接酶的天然表面互补性实现共价结合，为快速开发新降解剂提供了便捷路径，如MMH2的丙烯酰胺尾可增强与靶蛋白的特异性作用（图2c）。这些技术的迭代，不仅丰富了TPD的“武器库”，更打破了传统分类的界限，推动降解机制向更灵活、更精准的方向发展。图2.新型降解剂模式图片来源：参考资料[1]2、临床转化的破局与困境TPD技术从实验室走向临床的过程，既展现了革命性潜力，也暴露了现实挑战。传统小分子抑制剂依赖靶蛋白的活性口袋，而TPD通过蛋白-蛋白相互作用实现降解，使得MYC、β-连环蛋白等缺乏明确结合位点的靶点不再“无药可及”。在选择性方面，三元复合物的形成依赖于靶蛋白与E3连接酶的独特界面，这种特异性远超传统配体，如SD-36仅降解STAT3而不影响同源蛋白STAT1/4，极大降低了脱靶毒性。另外，组织特异性E3连接酶的分布则为精准治疗提供了天然优势，例如VHL在血小板中低表达，使得VHL依赖的BCL-XL降解剂DT-2216既能杀伤癌细胞，又避免了血小板减少的副作用。图3.蛋白降解剂的临床优势图片来源：参考资料[1]然而，临床转化的道路并非坦途。药代动力学难题首当其冲：PROTACs的双功能结构常导致溶解度低、清除率高，尽管部分分子通过结构优化实现了口服生物利用度，但“钩效应”仍困扰着体内效率。耐药性机制的多样性同样棘手，E3连接酶突变（如CRBN失活）、靶蛋白结合位点改变、药物外排泵上调等，都可能导致降解失效，这要求研发者通过交替使用不同E3依赖的降解剂或联合疗法来应对。脱靶降解引发的毒性更需警惕，沙利度胺类似物因诱导SALL4降解导致致畸性的教训表明，即使是高选择性分子，也可能因未知的蛋白-蛋白相互作用产生风险，这对早期筛选提出了更严苛的要求。3、理性设计与跨界融合TPD技术的下一次飞跃，将依赖于多学科的深度融合与技术工具的革新。人工智能正成为设计的“加速器”，AlphaFold3等模型可预测E3连接酶与靶蛋白的相互作用界面，结合高通量筛选技术，大幅缩短降解剂的研发周期；SuFEx点击化学等合成方法则实现了降解剂库的快速构建，为苗头化合物的发现提供了高效途径（图4）。结构生物学的进步，尤其是冷冻电镜对三元复合物的原子级解析，让设计从“盲目试错”转向“精准调控”，例如通过稳定CRBN的“闭合构象”增强对特定靶蛋白的降解效率。这些技术的结合，正在推动TPD从“经验驱动”走向“理性设计”。图4.SuFEx反应及其在药物设计中的应用图片来源：参考资料[3]更广阔的应用场景也在逐步显现。TPD原理正被拓展至蛋白重定位、转录重塑等领域，如TCIPs通过招募转录因子调控致癌基因表达，展现出超越降解的多维潜力；在神经系统疾病中，降解异常聚集的tau蛋白或α-突触核蛋白的尝试已进入临床前研究，为神经退行性疾病治疗开辟新路径。随着技术的成熟，TPD不仅将重塑癌症治疗的格局，更可能成为干预多种蛋白异常相关疾病的通用策略。结语从沙利度胺的致畸性意外揭示分子胶机制，到PROTACs从概念走向临床，TPD技术的发展印证了基础研究向临床转化的曲折与突破。未来，如何平衡疗效与安全性、突破耐药性瓶颈、拓展应用边界，将是研究者面临的核心挑战。但可以确定的是，在重编程UPS靶向特异性的道路上，每一步进展都在重新定义人类对抗疾病的能力。参考资料1.https://www.nature.com/articles/s41568-025-00817-82.https://www.grandviewresearch.com/market-trends/molecular-glues-approved-drugs-pipeline-analysis3.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c021124.https://www.nature.com/articles/s41573-021-00371-65.https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165614723000603END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

点击蓝字关注我们编者按：2025年中国临床肿瘤学会年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2025 China（BOC/BOA）于7月4日至5日在南京盛大召开。此次会议汇聚了国内外肿瘤学领域的顶尖专家，共同回顾并探讨过去一年中国临床肿瘤学的重大进展，并分享刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的前沿成果。会上，哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授带来了多发性骨髓瘤领域的重磅研究进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀贡铁军教授，针对这些前沿成果进行了深入交流，探讨了CAR-T治疗、MRD驱动策略等新兴疗法在骨髓瘤治疗中的重要意义及未来潜力。《肿瘤瞭望-血液时讯》：CARTITUDE-1研究数据显示，cilta-cel在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中实现了长达5年的缓解和生存。作为国内CAR-T研究的重要推动者，您如何评价这一数据对未来CAR-T疗法持久性、安全性及再治疗策略的启示？贡铁军教授：CARTITUDE-1研究（摘要号：7507）在今年ASCO大会上进行了最新更新，取得了令人振奋的成果。首先，研究观察到患者中位总生存期（OS）达到了5年；同时，在接受一次CAR-T治疗后，约33%的患者能够持续缓解。随着免疫治疗的不断进步，多发性骨髓瘤患者的缓解深度持续加深，生存期显著延长。此外，CAR-T治疗最显著的获益之一是改善患者的生活质量。患者在接受一次治疗后无需持续治疗，从而能够重新融入社会，恢复正常的工作和生活。这为多发性骨髓瘤患者的慢性病管理提供了新的希望。研究简介（滑动查看）西达基奥仑赛注射液（cilta-cel）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的长期随访结果：CARTITUDE-1研究中5年缓解与生存数据背景：CARTITUDE-1研究评估了cilta-cel在重度预处理的RRMM患者中的疗效，这些患者通常预期中位无进展生存期（PFS）少于6个月（mo），中位总生存期（OS）约为1年（y）。在33.4个月的中位随访期后，中位PFS为34.9个月，中位OS尚未达到（36个月OS率为62.9%；Lin等，ASCO 2023）。本文报告了中位随访60.3个月，OS、≥5年无进展的结果以及安全性数据。方法：CARTITUDE-1研究中的患者接受了单次cilta-cel输注。利用药物制剂、基线和输注后的样本进行相关分析。患者在CARTINUE（NCT05201781）研究中继续随访，以评估进展、生存率和安全性，随访期为15年，至少每年进行一次评估。结果：97例接受治疗的患者中，有32例（33.0%）在接受cilta-cel治疗后≥5年仍然生存且无进展，并且未接受进一步的多发性骨髓瘤治疗。对于这32例患者，在CARTITUDE-1入组前，最后一次治疗（LOT）到疾病进展的中位时间为4.0个月（范围：0.7–48.6个月）。在这32例患者中，中位年龄为60岁（范围：43–78岁），中位既往治疗次数为6.5（范围：3–14），其中23.3%具有高风险细胞遗传学，12.5%有髓外病变（EMD），90.6%为三药耐药，46.9%为五药耐药。对于≥5年无进展的患者，其基线特征，包括具有高风险细胞遗传学和EMD的患者，与5年内发生进展的患者相似。与5年内发生进展的患者相比，与≥5年无进展相关的显著生物标志物包括：药物制剂中具有更高比例的初始T细胞、较低的中性粒细胞与T细胞比率、较高的基线血红蛋白和血小板水平，以及较高的效应细胞与靶细胞比率（Cmax与sBCMA）。在Cmax时，这些患者还具有显著更高的CD4中心记忆型CAR+T细胞亚群，以及活化标志物CD38、CD25和PD-1阳性的CAR+ T细胞也显著较高。在一个单中心的亚组中，进行本地连续的微小残留病（MRD）评估。该中心的12例≥5年无进展的患者，在10–6水平上为MRD阴性，且每年进行一次PET/CT影像学检查，结果均为阴性。结论：在CARTITUDE-1研究中，患者的中位OS为5年，33%的患者在单次cilta-cel输注后≥5年仍无进展。这些数据首次证实，cilta-cel可能对RRMM患者具有治愈潜力。上下滑动查看更多《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次大会还选取了MIDAS研究作为重点讨论内容，能否请您分享一下选择该研究的原因及其背景？您如何看待MIDAS研究在多发性骨髓瘤治疗中的独特价值？贡铁军教授：MIDAS研究（摘要号：7500）是我们在本届 ASCO 年会上选取的另一项重要研究成果。选择该研究的原因在于，目前多发性骨髓瘤的治疗方向既包括将其转化为一种慢性病的长期管理，又涉及挑战传统治疗方法，如自体造血干细胞移植等。因此，我们希望通过四药联合治疗以及后期双药巩固治疗，探索其是否能为患者带来类似的临床获益。MIDAS研究的结果为我们提供了有力的证据。一方面，该研究实现了深度缓解，并维持了持续的微小残留病（MRD）阴性状态，从而有效降低了患者的复发率。另一方面，研究表明双次移植的治疗地位可能在未来会有所下调，前线采用多药联合方案，后续配合多药巩固治疗，有望为患者提供一种更为优化的治疗路径。此外，这种治疗策略在中国具有重要的现实意义。鉴于免疫治疗药物成本相对较高，倘若能够利用经济可及的药物实现有效的治疗，将使绝大多数患者能够承受并接受这种治疗方案，从而为广大中国患者带来显著的临床获益。基于上述因素，我们选择了该研究作为大会主旨发言的内容。研究简介（滑动查看）MRD驱动策略用于IsaKRD诱导后适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者：MIDAS III期临床试验的主要终点背景：III期IFM2020-02-MIDAS研究（NCT04934475）评估了适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，采用艾沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（IsaKRD）诱导治疗后，基于微小残留病（MRD）的巩固与维持治疗策略。IsaKRD诱导阶段的结果已在之前的研究中发布（Perrot等，Blood，2025年）。本文将展示该研究在MRD驱动巩固阶段的结果。方法：MIDAS是一个多中心、开放标签、随机化的III期临床试验，纳入18-65岁、适合移植的NDMM患者。在诱导治疗后，达到10-5阈值MRD阴性的患者随机分配至两组：一组为6个IsaKRD治疗周期（A组），另一组为自体干细胞移植（ASCT）后进行2个IsaKRD治疗周期（B组），随后进行来那度胺维持治疗。对于诱导治疗后MRD阳性（MRD≥10-5）的患者，随机分配至单次ASCT加2个IsaKRD治疗周期（C组）或双次ASCT（D组），随后进行艾沙妥昔单抗加iberdomide维持治疗。随机化过程中按照细胞遗传学风险和中心进行分层，并在A组与B组比较时按照诱导后10-6的MRD阴性情况进行分层。主要终点为维持治疗前，达到10-6水平的MRD阴性（通过NGS检测）。结果：共有485例诱导后MRD阴性的患者随机分配至A组（243例）和B组（242例）。维持治疗前，A组和B组在10-6水平的MRD阴性率分别为84%和86%（OR 1.17，95%CI：0.64–2.76；P=0.64）。另外，233例MRD阳性（10-5）患者随机分配至C组（109例）和D组（124例），其中19例患者（15%）未接受计划中的双次ASCT。维持治疗前，C组和D组在10-6水平的MRD阴性率分别为40%和32%（OR 0.73，95% CI：0.42–1.25；P=0.31）。在巩固阶段，共有5名患者发生疾病进展（A组2例，B组0例，C组0例，D组3例），其中A组有2例患者无进展死亡。与诱导阶段相比，未发现新的安全性信号。该研究仍在进行中。在A/B组的中位随访时间为16.8个月，C/D组为16.3个月，持续MRD阴性和无进展生存期（PFS）数据尚未公布。结论：在进行6个IsaKRD诱导周期后，对于达到10-5 MRD阴性的患者，在维持治疗前，基于移植方案与单纯IsaKRD巩固治疗在10-6 MRD阴性率上无显著差异；而对于未达到10-5 MRD阴性的患者，双次ASCT未能显著提高维持治疗前的10-6 MRD阴性率。需要进一步的随访数据，包括持续的MRD阴性率和PFS数据，以评估该MRD驱动策略的长期疗效。上下滑动查看更多《肿瘤瞭望-血液时讯》：无论是CAR-T在复发难治阶段带来的长期生存希望，还是MRD驱动下前移的精准控制策略，您如何看待当前骨髓瘤治疗格局正在发生的变化？在中国临床环境下，我们应如何借助这些国际前沿成果加速治疗路径优化？贡铁军教授：多发性骨髓瘤的治疗可分为几个关键阶段。在初始阶段，我们的目标是确保患者能够存活，并尽可能延长生存期。进入第二阶段，我们希望能够将患者的治疗转化为慢性病管理。到了第三阶段，我们的治疗目标更进一步，力求不仅延长患者的生存期，还要保障他们的生活质量。免疫治疗的出现使得患者在延长生存期的同时，能够维持较好的生活质量。在此背景下，我们进一步探索是否能够通过MRD监测，在常规治疗下帮助患者达到最佳的生活状态和生存质量。目前，无论是在国际上还是国内，都在该方面进行了大量的临床研究，取得了令人鼓舞的成果。其中，前期采用四药诱导、巩固治疗，后续使用两药维持治疗，已使绝大多数患者的生活质量和无进展生存期（PFS）均得到显著改善，初步实现了我们的治疗目标。然而，对于一些高危患者，我们仍然需要给予更多关注。在免疫治疗的助力下，这类患者也可从一线、二线、三线乃至四线药物治疗中获益，从而获得临床缓解，同时提升其生活质量。专家简介贡铁军 教授哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨血液病肿瘤研究所副所长中华医学会血液学分会常务委员中国医师协会血液科医师分会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会副主任委员、白血病专家委员会副主任委员、淋巴瘤专家委员会委员中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、血液病转化专委会常委中国医院协会血液学机构分会常委国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员《中华血液学杂志》通讯编委、《白血病 淋巴瘤》编委黑龙江省医学会血液学分会副主任委员黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专委会侯任主任委员黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。