ELDORADO: a Randomized Phase II Trial of Elranatamab or Daratumumab in Combination With Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone (RVd Lite) in Newly Diagnosed, Transplant Ineligible/Deferred Multiple Myeloma

This research study is being done to compare the efficacy and safety of the combination of elranatamab, lenalidomide, bortezomib, dexamethasone versus the combination of daratumumab, lenalidomide, bortezomib, dexamethasone for patients with newly diagnosed, transplant ineligible/deferred multiple myeloma.

开始日期2026-04-15

申办/合作机构

The Massachusetts General Hospital

[+1]

NCT07029776

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study Exploring the Use of Bispecific Antibodies to Improve Progression Free Survival in Patients With High-Risk Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MMulti-Immune HR)

The purpose of this research is to learn whether using teclistamab and talquetamab at different time points will improve survival in participants with high-risk Multiple Myeloma (MM).
The treatment on this study will consist of Induction chemotherapy and stem cell collection, Immunotherapy 1 chemotherapy and Immunotherapy 2 chemotherapy. For participants whose testing show they are Minimal Residual Disease (MRD) positive (still have myeloma cells present in the bone marrow testing), a Melphalan-based stem cell transplant will be performed. For participants whose testing show they are MRD negative, the stem cell transplant will not be performed. All participants will go on to receive Immunotherapy 3 chemotherapy, Immunotherapy 4 chemotherapy, and Maintenance therapy.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

The University of Arkansas

[+1]

NCT06348147

/ Suspended临床2期

An Attenuated Schedule Dara-RVd Induction for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation

This Phase II hybrid decentralized trial will examine the effect of daratumumab-based quadruplet induction therapy administered at an attenuated schedule in subjects with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who are eligible for standard-of-care autologous stem cell transplantation (ASCT). Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (Dara-RVd) have recently become a standard induction regimen for patients with NDMM who are eligible for ASCT in the United States. As implemented in clinical trials, Dara-RVd involves twice weekly bortezomib administration, which is inconvenient for patients and may result in increased rates of limiting toxicity, such as peripheral neuropathy. Adoption of alternate schedules involving once-weekly bortezomib is common in real-world practice, however a paucity of prospective data supporting this practice exists.
This study examines the efficacy of an attenuated Dara-RVd schedule involving once-weekly bortezomib dosing.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Lineberger Comprehensive Cancer Center

100 项与来那度胺相关的临床结果

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100 项与来那度胺相关的转化医学

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100 项与来那度胺相关的专利（医药）

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8,284

项与来那度胺相关的文献（医药）

2026-02-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Article

作者: Yao, Kun ; Luo, Peng ; Miao, Yan ; Xu, Ying ; Zhu, Yong-Xia ; Wang, Ning-Yu ; Huang, Nan ; Du, Ling-Feng ; Lan, Xiong-Xiong ; Tang, Qing ; Li, Cai-Hua ; Huang, Kun

Cereblon (CRBN), the target of immunomodulatory drugs (IMiDs) such as thalidomide and lenalidomide, serves as the substrate recognition subunit of the CRL4^CRBN E3 ubiquitin ligase complex. This E3 ligase is widely expressed across multiple human tissues and organs, and is commonly utilized in PROTAC design. However, PROTACs derived from classical IMiD-based CRBN ligands face several limitations, including the risk of teratogenicity due to the degradation of CRBN neosubstrates, such as SALL4, and suboptimal drug metabolism and pharmacokinetic (DMPK) properties resulting from the hydrolytic susceptibility of the IMiD scaffold. Therefore, the development of novel chemotypes of CRBN ligands is important for advancing PROTAC development. In this study, we developed novel unnatural dipeptide CRBN ligands for designing PROTAC targeting BRD4 and ALK, the resulting PROTACs demonstrated potent protein degradation and antiproliferative activities, exhibiting comparable or superior efficacy to IMiD-based PROTACs. Our study demonstrated that: (i) dipeptide CRBN ligands-based PROTACs were well tolerated to unnatural hydrophobic amino acids at the N-1 position; (ii) unnatural cyclic imide dipeptides could serve as versatile CRBN ligands for PROTACs design cross distinct targets; and (iii) unnatural dipeptide PROTACs attenuated degradation of IMiD-associated neosubstrates but induced degradation of novel CRBN neosubstrates. Collectively, these unnatural dipeptide CRBN ligands would expand the chemical space and target scope of CRBN-recruiting PROTACs, and they also showed potential for developing molecular glues targeting more proteins.

2025-12-31·Hematology

RUNX1::MECOM rearrangement in myeloid neoplasm post cytotoxic therapy following sarcoma treatment: a case presentation and review of the literature

Review

作者: Kollsete Gjelberg, Hilde ; Dahl Hamnvik, Lars Henrik ; Sefland, Øystein ; Sandnes, Miriam ; Reikvam, Håkon ; Ktoridou-Valen, Irini ; Andersson Tvedt, Tor Henrik ; Brendsdal Forthun, Rakel

OBJECTIVES:

Myeloid neoplasms occurring after cytotoxic therapy (MN-pCT), previously termed therapy-related myelodysplastic neoplasia (MDS) or therapy-related acute myelogenous leukemia (AML), pose significant treatment challenges due to high resistance, poor chemotherapy tolerance, and relapse.

METHODS:

We present a 73-year-old woman with therapy-related AML following treatment for myxofibrosarcoma, characterized by the rare RUNX1::MECOM fusion resulting from a t(3;21)(q26;q22) chromosomal translocation. We also review the current literature regarding cases of this rare translocation.

RESULTS:

The patient, previously treated with chemotherapy and radiotherapy for sarcoma, was diagnosed with pancytopenia and hypoplastic bone marrow with increased blasts. Cytogenetic analysis confirmed RUNX1::MECOM fusion. Furthermore, we discuss the molecular mechanisms underlying MECOM rearrangements, specifically the role of the EVI1 oncogene. AML associated with MECOM rearrangements is associated with poor prognosis and resistance to conventional therapies. While allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains the only potential curative treatment, the high relapse rate limits its efficacy. Recent advancements in understanding the molecular drivers of MECOM-related AML suggest potential therapeutic strategies, including hypomethylating agents and novel combinations such as lenalidomide.

CONCLUSION:

this case and literature review emphasizes the importance of long-term monitoring of cancer survivors treated with cytotoxic therapies, as well as awareness of rare translocations in MN-pCT.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Article

作者: Li, Jia ; Mahmoudjafari, Zahra ; Masaquel, Anthony ; Parisé, Hélène ; Bercaw, Eric ; Bognar, Katalin ; Wang, Si-Tien

BACKGROUND:

Glofitamab is a T-cell engaging bispecific monoclonal antibody that was granted accelerated approval from the United States Food and Drug Administration for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified or large B-cell lymphoma arising from follicular lymphoma, after ≥2 lines of systemic therapy (3L+).

METHODS:

A budget impact model was developed for a hypothetical blended commercial/Medicare health plan with 1,000,000 members. Comparators were axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), lisocabtagene maraleucel (Liso-cel), tisagenlecleucel (Tisa-cel), loncastuximab tesirine, polatuzumab vedotin + bendamustine + rituximab, rituximab + gemcitabine + oxaliplatin, tafasitamab + lenalidomide, and epcoritamab (Epcor). Total costs included those for drugs, wastage, administration, grade ≥3 adverse reactions, and all-grade cytokine release syndrome) and routine care. Market shares were based on internal projections and expert opinions. Total and per-member per-month (PMPM) net budget impacts over 3 years were calculated.

RESULTS:

Approximately nine patients were projected to be eligible for 3L + DLBCL treatment in a health plan of 1,000,000 members. The introduction of glofitamab as a treatment option resulted in estimated total and PMPM cost savings of $728,697 and -$0.0202, respectively, over 3 years. Costs were reduced across all cost categories but particularly in drug costs. Among the newer therapies, total 3-year cost per treated patient was lowest for glofitamab: $226,658 versus Tisa-cel = $564,113; Axi-cel = $540,002; Liso-cel = $516,272; and Epcor = $335,293. Across all sensitivity analyses, the inclusion of glofitamab had minimal PMPM budget impact, ranging from -$0.0256 to -$0.0108.

CONCLUSIONS:

With the lowest 3-year total cost per treated patient among the newer therapies, glofitamab being an available option in the 3L + DLBCL market is estimated to save a hypothetical 1,000,000-member health plan $728,697 in cumulative total costs and $0.0202 in PMPM costs over 3 years.

2,221

项与来那度胺相关的新闻（医药）

2025-12-02

·药界物语

深度讨论PROTAC问题！如何看英矽智能的PKMYT1 PROTAC开发逻辑

欢迎大家关注公众号和视频号！引言之前在视频号直播的时候，大家就很关心做降解剂的优势与缺点的问题。这个问题确实非常重要！我也总是反复提到每个靶点都有适合它的药物类型，不应该为了开发降解剂而去开发降解剂。看到Insilico的这篇文章的时候，仿佛看到了以前我在抗肿瘤项目中的一些共性问题，好多细节我都拿来说。这篇文章很值得大家去阅读和思考。例如PKMYT1这个靶点，Insilico的团队想开发成PROTAC，这就面临很多选择。首先，选择什么warhead，什么E3 binder，什么linker，设定TPP的标准是什么？DC50、Dmax以及细胞的IC50达到什么程度是理想的？做单纯的降解剂还是做降解+抑制的双重机制药物？蛋白组学怎么选择细胞系等等。所以，这篇文章建议大家好好去读，数据和逻辑非常详细，是一篇教学性的文章。1. Insilico为什么要做PKMYT1这个靶点的PROTAC？这个问题非常宏大，也很难去回答，但是我们一定要回答。首先第一个问题：文章作者认为PKMYT1是CCNE1（细胞周期蛋白E1）扩增以及FBXW7和PPP2R1A基因有害突变的癌症的合成致死靶点。并且PKMYT1抑制可正交地破坏G2/M检查点，并在CCNE1扩增或过表达的情况下诱导合成致死，这可能规避与CDK2靶向疗法相关的毒性和耐药风险。这是靶点和疾病生物学的基础问题，回答这个靶点值不值得做，做什么适应症。第二个问题：为什么要做这个靶点的PROTAC？这个就要从小分子药物出发谈一谈抑制剂对这个靶点开发的局限性以及降解剂通过降解蛋白可以比抑制强的地方。就我们目前的认知而言，激酶类型的靶点在药效上是很难PK得过抑制剂的，只能从克服耐药突变或者提高选择的角度出发了。作者认为目前的PKMYT1毒性大，疗效一般，所以开发PROTAC似乎可以提高选择性来达到减毒增效的目的。降解剂的作用机制决定了三元复合物形成效率、泛素化效率以及最终降解这几个事件都是很难随即发生的。这重重难关也决定了降解脱靶蛋白比靶蛋白要难很多，所以选择性自然要比抑制剂好。2. PROTAC的warhead怎么来的？对于PROTAC而言，没有比拿来主义更靠谱、更简单的事情了。有高亲和力、成药性好的抑制剂就直接拿来用，这没什么问题。但是大多数情况下，还是需要对现成的warhead进行结构优化的。 Insilico团队选择了已获批准的广谱激酶抑制剂达沙替尼当作warhead起始分子。达沙替尼分子延伸至溶剂暴露区域，并与残基Gln196形成氢键。尽管达沙替尼中缺乏酚羟基，但其后口袋中的结构水分子与周围残基保持稳定的氢键，这表明PKMYT1抑制剂可以从铰链区后口袋中的两个保守水分子相互作用延伸至溶剂区域。因此，团队利用RP-6306和达沙替尼的联合特性进行分子设计。将PKMYT1与RP-6306的复合物结构（PDB：8D6E）作为结构生成的起点。利用Chemistry42平台进行人工智能驱动的生成（图 1a，左上）。该策略包括铰链区的片段替换和溶剂区的定向片段生长，使用了超过40个人工智能驱动的生成模型，共生成2023个分子，随后对其进行聚类、重新对接和可视化检查，以评估其蛋白质-配体相互作用。最终，基于预测的相互作用和整体潜力，并考虑合成的可及性和类药性，选择了一种分子（化合物1 ）进行合成。随后，利用 Chemistry42 平台中的 Golden Cubes 工具包评估了这些新型分子的脱靶概率。尽管活性相对较低，但化合物1被认为是一种新的先导化合物化学类型，可用于进一步的结构活性关系 (SAR) 研究。上图的信息很多，化合物1经过SAR的探索，去除溶剂区中的甲基哌嗪并对核心环进行生物等排取代，得到化合物2，其对 PKMYT1 的 IC50 值提高至19 nM，靶点亲和力进一步提高。鉴于化合物2与先前报道的 PKMYT1 抑制剂相比具有独特的结构，团队解析了其与PKMYT1复合物的X射线共晶结构，分辨率为2.4Å。在吡啶环上引入氰基后，氰基与保守的水分子形成氢键，产生空间位阻阻止自由旋转，并作为吸电子基团增强铰链区的结合，从而得到化合物3。手性拆分后，对映体纯化合物3表现出更高的渗透性（顶端至基底方向的通量为5.46 × 10⁻⁶cm / s）和更低的外排率（ER=1.28），同时回收率（48.1%）和水溶性（25.8 μM）也得到改善。值得注意的是，PKMYT1亲和力提高了10倍，从而显著增强了细胞效力。然而，该化合物在大鼠体内的高清除率（63.6 mL/min/kg，图 1a）和低口服生物利用度（6%）需要进一步修饰。ADMET 预测工具预测嘧啶甲基易发生氧化代谢。大鼠的肝血流量差不多是55 mL/min/kg，化合物3体内清除率已经大于肝血流量，这个分子肯定是代谢不稳定，所以接着改代谢稳定性。化合物4是通过将溶剂区的甲基替换为氨基而得到的，从而获得了良好的渗透性、水溶性、阻转异构体旋转稳定性和代谢稳定性（CLp 17.7 mL/min/kg，图1a），以及在大鼠体内的口服生物利用度（51.9%），并且在 468 种激酶组分析中表现出优异的激酶选择性。到此，warhead的优化算是告一段落了，化合物4作为warhead理论上也要去检测一下hERG抑制以及DDI。3. PROTAC D1 的设计与发现经验是个好东西，特别是别人都在用的经验。所以在E3连接酶的选择上，没什么好说的，直接用CRBN的binder就行。因为目前临床上的PROTAC有90%左右都是CRBN，而且可口服的概率比VHL大很多。所以Insilico直接就目标明确地选择了CRBN进行PROTAC设计。同时，也构建PKMYT1-PROTAC-CRBN的虚拟三维三元复合物模型。在对接构象中，PKMYT1结合物与CRBN结合物之间的距离为8Å，对应于约8至10个原子的连接链长度。我们使用完全由碳原子组成的连接链生成虚拟的3D PROTAC分子，并以此为基础进行迭代修饰。鉴于大多数口服生物利用度高的PROTAC含有半刚性连接链，他们选择不合成含有线性碳连接链的PROTAC，线性连接体仅作为后续连接体生成和设计的起点。团队分别选择了两种E3受体结合剂来那度胺和沙利度胺用于后续的连接体设计。在分析生成的连接体片段后，他们选择了其中的哌啶基亚甲基哌嗪基连接体来构建化合物D1，该化合物首先被选用于合成和评估（图 1f）。直接选择这两种度胺作为binder去计算是性价比最高的，但是后续不建议直接拿来用，还是要进行度胺的改造，把neosubstrate改掉，提高降解选择性，改善代谢稳定性，并且改造一个能识别野生型大小鼠和犬的CRBN binder。化合物D1对PKMYT1和CRBN表现出极高的结合亲和力，并在HCC1569细胞中显著降解PKMYT1（DC50为1.0 nM），对pCDK1的抑制IC50为29 nM，其效力几乎是仅含抑制剂的化合物4的三倍（图 1g），我得说一下，最好是30倍，甚至是100倍，才能在药效上体现出比抑制剂更好的价值，3倍还是不够的。化合物D1在HCC1569细胞中浓度高达1μM时，蛋白组学显示未降解GSPT1、IKZF1/3或CK1α，表明其对参与正常组织发育和疾病进展的已知CRBN新生底物具有高度选择性。尽管化合物D1在小鼠体内表现出中等的清除率（CLp 40.7 mL/min/kg）和可接受的口服生物利用度（60 mg/kg时为67.0%），但其溶解度差（FeSSIF <1.56 μM）和血浆蛋白结合率高（PPB Fu 0.6%），因此需要进一步的结构修饰。 4. 先导化合物PROTAC D16的诞生常规而言，做PROTAC需要一个问题一个问题去解决。不能一口吃一个胖子。从第一个D1分子到最后的D16分子，中间有很多可以讨论的点。首先，从结构上来说，沙利度胺和来那度胺需要改，我上面提到了理由，这里就不赘述了。其次是linker也要改，把代谢稳定性、半衰期、生物利用度提高。最后，化合物D16的CRBN结合剂表现出优异的化学稳定性，在酸性条件（pH 1-2）下暴露24小时后仍保留97%的活性，且手性柱色谱法未检测到外消旋化现象。此外，化合物D16在模拟胃液（SGF）条件下也表现出令人满意的稳定性，12小时内仍保持87%的活性，足以满足口服给药的要求。另外，大家不要只关注DC50，要多关注Dmax。还要关注最后的体外药效IC50，这个异常重要。从Dmax上看，D16算不上很优秀，需要提高到95%以上才行。在我眼里，降解剂面临较大的竞争局面，活性要追求极致才行，我相信insilico的团队也会继续优化Dmax的，最好在细胞杀伤的IC50做到pM，Dmax做到95%以上。5. PROTAC D16-M1P2 参与并降解 PKMYT1 通过手性超临界流体色谱 (SFC) 分离，从D16中得到四种非对映异构体。非对映异构体D16-M1P2表现出更优异的PKMYT1降解效率（DC50 为0.7 nM，Dmax 为90%），同时对pCDK1的抑制作用也最强（IC50为9.0 nM），因此成为最佳先导化合物。可以看出，每次试验的Dmax还是有波动，到了人体研究就更是如此，需要我们谨慎看待每次试验数据。 6. D16-M1P2 表现出双重降解和抑制作用当我看到这段话的时候，心里是喜忧参半的。说到降解和抑制双重作用，不得不提一些经典的降解剂，比如目前在3期临床的AR PROTAC BMS-986365(CC-94676)、NDA审批中的ER PROTAC分子ARV-471也有抑制的作用，还有获批的SERD药物也是。由于PROTAC的warhead就是抑制剂，所以大部分PROTAC还是会带一些抑制活性。但是假如要提高选择性的话，最好不要有太强的抑制活性，不然脱靶也就来了。所以，我自己是很慎重的看待抑制+降解的这种降解剂的。我更愿意开发单纯降解作用的降解剂，药物很安全，而且降解就可以很好的阻断下游通路，无需再通过额外的抑制发挥作用。不出意外，insilico的这个D16-M1P2也是抑制+降解的作用。为了明确PKMYT1降解和抑制的贡献，研究团队分析了CRBN非相互作用类似物D16-NMe-M1P2以及D16-M1P2。D16-NMe-M1P2在处理 24 小时后仍保持与D16-M1P2（IC 50为 7.6 nM，EC 50为 12.0 nM）相似的 PKMYT1 酶抑制和细胞内靶点结合（EC 50为 8.0 nM）。在HCC1569细胞中，可以看出D16还是保持着一定程度的对pCDK1（T14）的抑制作用（图 4f）。 7. D16-M1P2的选择性研究 7.1 激酶选择性接下来，研究人员对D16-M1P2的特异性进行了表征，发现所测试的403种激酶中，仅有4种（包括PKMYT1）在1000 nM浓度下抑制率超过65%（是其酶促IC50的130倍）（图 5a）。相比之下，PKMYT1配体4和RP-6306分别与11种和46种非靶标激酶结合（图 1a），表明PROTAC的选择性显著提高。对 BRAF、RAF1 和 SRC 这三个脱靶靶点的进一步验证表明，D16-M1P2对 PKMYT1 的选择性比对其他三个激酶高 50 倍以上（IC50分别为 485.3 nM、373.1 nM 和 398.5 nM，图 4d ；图5b ）。值得注意的是，RP-6306 对 PKMYT1 的选择性比对 BRAF、RAF1 和 SRC 的选择性低不到 10 倍（IC50分别为1.5 nM和 15.3 nM、4.4 nM 和 6.4 nM ），这可能是其在临床试验中出现剂量限制性毒性的原因之一。这些结果表明D16-M1P2具有优异的激酶选择性。 7.2 蛋白降解选择性作者对HCC1569 细胞在 10 nM 和 100 nM D16-M1P2处理8小时后的蛋白质组进行了分析。我们的分析定量了 132,593 个独特的肽段，这些肽段代表 8,177 种蛋白质。PKMYT1 在 10 nM 和 100 nM 处理下均显著降低（图 5c），去除假阳性数据后，再次证明D16-M1P2对 PKMYT1 具有高度特异性。目前，我建议选择非肿瘤细胞系进行蛋白组学研究，毕竟安全性的评估主要针对的是非肿瘤组织。最常用的是人的PBMC细胞，肿瘤细胞和正常细胞的蛋白表达应该是不太一样的。另外，孵育浓度建议大于DC90，D16-M1P2用100nM是不是已经是hook effect浓度了？kymera他们的KT-621用的浓度是100倍的DC90，但是最好不要用出现hook effect的浓度，。此外，孵育时间的选择可以再长一些，比如24小时。 8. D16-M1P2的体内CDX药效首先，研究人员对11种肿瘤细胞系进行了细胞生长抑制实验，这些细胞系分别携带CCNE1扩增、FBXW7或PPP2R1A的有害改变，或不携带上述任何改变，并用D16-M1P2或RP-6306进行处理。结果显示， D16-M1P2对携带CCNE1扩增、FBXW7突变或PPP2R1A缺失的细胞的选择性平均比野生型细胞高12倍（IC50分别为177 nM和2121 nM）。然后，他们选择了CCNE1扩增的HCC1569肿瘤进一步评估了D16-M1P2与RP-6306的体内疗效。这个结果算不上太好，阳性药在更低的剂量下可以达到同样肿瘤抑制效果。PD的研究也证实了阳性抑制剂也能有效抑制下游通路。这个结果说明什么问题？我们的化合物的活性优化还没有结束，只有降解和细胞杀伤抑制的浓度足够低，才能体现出药效上的优势，或者说激酶这种类型的靶点太适合小分子抑制剂了，要做降解剂需要慎重一些。我们需要用到IVIVE的方法，在做完体外药效和动物PK的时候，可以预估我们的药物究竟多少剂量可以起效，和阳性药物有多少优势。这也是我们需要下功夫的地方。参考文献 1. Wang Y, Wang X, Liu T, Wang C, Meng Q, Meng F, Yu J, Liu J, Fan Y, Gennert D, Pun FW, Aliper A, Ren F, Zhang M, Cai X, Ding X, Zhavoronkov A. Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nat Commun. 2025 Nov 28;16(1):10759. doi: 10.1038/s41467-025-65796-8. PMID: 41315240; PMCID: PMC12663101. 公众号合作CRO（火热招募中）：蛋白降解选择性惟妙生物惟妙生物的蛋白组学平台在研究TPD药物（PROTAC、分子胶）在人和动物细胞上的蛋白降解谱上有丰富的经验。了解平台详情，请点进下方图片进入超链接：【深度技术解析】：定量蛋白质组学在降解剂中的应用】： 2025-11-13 CNS药效 1. 圣研生物圣研（天津）生物科技有限公司具有多年神经类药物药效评估的经验，可提供模型鼠造模及繁育服务以及行为学研究、渐冻症、AD、PD、SMA动物药效学评价。了解平台详情，请点进下方图片进入超链接：如有测试需求，请联系高老师：15001299642 小鼠鞘内给药及滴鼻给药案例展示 2025-11-13 DMPK 1. 湖南科技有限公司专注于药物DMPK研究。公司打造了一系列特色性的PK研究平台：如吸入制剂、眼科药物PK、 Protac药物PK 、 CNS药物PK/PD、透皮制剂PK、微透析采样技术，多肽、ADC/PDC药物生物分析及药动药代研究等平台。了解平台详情，请联系BD刘老师：15000447082 注：公众号持续招募药物研发领域的合作方，例如类器官平台、体外药效、毒理等合作伙伴，有意者请添加下方微信，欢迎大家和我合作。加入读者交流群：请大家加微信入群（需备注姓名+擅长领域+单位）：公众号合作：产品宣传及软文插入，或者寻找项目（请有意者加我微信沟通：15210922780）

2025-12-02

·国际肿瘤医讯

告别盲目抗癌！2026 NCCN指南重磅更新，13大癌种治疗大升级，难治性肺癌、肠癌等也有突破

美国国家综合癌症网络（NCCN）作为全球最具影响力的癌症指南平台之一，联合33家综合癌症中心共建肿瘤临床实践指南，对治疗方案的选择与排序、支持治疗规范及手术注意事项等核心环节提供系统性指导。截至2025年12月，我们结合其他疾病领域最新指南版本，梳理了2026版NCCN指南的核心变革，重点汇总其对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌等癌种临床实践的影响（注：以上信息基于同期发布的2026 NCCN指南，后续可能有补充更新，部分未成熟临床试验数据及未来潜在更新暂未纳入）。 ▲截图源自“OncLive” 2025~2026版NCCN指南十三大癌种的核心变革 2026版NCCN指南最深刻的变革，核心在于完成了从“基于经验”到“基于分子”的诊疗模式跨越。检测技术的全面升级、治疗方案的精准分层与多学科协作（MDT）的制度化，共同确立了肿瘤精准医疗的全新标准，助力更多患者获得个性化治疗，提升生存率、改善生活质量，标志着肿瘤治疗正式迈入更精准、高效的全新阶段。不同癌种的2025-2026年NCCN多癌种指南核心变革如下：非小细胞肺癌（2026版NCCN指南1.2026） PART 01 1、德达博妥单抗（Dato-DXd，Datopotamab deruxtecan-dlnk，Datroway）治疗地位明确：作为首个针对EGFR突变患者的TROP-2ADC药物，其客观缓解率达45%，被新增为EGFR突变型NSCLC患者的优选治疗方案——在奥希替尼联合化疗一线治疗进展后的二线首选，同时列为其他一线方案进展后的三线首选；此外，也适用于携带EGFR19号外显子缺失、L858R突变、EGFRS768/L861Q/G79X突变及20号外显子插入突变患者的后续治疗。 2、一线治疗方案升级：奥希替尼联合卡铂或顺铂/培美曲塞，以及阿米万他单抗-vmjw（Rybrevant）+拉泽替尼（Lazcluze），从“其他推荐”升至1类首选，适用于一线全身治疗前已明确EGFR突变的NSCLC患者；拉泽替尼在特定场景下对该方案仍有效。 3、后续治疗补充：对于EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变、奥希替尼治疗后出现多发病灶且未接受过相关治疗的NSCLC患者，阿米万他单抗联合拉泽替尼被纳入“在某些情况下有用”的后续治疗类别。 4、围手术期治疗规范：所有可切除IB–IIIB期患者，术前需强制检测PD-L1、EGFR、ALK；若PD-L1≥1%且无驱动突变，优先采用“纳武利尤单抗+含铂双药”新辅助方案；术后病理未达病理完全缓解（pCR）者，可继续接受一年辅助免疫维持治疗。 5、晚期患者治疗禁忌明确：对EGFR/ALK/RET/ROS1阳性的晚期NSCLC患者，指南首次以脚注明确“PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效有限，不推荐使用”，将该类靶向阳性人群列为免疫单药治疗禁忌。小细胞肺癌（2026年第2版） PART 02 1、对于广泛期SCLC患者，在卡铂+依托泊苷+阿特珠单抗（Tecentriq）诱导治疗后，鲁比替定（Zepzelca）联合阿特珠单抗为推荐维持治疗方案。 2、若患者经4周期诱导化疗联合免疫治疗后，病情至少稳定、ECOG体能状态评分为0或1，且无脑病转移史，可在维持治疗的阿特珠单抗中加用鲁比替定。胃癌（2025年第3版） PART 03 1、所有新确诊患者：建议常规开展PD-L1检测。 2、对于PD-L1联合阳性评分（CPS）或肿瘤面积比例（TAP）评分≥1的患者，FLOT方案联合度伐利尤单抗（Imfinzi）被列为围手术期全身治疗1类首选方案。 3、对于HER2过表达阴性患者，氟尿嘧啶+奥沙利铂+替雷利珠单抗-jsgr（Tevimbra）被列为的一线治疗中1类推荐方案。 4、对于NTRK基因融合阳性患者，恩曲替尼、拉罗替尼或瑞波替尼被列为一线系统治疗2B类选择。肝癌（2025年第2版） PART 04 1、一线全身治疗新增：纳武利尤单抗（Opdivo）联合伊匹木单抗（Yervoy），被列为2A类推荐方案。 2、治疗方案调整：乐伐替尼（Lenvima）、索拉非尼（Nexavar）已从后续系统治疗中移除；疾病进展后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+帕博利珠单抗（Keytruda），从其他推荐后续治疗方案中移除。 3、NTRK基因融合阳性患者治疗更新：瑞波替尼（Augtyro）从原2B类推荐中移除后，与恩曲替尼（Rozlytrek）、拉罗替尼（Vitrakvi）共同列为2A类推荐药物，用于NTRK基因融合阳性肿瘤的治疗。直肠癌（2025年第4版） PART 05 2025年第4版NCCN直肠癌指南核心修订要点：对于错配修复功能正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）、仅发生肝脏和/或肺部转移且疾病可切除的直肠癌患者，可将FOLFIRINOX（亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）化疗，作为新辅助治疗方案。结肠癌（2025年第5版） PART 06 1、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）患者治疗调整： ①低风险III期疾病可考虑辅助全身治疗。 ②基于ATOMIC3期试验（NCT02912559）数据，阿特珠单抗联合FOLFOX[亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（5-FU）+奥沙利铂]或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂），已被列为低危/高危III期dMMR/MSI-H患者辅助治疗的2A类首选方案，标志着免疫检查点抑制剂疗法在患者治疗早期阶段即可应用。 ③原2A类推荐的卡培他滨、5-FU，调整为该人群的2B类推荐。 2、晚期/转移性疾病治疗新增：基于BREAKWATER3期试验（NCT04607421）数据，FOLFOX联合恩考非尼（Braftovi）+西妥昔单抗（Erbitux）或帕尼单抗（Vectibix），成为BRAFV600E突变转移性结直肠癌的一线治疗方案，为预后通常较差的该患者群体带来更优疗效。乳腺癌（2025年第5版） PART 07 1、对于激素受体（HR）阳性、HER2阴性且携带ESR1突变的复发性不可切除或IV期患者，Imlunestrant（Inluriyo）被列为2A类其他推荐方案，适用于一线或后续治疗。 2、对于HR阳性、HER2阳性的复发性不可切除或IV期患者，Abemaciclib（Verzenio）+氟维司群（Faslodex）+曲妥珠单抗（Herceptin）被列为2B类推荐方案。 3、对于携带HER2激活突变的IV期（M1）患者，奈拉替尼（Nerlynx）联合或不联合曲妥珠单抗（Herceptin）/氟维司群（Faslodex），被列为2A类推荐方案（部分场景适用）。 4、对于携带FGFR1/2/3融合或突变的IV期（M1）患者，Erdafitinib（Balversa）被列为2A类推荐方案（部分场景适用）。卵巢癌（含输卵管癌、原发性腹膜癌，2025年第3版） PART 08 1、对于初始治疗未接受贝伐珠单抗（Avastin）的BRCA1/2野生型、同源重组缺陷型患者，奥拉帕尼（Lynparza）维持治疗被列为2B类推荐。 2、对于KRAS突变的低级别浆液性癌患者，部分场景下可选用Avutometinib+defactinib（Avmapki Fakzynja）治疗。 3、2025年版指南基于长期随访数据及FDA新适应症，更新了PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的适应症；同时新增铂敏感/耐药复发性卵巢癌治疗方案，包括mirvetuximab soravtansine-gynx（Elahere）、T-DXd、avutometinib/defactinib及FOLFIRI±贝伐珠单抗。这些更新体现了对不同类型卵巢癌分子特征的深入认知，助力精准靶向治疗的个体化实施。膀胱癌（2025年第2版） PART 09 1、部分对BCG无反应或不耐受的患者，吉西他滨膀胱内灌注系统被列为治疗选择。 2、转移性疾病治疗调整： ①恩福妥单抗-维多汀-ejfv（Padcev）+帕博利珠单抗列为一线首选方案（疗效优于传统铂类化疗），铂类化疗转为二线。 ②建议所有患者进行基因组检测，以匹配靶向治疗，如HER2阳性患者可选T-DXd；FGFR3突变患者可选厄达替尼（Balversa）。关于肿瘤基因检测癌症本质是基因病，每个肿瘤细胞都携带独特的突变“指纹”。而肿瘤基因检测（又称基因组检测、肿瘤DNA测序、生物标志物检测），是一种通过分析个体基因序列、检测肿瘤相关基因突变，识别可能增加癌症患病风险的特定遗传变化的生物医学技术。它能助力更早发现肿瘤，为针对性预防或治疗提供支撑，核心作用包括明确肿瘤诊断、指导靶向药物与免疫治疗、监测治疗效果、评估肿瘤预后，同时还关系到部分抗癌药物的报销资格。作为医学领域的重要技术，肿瘤基因检测为肿瘤的预防、诊断与治疗带来了新的希望，更是精准诊治不可或缺的基石，也是实现个体化精准治疗的必经之路。其价值早已超越“找药”的单一功能，不仅能为后续治疗方案制定提供关键指导，更能为患者保留与未来新疗法接轨的可能——每一份突变记录，都有望在医学技术突破时成为战胜癌症的关键突破口！ ▼需要/无需进行基因检测的癌种及靶向药一览表好消息是，目前我国部分省市（如北京、福建、山东、吉林等）已将基因检测项目纳入医保范畴，大大减轻了肿瘤患者的负担。此外，全球肿瘤医生网目前发起的方舟援助计划，针对符合条件的患者可给予1000-3000援助金，想申请的患者可致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），了解检测详情或进行申请。急性髓系白血病（AML，2026年第3版） PART 10 1、对于NPM1突变的复发性/难治性AML患者，Ziftomenib（Komzifti）被列为2A类推荐方案。 2、符合强化诱导条件的患者，新增2B类方案：CLIA（克拉屈滨+伊达比星+阿糖胞苷）+维奈托克，以及FLAG-IDA（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子+伊达比星）+维奈托克。 3、不符合首选方案及ivosidenib（Tibsovo）治疗条件的患者，将Olutasidenib（Rezlidhia）列为2B类推荐方案。 4、对于复发/难治性患者，新增靶向治疗药物Revumenib（Revuforj）。 5、阿糖胞苷为基础的诱导治疗后，随访及再诱导治疗新增阿扎胞苷/地西他滨+维奈托克，作为第6种治疗方案。多发性骨髓瘤（2026年第4版） PART 11 1、接受过2种先前疗法（含蛋白酶体抑制剂PI+免疫调节药物IMiD）的患者，玛贝妥单抗（Belantamab Mafodotin，Blenrep®）+硼替佐米（Velcade）+地塞米松，被列为1类其他推荐方案。 2、接受过4线治疗（含抗CD38单克隆抗体+PI+IMiD）的预处理患者，新增Linvoseltamab-gcpt（Lynozyfic）作为治疗选择。 3、适合造血干细胞移植（HCT）的初诊患者： ①艾沙妥昔单抗（Isatuximab，Sarclisa）+硼替佐米+来那度胺（Revlimid）+地塞米松列为1类首选方案。 ②达雷妥尤单抗（Daratumumab，Darzalex）isatuximab，均与carfilzomib（Kyprolis）、lenalidomide+dexamethasone联合使用已从推荐中移除；部分场景可考虑达雷妥尤单抗维持治疗。 4、年龄＜80岁且HCT推迟/不适用的患者，达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松，列为1类首选方案。 5、伊沙妥昔单抗+来那度胺+地塞米松，以及硼替佐米+来那度胺+地塞米松均被列为1类其他推荐方案。 6、部分场景下，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松方案适用。 7、复发/难治性患者：BCMA靶向CAR-T（如Cilta-cel、Ide-cel）有望成为关键治疗选项。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL，2026年第1版） PART 12 Richter转化患者治疗新增多项2A类推荐方案： 1、维奈克拉（Venetoclax，Venclexta）+阿替利珠单抗+奥滨尤妥珠单抗（Gazyva）。 2、Epcoritamab-bysp（Epkinly）、格菲妥单抗（Glofitamab，Columvi®、高罗华®）。 3、两款CAR-T细胞疗法：Axicabtagene ciloleucel（axi-cel；Yescarta）、tisagenlecleucel（tisa-cel；Kymriah）。 B细胞淋巴瘤（2025年第3版） PART 13 1、对于至少接受过1次含抗CD20单克隆抗体全身治疗的患者，Tafasitamab-crix（Monjuvi）+来那度胺+利妥昔单抗（Rituxan）列为二线2A类首选方案。 2、三线及后续治疗：Loncastuximab tesirine-lpyl（Zynlonta）+利妥昔单抗列为2B类方案；Glofitamab列为2B类二线及后续治疗药物。 3、对于需温和诱导治疗的患者，Acalabrutinib（Calquence）+苯达莫司汀+利妥昔单抗列为一线2A类首选方案。 4、对于不适合CAR-T治疗的复发/难治性患者，Epcoritamab+吉西他滨+奥沙利铂列为首选方案。 5、在复发/难治性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等癌种中，CAR-T治疗（如Axi-cel、Tisa-cel、Liso-cel）的二线或后线治疗地位进一步巩固。 ▼中美已获批上市的CAR-T疗法汇总（截至2025年11月） 2026版NCCN指南免疫细胞治疗与癌症疫苗突破性更新截至2025年底发布的2026.V1版NCCN指南，在免疫细胞治疗、癌症疫苗领域实现“颠覆性”升级，核心逻辑可概括为：免疫治疗地位前移且管理精细化、癌症疫苗预留临床转化通道，二者协同搭建肿瘤全周期精准管理框架。以下为两大板块的核心更新：免疫细胞治疗：独立化管理+场景拓展，疗效与安全性双提升 PART 01 2026版NCCN指南对免疫细胞治疗的调整聚焦“专业化细分”与“全流程规范”，核心突破体现在三方面： 01 CAR-T治疗：独立指南落地，治疗线级前移指南首次将CAR-T与淋巴细胞衔接器相关毒性管理从原免疫治疗指南中剥离，发布独立的《CAR-T细胞与淋巴细胞衔接器相关毒性管理指南（V1.2026）》，明确患者筛选、输注前评估、长期随访的全流程路径，凸显该疗法的独特性与临床重视度。基于ZUMA-7、TRANSFORM等III期试验结果，CAR-T极有可能成为部分高危大B细胞淋巴瘤患者的标准二线治疗（突破原三线及以上限制）；若GPRC5D靶向CAR-T获批，将同步纳入多发性骨髓瘤指南。 02 NK/CAR-NK细胞：血液肿瘤疗效显著，实体瘤探索中在血液肿瘤领域取得关键进展，新型产品FT596、NKX019预计2026-2027年上市。其中，FT596作为一款iPSC衍生CD19定向CAR-NK细胞，其I期首次人体试验（NCT04245722）结果显示：68例复发/难治性B细胞淋巴瘤患者联合治疗后，客观缓解率（ORR）达54%，完全缓解（CR）率37%；滤泡性淋巴瘤亚组（n=13）ORR更是达到100%，中位缓解持续时间为16.9个月。大B细胞淋巴瘤（LBCL，n=32）亚组客观缓解率(ORR)达38%（12/32），完全缓解率（CR）为25%。 ▲图源“Lancet”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 03 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：实体瘤探索加速，NSCLC适应症可期黑色素瘤治疗地位进一步巩固，非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤研究快速推进。 2025年11月，Iovance官网披露II期IOV-LUN-202试验（NCT04614103）中期数据显示：39例既往接受过治疗的晚期非鳞状NSCLC患者，接受Lifileucel（TIL疗法）单药治疗后，按RECISTv1.1标准，客观缓解率（ORR）达25.6%（含2例CR、7例PR），疾病控制率（DCR）更是高达71.8%。其中完全缓解（CR）2例、部分缓解（PR）7例（详见下图）。经25.4个月随访，中位缓解持续时间未达，较标准治疗多西他赛展现出更优的疗效持久性。该试验预计2026年出最终结果，Lifileucel有望2027年获批用于非鳞NSCLC。 ▲图源“Iovance”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除癌症疫苗：未入常规推荐，临床试验通道提前开放 PART 02 2026.V1版全瘤种指南暂未将任何治疗性癌症疫苗列为标准治疗，但通过新增临床试验推荐、细化研究方向，为未来临床转化预留空间： 01 全瘤种统一引导：鼓励疫苗联合免疫治疗试验指南在“系统性治疗”章节新增共同脚注，明确“鼓励符合条件的患者参与新抗原疫苗、HPV治疗性疫苗±免疫检查点抑制剂的临床试验”，为二者联合应用提供方向指引。 02 mRNA肿瘤疫苗：个性化与广谱并行，疗效数据亮眼 1、广谱疫苗：BNT113（针对HPV16阳性头颈鳞癌）进入II/III期试验；肺癌预防性疫苗LungVax将于2026年启动I期临床。 2、个性化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）：在黑色素瘤III期试验中持续招募，与PD-1抑制剂联合可显著降低高危患者复发风险，预计2026-2029年提交监管审批。2023ASCO大会公布的IIb期临床试验（KEYNOTE-942）结果显示：联合派姆单抗治疗高危III/IV期黑色素瘤，可将患者远处转移或死亡风险降低62%，18个月无复发生存（RFS）率达78.6%（单药组为62.2%），18个月无远处转移生存期（DMFS）率为91.8%，单药治疗组仅为76.8%。 ▲图源“Lancet”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 03 树突状细胞（DC）疫苗：联合治疗显效，案例证实长期获益凭借强大抗原呈递能力激活肿瘤特异性T细胞，与免疫检查点抑制剂联合显示协同效应，部分临床试验证实可延长晚期实体瘤患者生存期。《Cureus》报道的案例显示，WT1/MUC1肽脉冲树突状细胞（DC）联合CD3激活T淋巴细胞（CAT）的过继细胞疗法（ACT），成功实现晚期十二指肠癌患者长期疾病控制——截至首次给药后54个月，肿瘤无复发进展。治疗前后变化显著：治疗前，腹部CT可见十二指肠周围大网膜明显扩张（详见下图A箭头所示），且存在大量恶性腹水（详见下图B、C）。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除完成8次治疗后1个月，患者症状与影像学表现均大幅改善：恶性腹水完全消退，腹胀、腿部水肿消失，食欲恢复，原发病灶及转移性淋巴结持续缩小，腹膜播散的影像学特征已不明显，腹腔内大网膜（脂肪性粘稠组织）消失（详见下图A），仅右侧腹股沟疝因既往大量腹水导致的腹压影响仍持续存在（详见下图C）。此外，治疗无严重不良反应，患者恢复正常活动，截至首次给药后54个月仍无复发。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 04 其他：靶向突变疫苗持续探索 KRAS突变肽疫苗ELI-0027P（覆盖七种常见突变）、WT1-mRNA/DC疫苗等在多种晚期实体瘤中开展评估，可诱导持久抗肿瘤免疫。其中，ELI-002的I期AMPLIFY-201临床试验（NCT05726864）显示，23例可评估患者中77%肿瘤标志物减少，6例达到完全缓解，25例患者中位总生存期16.33个月（详见下图）。 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语 2026版NCCN指南通过免疫细胞治疗的独立化管理、癌症疫苗的临床试验通道预留，结合基因检测“DNA+RNA+蛋白”全景化升级，构建起“检测-治疗-探索”的完整精准医疗链条。免疫细胞治疗的精细化毒性管理提升了安全性与可及性，癌症疫苗虽暂未落地常规治疗，但临床试验的定向引导为未来突破奠定基础，二者均以基因检测为核心支撑，共同推动肿瘤治疗从“经验医学”向“精准医学”深度转型。但全球肿瘤医生网需提醒广大病友，癌症作为一种高度突变且极度狡猾的疾病，目前很难仅依靠单一疗法，达到预期治疗效果。现阶段理想的抗癌治疗，是依托于权威医院和权威专家的早期规范诊断，并在传统治疗（入手术、放化疗）的基础上，根据患者自身情况、疾病特点、经济状况等，辅以免疫细胞疗法（如CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CAR-NK细胞疗法）、癌症疫苗、靶向药物、硼中子俘获疗法、质子治疗等抗癌新药/新技术，以预防癌症复发或转移、尽可能延长生存期、提高患者的生存质量。对现阶段治疗方案不满意的患者，可将近期影像及病理检查报告、治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），详细评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊，寻求抗癌新药/新技术的帮助。参考资料 [1]Ghobadi A,et al.Induced pluripotent stem-cell-derived CD19-directed chimeric antigen receptor natural killer cells in B-cell lymphoma: a phase 1, first-in-human trial[J]. The Lancet, 2025, 405(10473): 127-136. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02462-0/abstract [2]https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/03/3179067/0/en/Iovance-Biotherapeutics-Reports-Potential-Best-in-Class-Clinical-Data-for-Lifileucel-TIL-Cell-Therapy-in-Advanced-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC.html [3]Weber J S,et al.Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study[J]. The Lancet, 2024, 403(10427): 632-644. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract [4]Yagawa Y,et al.Peritoneal Dissemination and Malignant Ascites in Duodenal Cancer Successfully Treated With Adoptive Cell Therapy Using WT1-and MUC1-Pulsed Dendritic Cells and Activated T Cells With No Adverse Effects: A Case Report[J]. Cureus, 2024, 16(11). https://www.cureus.com/articles/308954-peritoneal-dissemination-and-malignant-ascites-in-duodenal-cancer-successfully-treated-with-adoptive-cell-therapy-using-wt1--and-muc1-pulsed-dendritic-cells-and-activated-t-cells-with-no-adverse-effects-a-case-report#!/ [5]Pant S,et al.Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J].Nature medicine,2024:1-12. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02760-3 [6]https://www.onclive.com/view/experts-unpack-the-most-notable-nccn-guideline-changes-heading-into-2026 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载扫描添加病友群抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家入群免费领取抗癌资料患者关心

2025-12-02

·梅斯血液新前沿

Biochem Pharmacol：攻克多发性骨髓瘤复发难题，MCL1 抑制剂 30 年研发之路与突破方向

多发性骨髓瘤（MM）作为一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，已成为全球血液科医生面临的重大挑战。数据显示，美国每年新增约 3.2 万例患者，近 1.3 万人因此死亡，占血液系统恶性肿瘤的 10%。尽管硼替佐米、来那度胺等一线疗法显著延长了患者生存期，但几乎所有患者最终都会复发耐药，尤其是 40% 携带 1q21 染色体扩增的患者，中位生存期仅 5 年，而这一染色体区域恰好包含关键的抗凋亡基因 ——MCL1。 MCL1 作为 Bcl-2 家族核心成员，其异常过表达是 MM 复发耐药的 “罪魁祸首”。初诊 MM 患者中 50% 以上存在 MCL1 过表达，复发后这一比例飙升至 80% 以上。不同于正常浆细胞，恶性浆细胞即便快速增殖仍能维持高水平 MCL1 表达，通过结合促凋亡蛋白 Bak/Bax 阻断线粒体凋亡通路，从而逃避化疗杀伤。更值得关注的是，MCL1 还具备非典型功能，参与造血干细胞存活、心肌自噬等生理过程，这也为后续抑制剂研发埋下了副作用隐患。针对这一关键靶点，科学家们历经 30 年探索终于取得实质性进展。1993 年 MCL1 基因被首次鉴定，2008 年艾伯维研发出首个选择性抑制剂 A-1210477，其吲哚 - 2 - 羧酸核心能精准结合 MCL1 的 BH3 结构域，Ki 值达 0.000454 M，对 Bcl-2/Bcl-xL 亲和力极低。此后，安进、阿斯利康等药企纷纷入局，推动多款抑制剂进入临床。2016 年，安进的 AMG 176 成为首个进入 MM 临床 Ⅰ 期的 MCL1 抑制剂，这项持续 8 年的试验（NCT02675452）也是目前最长的 MCL1 靶向研究，为后续药物研发提供了宝贵数据。图：Bcl-2家族蛋白中，Noxa选择性结合MCL1，而Bim则促进MCL1的稳定截至目前，已有 6 款 MCL1 抑制剂进入 MM 临床研究，但道路并非一帆风顺。阿斯利康的 AZD5991 因心脏毒性和疗效不足被终止试验（NCT03218683）；艾伯维的 ABBV-467 虽使 1 例高风险患者病情稳定 8 个月，但 50% 患者出现无症状肌钙蛋白升高（NCT04178902）；赛维利亚的 S64315 在 5 项临床试验中显示出部分疗效，但高剂量下的心脏毒性仍不可忽视。临床数据显示，MCL1 抑制剂最常见的不良反应包括肌钙蛋白升高、中性粒细胞减少和胃肠道反应，其中心脏毒性成为限制其广泛应用的主要障碍，FDA 曾两次因该问题叫停相关临床试验。图：细胞内MCL1的相互作用及其对细胞存活的影响尽管挑战重重，新型抑制剂和技术创新正为 MM 治疗带来新希望。2023 年推出的 BRD-810 展现出独特优势，其 1.2 nM 的 IC50 值确保强效抑制的同时，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞无损伤，犬类试验也未发现心脏不良反应。2024 年公布的 KS18 能逆转硼替佐米耐药，与维奈克拉协同作用，使 MM 患者样本凋亡率达 88.8%，且小鼠模型中每周给药即可使病情缓解 95%。此外，靶向递送技术的发展也备受关注，脂质体、血小板膜纳米颗粒等载体有望实现抑制剂的肿瘤特异性递送，降低对心肌细胞的损伤。未来，MCL1 抑制剂的研发将聚焦三大方向：一是优化药物结构，提升选择性和安全性；二是探索联合疗法，与 BCMA 双抗、CAR-T 等新型疗法协同增效；三是推行个性化治疗，针对 1q21 扩增等特定基因特征的患者精准给药。对于无数 MM 患者而言，MCL1 抑制剂的研发之路虽充满波折，但每一步进展都在拉近治愈的距离。随着精准医疗技术的不断突破，这款 “复发克星” 有望在不久的将来成为 MM 治疗的标准方案，为患者带来长期生存的新希望。原始出处 Nelson E, Telang SP, Budak-Alpdogan T, Jonnalagadda SC, Srivastava SK, Pandey MK. Saga of MCL1 inhibitors in multiple myeloma. Biochem Pharmacol. Published online November 7, 2025. doi:10.1016/j.bcp.2025.117532 本文作者：清泉心田本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。往期回顾 2025 SUMMARY 2 一文打尽！双抗治疗多发性骨髓瘤的最新进展都在这了! 贫血症状，不用当回事？你可能低估了它… 身体出现6个信号，说明“血液循环”不好汇总 | 18种急性髓系白血病（AML）的靶向药！血常规如何鉴别肺炎支原体、流感、细菌感染？ 2025血液肿瘤合并实体肿瘤诊疗专家共识星标🌟“梅斯血液新前沿” 🌟及时接收每篇新鲜出炉的推文

临床1期临床结果

100 项与来那度胺相关的药物交易

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D04687	来那度胺	L04AX04	DB00480

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
大B细胞淋巴瘤	美国	Seagen, Inc.	2025-02-11
边缘区B细胞淋巴瘤	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-05-28
成人T细胞白血病/淋巴瘤	日本	Bristol-Myers Squibb KK	2017-03-02
染色体5q缺失综合征	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
染色体5q缺失综合征	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
染色体5q缺失综合征	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
染色体5q缺失综合征	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
多发性骨髓瘤	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2006-06-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	日本	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	阿根廷	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	奥地利	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	加拿大	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	哥伦比亚	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	捷克	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	法国	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	Incyte Corp.	2021-05-11

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01316523 (CTgov)	临床2期	惰性非霍奇金淋巴瘤	30	Lenalidomide+Rituximab	顧製餘膚窪網醖築襯夢 = 齋襯膚窪艱齋鏇窪網衊積憲憲遞鏇鏇齋繭壓齋 (鹹構膚廠遞顧餘憲繭獵, 齋鹹襯積鹽蓋獵膚範憲 ~ 積觸衊鬱鹽鏇鑰夢構窪) 更多	-	2025-11-21
NCT04460248 (Pubmed \| Blood)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	40	Zanubrutinib in combination with rituximab and lenalidomide (ZR2)	鏇願製鏇憲襯廠淵襯壓(襯構衊壓夢遞築範願積) = 淵鹹顧鑰鏇遞憲餘壓獵築築範襯觸壓糧選餘築 (範窪築簾繭壓構積鏇廠, 48.3 ~ 78.9) 更多	积极	2025-11-20
NCT02937571 (CTgov)	临床1/2期	多发性骨髓瘤 \| 浆细胞白血病 \| 骨髓肿瘤	29	Carfilzomib (Dose Level 1: Carfilzomib 45mg/m2/Dose)	壓鹹網網齋遞選夢鏇網 = 襯簾製選積遞衊繭襯繭製鹹鏇鬱觸齋衊選壓餘 (簾壓廠憲網醖餘齋鹽淵, 襯鹽鬱窪鏇構鹽廠獵糧 ~ 鏇觸鹽廠夢遞鏇夢鹹餘) 更多	-	2025-11-20
				Carfilzomib (Dose Level 2: Carfilzomib 56mg/m2/Dose)	壓鹹網網齋遞選夢鏇網 = 願鹽壓遞願膚願鑰糧繭製鹹鏇鬱觸齋衊選壓餘 (簾壓廠憲網醖餘齋鹽淵, 簾觸網夢淵醖衊製壓窪 ~ 鬱齋範築淵範憲憲鬱鏇) 更多
NCT05200312 (Pubmed \| BMC Med)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤一线	34	Zanubrutinib, lenalidomide, and R-CHOP (ZR2-CHOP)	鏇膚廠窪艱夢齋窪鹹鏇(製製積鏇憲鏇鏇鑰獵衊) = Grade 3-4 adverse events occurred in 67.6% of patients, primarily hematologic toxicities 願築積鑰顧簾願艱顧憲 (鹽夢窪壓鏇獵壓鏇衊糧 )	积极	2025-10-24
NCT03703167 (Pubmed \| Neuro Oncol)	临床1期	原发性中枢神经系统淋巴瘤	25	Ibrutinib 560mg	醖築鹽齋鑰淵鑰糧艱構(獵糧鏇廠糧鑰衊鏇鏇夢) = No aspergillosis observed 築蓋鏇鬱壓觸鏇獵蓋淵 (顧淵鹽鏇繭齋餘夢簾積 ) 更多	积极	2025-09-17
NCT02969837 (CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	46	Lenalidomide+Elotuzumab+carfilzomib+Dexamethasone	顧襯夢範淵簾齋繭鏇繭 = 鹹製簾壓廠鏇觸襯網獵顧簾鑰獵鹽窪餘襯糧遞 (鏇鹽鑰膚鏇獵構窪獵鏇, 網淵獵簾獵憲壓醖構蓋 ~ 範夢鬱壓網壓願衊醖鹹) 更多	-	2025-09-10
NCT05626322 (CTgov)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	6	Lenalidomide+Tafasitamab+PF-07901801 (PF-07901801 4 mg/kg + Tafasitamab + Lenalidomide)	顧廠鑰鑰夢襯獵製觸壓 = 夢積膚製鏇醖襯構醖鬱鹹遞窪構範夢築壓鑰衊 (繭簾選餘鑰鏇觸製製衊, 鑰糧繭憲廠顧獵醖鬱範 ~ 蓋醖鑰觸構鬱糧鏇顧衊) 更多	-	2025-09-05
				Lenalidomide+Tafasitamab+PF-07901801 (PF-07901801 10 mg/kg + Tafasitamab + Lenalidomide)	顧廠鑰鑰夢襯獵製觸壓 = 餘窪積觸獵夢廠齋膚製鹹遞窪構範夢築壓鑰衊 (繭簾選餘鑰鏇觸製製衊, 衊網顧餘淵廠繭選顧夢 ~ 襯窪糧廠願製壓選艱築) 更多
NCT01351896 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤	49	Bone Marrow Biopsy+Lenalidomide+Pneumococcal Polyvalent Vaccine (Arm A (Concurrent PCV13 and Lenalidomide))	積膚製壓顧鬱鬱構淵簾 = 鹽獵壓鬱齋鑰膚壓壓壓積鹽蓋夢膚艱顧艱築艱 (遞選淵鹹構襯觸壓廠窪, 鏇齋壓齋廠選製選餘築 ~ 獵選鹽廠獵夢廠鑰鏇範) 更多	-	2025-08-22
				Bone Marrow Biopsy+Lenalidomide+Pneumococcal Polyvalent Vaccine (Arm B (Sequential PCV13 and Lenalidomide))	積膚製壓顧鬱鬱構淵簾 = 鹹選願願憲醖蓋糧憲遞積鹽蓋夢膚艱顧艱築艱 (遞選淵鹹構襯觸壓廠窪, 範製鑰憲獵淵襯網鏇鬱 ~ 築構遞鹽構選衊遞積膚) 更多
NCT05288062 (CTgov)	临床2期	复发性浆细胞骨髓瘤 \| 阴燃多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	17	Lenalidomide+Bone Marrow Biopsy+Dexamethasone (Cohort B (Lenalidomide, Dexamethasone))	廠鹹夢壓艱鹹廠繭築鹹 = 夢鑰醖繭鹽獵簾襯窪鬱廠構繭醖窪觸齋願齋憲 (製範鏇衊廠觸鬱鹹鹽壓, 簾鬱願憲衊鏇夢獵選餘 ~ 蓋鑰鏇鑰製艱製願醖廠) 更多	-	2025-08-20
				Lenalidomide+Bone Marrow Biopsy+Dexamethasone+Pomalidomide (Cohort C (Lenalidomide, Dexamethasone, Pomalidomide))	廠鹹夢壓艱鹹廠繭築鹹 = 壓襯鹽壓鑰餘鹽廠襯糧廠構繭醖窪觸齋願齋憲 (製範鏇衊廠觸鬱鹹鹽壓, 構窪鑰獵簾糧廠廠鹹艱 ~ 範網憲蓋齋鑰衊餘鹹膚) 更多
NCT05222555 (MINDway, CTgov)	临床1/2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	53	Lenalidomide+Tafasitamab (Tafasitamab Dose Level 1 + 25 mg Lenalidomide)	簾艱簾簾遞選艱鹽鏇糧 = 糧積鏇鏇願艱餘齋鑰糧膚齋鹽膚獵顧艱廠夢蓋 (餘鬱築夢糧鏇繭觸夢範, 餘遞衊繭淵鬱壓鹽遞繭 ~ 鬱構膚鏇鑰簾醖廠壓蓋) 更多	-	2025-07-28
				Lenalidomide+Tafasitamab (Tafasitamab Dose Level 2 + 25 mg Lenalidomide)	簾艱簾簾遞選艱鹽鏇糧 = 蓋廠製鏇鑰網窪齋膚鹽膚齋鹽膚獵顧艱廠夢蓋 (餘鬱築夢糧鏇繭觸夢範, 鏇範獵夢廠繭蓋願鏇蓋 ~ 醖顧夢鑰範糧構齋築糧) 更多