Lenalidomide

宜明昂科（ImmuneOnco）是一家聚焦免疫调节与双特异性抗体领域的创新型生物制药企业，依托全链条自主研发平台与多维度管线布局，在肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等关键治疗领域高效推进创新突破。其管线以“差异化分子设计、扎实临床数据支撑、全球权益覆盖”为核心特征，核心价值与市场潜力显著。 一、肿瘤领域：核心产品引领，联合治疗方案构筑竞争壁垒1. IMM01（Timdarpacept）：CD47靶点核心候选药物 靶点机制：该产品为SIRPα-Fc融合蛋白，通过阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号通路并激活Fc效应功能，双重驱动巨噬细胞介导的抗瘤效应；同时规避了红细胞结合风险，安全性特征更具临床优势。 临床进展：目前已有3项适应症进入III期临床阶段，包括一线高风险骨髓增生异常综合征（1L HR-MDS）、一线慢性粒单核细胞白血病（1L CMML）及PD-1/PD-L1抑制剂难治性经典霍奇金淋巴瘤（PD-(L)1 refractory cHL）。II期临床数据彰显价值：联合阿扎胞苷治疗1L CMML的客观缓解率（ORR）达72.7%，中位无进展生存期（mPFS）17.8个月；联合PD-1抑制剂治疗PD-1失败的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）ORR达69.7%，较同类联合方案临床获益优势明确。 拓展潜力：已获批与IMM2510联合开展实体瘤Ib/II期临床研究，有望突破CD47靶向疗法在实体瘤领域的应用瓶颈，拓宽治疗场景。2. IMM2510（Palverafusp alfa）：VEGF×PD-L1双特异性抗体 靶点机制：可同时阻断血管内皮生长因子（VEGF）血管生成通路与程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点通路，强化抗体依赖的细胞毒性（ADCC）活性，实现抗血管生成与免疫激活的协同治疗效应。 临床数据：单药治疗免疫治疗（IO）经治晚期肺鳞癌患者，ORR达35.3%，mPFS 9.4个月；联合化疗治疗一线非小细胞肺癌（1L NSCLC）ORR达62%，其中鳞癌亚型患者ORR高达80%，且安全性 profile 良好，耐受性优异。 全球合作：与Instil Bio达成总额21亿美元的授权合作，将该产品大中华区以外全球权益授权对方，充分印证了该产品的国际竞争力与临床价值认可度。3. IMM0306（Amulirafusp alfa）：CD47×CD20双特异性抗体，跨领域布局核心产品 肿瘤适应症：联合来那度胺治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的II期研究中，ORR达91.2%，完全缓解（CR）率67.6%；针对CD20抗体难治性患者仍保持显著疗效，ORR达88.9%，为耐药患者提供新治疗选择。 差异化优势：作为全球首个进入临床的CD47×CD20双特异性抗体，其ADCC/抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）活性更强，且无红细胞结合风险，安全性较传统CD20抗体更具优势，临床应用前景广阔。4. 其他重点候选产品 IMM27M（Tazlestobart）：为增强ADCC活性的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗，目前已启动与IMM2510联合治疗实体瘤的临床研究，探索协同治疗潜力。 IMM2520：CD47×PD-L1双特异性抗体，覆盖多种实体瘤适应症，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）及美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验申请（IND）批准，兼具巨噬细胞激活与T细胞免疫调节双重功能，机制协同性突出。 二、非肿瘤领域：跨界突破，精准锚定未满足临床需求1. 自身免疫性疾病：IMM0306开辟全新治疗赛道 适应症布局：已启动针对系统性红斑狼疮（SLE）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、狼疮性肾炎等多种自身免疫性疾病的临床研究，拓展治疗边界。 临床数据：SLE Ib期研究中，1.2mg/kg剂量组87.5%患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分降低≥4分，关节炎、皮疹等临床症状显著改善；且研究期间未出现细胞因子释放综合征（CRS），安全性表现优异，为后续研究奠定坚实基础。 机制优势：通过双靶点精准覆盖CD20+成熟B细胞与CD47+浆母细胞，实现深度B细胞耗竭，有效填补传统CD20抗体在自身免疫性疾病治疗中的临床缺口，提升治疗有效性。2. 代谢与心血管疾病：聚焦全新靶点，推进创新布局 IMC-003（IMM72）：针对肺动脉高压（PAH）的激活素受体IIA（ActRIIA）Fc融合蛋白，2025年6月获NMPA IND批准，同年8月启动患者入组，为国内同靶点领域进展最快的创新分子之一，有望填补PAH治疗领域创新药空白。 IMM01：拓展至动脉粥样硬化治疗领域，动物实验结果显示，该产品可有效缩小动脉粥样硬化斑块，同时降低出血风险，疗效与安全性均优于同类竞品，具备跨界应用潜力。 代谢领域：IMC-010（GLP-1×ActRIIA双特异性抗体）、IMC-011（生长分化因子8（GDF-8）单抗）聚焦“减脂增肌”治疗方向，目前处于临床前或IND准备阶段，精准靶向肥胖治疗领域未满足需求，布局未来增长点。三、管线核心竞争力：平台驱动与全球布局协同赋能 自主研发平台：构建从靶点筛选、分子设计到工艺开发与生产（CMC）的全链条一体化研发平台。该平台在分子设计环节融入精准靶向技术，实现候选药物的高效筛选与优化；CMC环节建立国际标准生产工艺体系，为临床转化与商业化生产提供稳定保障。截至目前，平台已支撑企业获得31项NMPA/FDA IND批准，覆盖肿瘤、自身免疫、代谢等多个治疗领域，同时拥有30项授权专利，构建严密知识产权保护网；核心研发团队由多名具备国际药企研发经验的专家组成，拥有逾十年协作经验，具备从早期研发到产业化落地的全流程把控能力，为管线高效推进提供坚实人才支撑。 差异化设计理念：所有临床阶段产品均为1类创新药，企业秉持“临床价值导向”的差异化研发策略，通过精准分子工程优化实现疗效与安全性的平衡。具体而言，针对CD47靶点药物普遍存在的红细胞结合风险，通过蛋白工程改造规避该核心痛点；针对双特异性抗体稳定性与靶向性难题，优化抗原结合域结构，提升药物体内半衰期与肿瘤组织富集度。这种差异化设计不仅使产品在临床研究中展现独特优势，更有效规避同质化竞争，为后续市场准入与商业化竞争奠定核心基础。 全球权益布局：核心产品（含IMM01、IMM0306、IMM2520等）均拥有全球商业化权益，形成“自主研发+全球合作”的国际化发展格局。其中，与Instil Bio达成的21亿美元授权合作，将IMM2510大中华区以外全球权益授权对方，不仅可借助合作方海外临床开发经验与商业化渠道资源，加速核心产品在全球主要医药市场的上市进程，还能通过里程碑付款与销售分成获得持续现金流，反哺国内研发管线推进。同时，全球权益布局助力企业深度参与国际创新药竞争，提升品牌国际影响力，有效分散单一市场政策变动带来的经营风险，为管线价值长期释放提供稳定保障。 免责声明 本文所提及药物均为研究阶段候选药物，尚未获得药品监管部门批准上市，相关临床数据仅为阶段性研究结果，不构成任何用药建议。任何疾病的诊断与治疗，均需咨询专业医疗机构及医师。 本文内容基于宜明昂科公开信息整理，仅供信息交流使用，不构成任何投资建议。如内容涉及侵权，请及时联系删除。 资料获取提示 本文为宜明昂科管线概览，如需原始报告完整版，敬请关注本公众号并留言“宜明昂科管线”获取。 检索词 #宜明昂科#创新药管线#肿瘤治疗#自身免疫疾病#双特异性抗体#CD47靶点 一句话总结 宜明昂科以肿瘤为核心、多领域延伸布局，凭借差异化分子设计与扎实临床数据，构筑兼具深度与广度的高价值创新药管线。

摘要 B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗格局正经历快速演进，但边缘区淋巴瘤（MZL）领域的进展相对有限——目前仅有一种经FDA批准的药物对该疾病的治疗格局产生影响。多重因素导致了这一缓慢进展，其中MZL发病率较低是关键原因之一。既往关键的惰性淋巴瘤随机临床试验虽纳入了MZL亚组分析，但其统计效能不足以准确捕捉不同治疗组间的差异。此外，现行的Lugano分类体系可能无法完全涵盖某些MZL亚型的临床表现或治疗反应特征，这既阻碍了患者参与临床试验的机会，也限制了对该疾病全谱系疗效的系统评估。因此，当前MZL的治疗策略主要基于单臂研究数据，且在现有药物间的治疗顺序选择上仍较多依赖经验性方案。 尽管早期与晚期MZL的一线治疗策略能够实现长期的疾病控制，但在复发/难治性患者中，能够达到类似疗效的治疗选择极为有限。新近研究数据显，CD3xCD20双特异性抗体与抗体偶联药物在诱导深度缓解方面展现出良好的疗效，而循环肿瘤DNA在风险分层与分子学疗效监测方面也显示出应用潜力。需特别强调的是，我们必须认识到MZL本质上是一组具有高度异质性的疾病群，其生物学特征、临床表现、治疗反应、毒性谱及生存结局均存在显著差异。尽管如此，所有MZL亚型仍共享“病程普遍惰性”这一共同特征，这凸显了在未来临床试验设计中纳入以患者为中心的评估体系的必要性，从而为临床决策提供更科学的依据。引言 滤泡性淋巴瘤的治疗格局正在迅速发展，多种新型药物已展现出令人瞩目的疗效。2020年至2025年间，多种药物相继获得监管批准，包括EZH2抑制剂（他泽司他）、CD3xCD20双特异性抗体（艾普可利单抗与莫舒尼妥珠单抗）、BTK抑制剂（泽布替尼），以及靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞产品（利索基奥仑赛、替沙仑赛与阿基仑赛）。然而，边缘区淋巴瘤的药物研发进展却显著缓慢：起初获批的伊布替尼与乌布利昔先后撤市，目前仅泽布替尼仍维持着监管批准状态。 疾病发病率的差异是导致治疗选择不对称的一个重要因素。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，年新发病例数约为13,960例。相比之下，美国的边缘区淋巴瘤年新发病例数为7,460例。另一个相关因素是，部分边缘区淋巴瘤亚型常表现为局限性疾病，这进一步限制了需要全身系统治疗且适合参加临床试验的患者数量。此外，尽管有些患者存在需要治疗的全身性疾病，但因不符合2014年lugano分类中定义的病灶大小要求，也无法参与试验。例如，无淋巴结受累的脾边缘区淋巴瘤患者因缺乏可测量的靶病灶而被排除在临床试验外；因此，将脾肿大本身视为靶病灶（例如，氟代脱氧葡萄糖摄取高于肝脏本底、无局灶性病变且尺寸大于13厘米）将允许这类患者入组。 关键临床试验的主要终点多在惰性非霍奇金淋巴瘤整体中设定，其队列主要由滤泡性淋巴瘤患者构成，而将所有边缘区淋巴瘤亚型作为一个整体进行分析。针对边缘区淋巴瘤亚组的分析通常统计效能不足，难以有效证明疗效。然而，边缘区淋巴瘤实际上是一组具有高度异质性的疾病，其特征体现在独特的生物学特性、临床表现、治疗反应及生存结局上（图1）。因此，将滤泡性淋巴瘤与边缘区淋巴瘤合并研究的设计，阻碍了为深入理解疾病病理生理特征、发现易受药物调控的异常通路以及更全面评估新药疗效与安全性而开展的转化医学研究。 图1 边缘区淋巴瘤包含黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。这些亚型的共同特征是相似的免疫表型，但各亚型具有独特的累及部位，且临床表现因受累器官不同而有广泛差异。边缘区淋巴瘤以惰性病程为特征，中位总生存期超过8年。其中，结外边缘区淋巴瘤是最常见的亚型，通常起源于胃、眼附属器、肺和唾液腺等部位由感染或自身免疫引起的慢性炎症背景，且不同结外部位具有独特的基因组改变。淋巴结边缘区淋巴瘤是第二常见的亚型，其特征为病理性淋巴结肿大而无结外或脾脏受累，并富集PTPRD基因异常。在美国，脾边缘区淋巴瘤是最罕见的亚型，表现为脾肿大伴骨髓和外周血受累，其特征性基因变异可分为四个功能集群，且与不同的生存预后相关。值得注意的是，慢性丙型肝炎病毒感染患者发生脾边缘区淋巴瘤的风险增加，且在启动抗病毒治疗后，部分患者可获得持久的淋巴瘤缓解。当前治疗格局未经治疗的局限期结外边缘区淋巴瘤1. 胃结外边缘区淋巴瘤 幽门螺杆菌与胃结外边缘区淋巴瘤的关联是抗原驱动淋巴瘤发生的典型例证,根除感染后早期病变可消退。值得注意的是，胃结外边缘区淋巴瘤的发病率正在下降，尤其是与幽门螺杆菌相关的类型，这与该感染流行率的降低有关。 对于早期幽门螺杆菌阳性胃结外边缘区淋巴瘤，首选一线根除幽门螺杆菌治疗，这能实现长期的完全缓解。理想情况下，已知不存在t(11;18)易位，但实际中常无法检测。侵及黏膜下层或区域淋巴结的病变对抗生素治疗的反应可能性要小得多。应在抗生素治疗结束至少4周且停用质子泵抑制剂至少2周后，通过尿素呼气试验、粪便抗原检测或组织活检来确认细菌是否根除。血清学检测不适用于确认治疗后根除。对于持续感染者，应进行二线抗菌治疗，成功根除可能需要长达一年时间。通常在治疗三个月后通过胃镜及多点活检进行疗效评估。对于内镜下未见异常、仅有无症状的显微镜下病变的患者，建议进行主动监测并重复内镜检查，因为大多数患者可在12个月内达到完全缓解。GELA组织学评分系统已被提议为评估治疗反应的可信方法，具有较好的观察者间一致性，并已在前线结外边缘区淋巴瘤研究中得到前瞻性评估。 对于存在t(11;18)易位或幽门螺杆菌阴性的患者，可选择受累部位放疗，剂量为24至30 Gy。在应答适应性治疗中，超低剂量（4 Gy）放疗已报告了良好的早期反应，为未来的个体化策略打下基础（图2）。当放疗不可行时，利妥昔单抗已被纳入美国国家综合癌症网络指南用于胃结外边缘区淋巴瘤，但其长期疗效仍不明确。 图22. 眼附属器结外边缘区淋巴瘤 眼附属器结外边缘区淋巴瘤通常累及眶内软组织，其次为结膜和泪腺。关于鹦鹉热衣原体在其发病机制中的作用存在争议，主要在意大利进行的研究显示出强相关性，但在美国未能重现，这凸显了显著的地理差异。因此，我们通常不在眼附属器结外边缘区淋巴瘤中选择抗生素治疗。 放疗与优异的长期疾病控制相关，共识指南推荐剂量为24Gy。与胃结外边缘区淋巴瘤类似，采用应答适应性的超低剂量放疗已显示出令人鼓舞的初步结果。对于双侧病变接受放疗的患者，其预后与单侧病变相同，支持这一方法。在某些特定病例中，完全切除后密切观察也可能是合理的。3. 唾液腺结外边缘区淋巴瘤 唾液腺结外边缘区淋巴瘤约40%的病例与自身免疫性疾病相关，尤其是干燥综合征。与前述部位相似，放疗与优异的疾病控制相关，但可能导致长期口干症的潜在弊端。4Gy的超低剂量放疗成为该部位一个有吸引力的选择，旨在保护唾液腺功能并减少长期并发症。对于干燥综合征患者，考虑到基线口干症、发生另一唾液腺淋巴瘤的风险以及无论一线治疗如何均有极佳生存期的特点，可考虑使用利妥昔单抗单药治疗。4. 肺结外边缘区淋巴瘤 肺结外边缘区淋巴瘤常在无症状患者中偶然发现，多有吸烟或自身免疫性疾病史。通常为单侧、局限于单个肺叶。许多患者适合观察，因为手术切除、主动监测和系统治疗的生存获益相似。虽然通常不推荐手术，但为明确诊断而进行的完全切除后可能获得长期的疾病控制，之后通常建议进行主动监测。对于有症状的患者、伴有空洞性大病灶者、多灶性肺实质病变者、晚期疾病者、乳酸脱氢酶升高者以及手术切除后复发或进展者，通常需要系统治疗。5. 甲状腺结外边缘区淋巴瘤 甲状腺结外边缘区淋巴瘤主要影响有桥本甲状腺炎病史的女性。放疗与优异的预后相关，10年无事件生存率和总生存率分别达82%和92%。当诊断不明确时，手术切除可获得相似的结果。无论采取何种治疗策略，治疗后甲状腺功能减退是常见的并发症，约70%的患者会发生，强调在随访期间监测甲状腺功能的必要性。与前述部位相似，当担心放疗毒性时，可考虑利妥昔单抗单药治疗。6. 皮肤结外边缘区淋巴瘤 原发性皮肤结外边缘区淋巴瘤因其独特的惰性行为（5年疾病特异性生存率普遍为100%）而被指定为独立于结外边缘区淋巴瘤的独立疾病实体。大多数病例表达类别转换的免疫球蛋白，不表达CXCR3。病变局限于皮肤，并非真正的恶性肿瘤。一小部分病例表达IgM和CXCR3，可能出现皮肤外病变，并可进展为系统性边缘区淋巴瘤。 由于其高度惰性的行为，我们倾向于采用局部治疗，如局限性病变使用放疗，对于有症状的非连续性病变患者则采用病灶内类固醇注射或利妥昔单抗单药治疗。7. 硬脑膜结外边缘区淋巴瘤 该病起源于硬脑膜，不累及脑实质，通常为单发病灶，其特征是表现为伴有“脑膜尾征”的轴外强化病灶。患者常接受手术切除，因为诊断性磁共振成像上硬脑膜结外边缘区淋巴瘤常被描述为脑膜瘤。即使在完全手术切除后，我们通常也会对硬脑膜结外边缘区淋巴瘤进行放疗，剂量为30至36 Gy，这与长期疾病控制相关。对于多灶性硬脑膜病变，可采用全脑放疗或借鉴原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗方法，如基于大剂量甲氨蝶呤的R-MPV方案。由于疾病罕见，最佳治疗方案尚未明确。 与滤泡性淋巴瘤相似，局限性结外边缘区淋巴瘤是一种对放疗高度敏感的疾病，采用放疗（根据部位不同，剂量为24至30 Gy）可获得长期的疾病控制，10年总生存率接近80%。然而，与滤泡性淋巴瘤LymphoCare研究数据类似，放疗在局限期结外边缘区淋巴瘤中较少被选择，仅23%的患者接受了放疗，而大多数患者未接受任何治疗仅进行观察。最后，应评估患者是否存在丙型肝炎病毒感染，因为抗病毒治疗可能使感染患者获得持久的缓解。未经治疗的局限期淋巴结边缘区淋巴瘤与脾边缘区淋巴瘤 关于局限期淋巴结边缘区淋巴瘤与脾边缘区淋巴瘤的最佳治疗方案，目前数据十分有限。对于适合接受放疗的淋巴结边缘区淋巴瘤患者（剂量为24 Gy），我们基于一项大型回顾性研究以及从滤泡性淋巴瘤数据中推断出的长期疗效证据，建议采用这一治疗策略。对于不适合放疗的无症状淋巴结边缘区淋巴瘤患者，或无丙型肝炎病毒感染的脾边缘区淋巴瘤患者，主动监测是合适的处理方式。对于合并丙型肝炎病毒感染的淋巴瘤患者，无论处于何种分期，均应进行抗病毒治疗。未经治疗的晚期边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤研究组标准与症状性疾病相关，是判断是否需要启动治疗的依据，也常作为滤泡性淋巴瘤临床试验的入组标准。尽管边缘区淋巴瘤尚无明确的治疗启动标准，且当前推荐主要基于专家意见，但这些标准已被默认用于淋巴结边缘区淋巴瘤(表1）。 表1 边缘区淋巴瘤治疗启动标准 边缘区淋巴瘤的系统治疗方案选择主要依据II期研究和一项III期验。IELSG-19研究是迄今为止在未经治疗的结外边缘区淋巴瘤中唯一的随机III期试验，结果显示苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗相较于苯丁酸氮芥或利妥昔单抗单药，能显著延长5年无事件生存期。尽管有生存获益，但由于其他药物的可及性，目前基于苯丁酸氮芥的方案已很少使用。 苯达莫司汀联合利妥昔单抗是一线的首选方案之一，当需要系统治疗时，通常用于包括滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤在内的大多数晚期惰性非霍奇金淋巴瘤病例。StiL和BRIGHT随机研究显示，该方案的完全缓解率为31%，中位无进展生存期接近6年，且耐受性优于R-CHOP和R-CVP方案。两项研究均纳入了多种惰性非霍奇金淋巴瘤组织学类型和套细胞淋巴瘤，但其中边缘区淋巴瘤患者数量远少于滤泡性淋巴瘤患者。随后的MALT2008-01试验在57例结外边缘区淋巴瘤患者中证实了苯达莫司汀联合利妥昔单抗的疗效，7年无事件生存率达到88%。值得注意的是，该试验采用了应答适应性策略：完成三个周期治疗后达到完全缓解的患者仅再接受一个周期治疗（共四周期），而仅达到部分缓解的患者则完成总共六个周期的治疗。大多数患者仅需四个周期的治疗，且治疗周期数与生存结果无显著差异。 在针对56例有症状的脾边缘区淋巴瘤患者进行的BRISMA/IELSG-36 II期研究中观察到了相似的疗效，其5年无进展生存率和总生存率分别为83%和93%。然而，该方案在此类患者中导致9%的患者因毒性停药，治疗相关死亡率为1.8%，凸显了治疗药物在不同边缘区淋巴瘤亚型中的安全性差异。目前尚缺乏前瞻性数据指导有症状的晚期淋巴结边缘区淋巴瘤患者的一线治疗选择。通常参照滤泡性淋巴瘤的治疗策略，对年轻患者采用苯达莫司汀联合利妥昔单抗，对年老体弱患者采用利妥昔单抗单药治疗。 苯达莫司汀联合利妥昔单抗会增加带状疱疹、肺炎和流感感染的风险，因此需要采取适当的预防措施和治疗前疫苗接种。此外，由于非黑色素瘤皮肤癌的发生率较高，治疗后进行皮肤科随访是合理的。 来那度胺联合利妥昔单抗是初治及复发/难治性疾病的一种治疗选择。该联合方案在一项纳入110例未经治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的研究中进行了评估，其中大多数为晚期滤泡性淋巴瘤，其次是边缘区淋巴瘤。边缘区淋巴瘤队列的总缓解率为93%，完全缓解率为70%，中位无进展生存期接近5年。在一项针对46例结外边缘区淋巴瘤患者的II期研究中观察到了相似的缓解率。III期RELEVANCE研究评估了来那度胺联合利妥昔单抗与免疫化疗在晚期初治滤泡性淋巴瘤中的疗效，显示两组6年无进展生存期和总生存期均相当。虽然没有如此大型的前瞻性数据集支持在未经治疗的边缘区淋巴瘤中使用来那度胺联合利妥昔单抗，但临床实践中常将滤泡性淋巴瘤的数据外推使用。此外，考虑到当计划后续进行CAR T细胞治疗时，苯达莫司汀相关的T细胞耗竭风险，来那度胺联合利妥昔单抗成为一个有吸引力的滤泡性淋巴瘤一线选择。然而，这一担忧在边缘区淋巴瘤中相关性可能较低，并且在考虑后续使用CD3xCD20双特异性抗体时也需权衡。 奥妥珠单抗III期GALLIUM研究评估了奥妥珠单抗与利妥昔单抗分别联合化疗骨架，随后使用同种抗CD20抗体进行维持治疗在初治晚期滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者中的疗效。研究达到了主要终点，显示与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗组7年无进展生存期有所改善，但在滤泡性淋巴瘤队列中未显示总生存获益。在边缘区淋巴瘤队列中，无论选择何种化疗骨架，奥妥珠单抗组的≥3级、5级及严重不良事件发生率均高于利妥昔单抗组。值得注意的是，在奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗期间均出现了显著毒性。边缘区淋巴瘤队列未观察到有意义的无进展生存期差异，但奥妥珠单抗为基础的免疫化疗毒性更高。因此，应避免在边缘区淋巴瘤中常规使用以奥妥珠单抗为基础的一线治疗。 利妥昔单抗单药在23例初治结外边缘区淋巴瘤患者中，为期四周的利妥昔单抗单药治疗获得的总缓解率为87%，完全缓解率为48%，中位治疗失败时间为22个月。同样，IELSG-19研究中的利妥昔单抗单药组显示了50%的5年无事件生存率，其总生存获益与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组相似。利妥昔单抗单药可考虑用于年老体弱的患者，以及旨在避免化疗相关毒性的年轻患者，但需认识到其完全缓解率较低且疾病控制时间较短。 特别的是，基于回顾性数据，利妥昔单抗单药是需要治疗的有症状脾边缘区淋巴瘤患者的首选药物。每周一次、连续六周的利妥昔单抗诱导治疗，随后每两个月一次的维持治疗，与脾肿大和血细胞减少的快速缓解相关。其10年淋巴瘤特异性生存率和总生存率分别为90%和85%，且延长利妥昔单抗维持治疗超过一年并未带来生存获益。在临床实践中，由于存在有效的再治疗选择，常采用无维持的诱导治疗。脾切除术在美国的应用已稳步减少，通常仅用于难治性有症状脾肿大或确认组织学转化。 利妥昔单抗维持治疗IELSG-39 II期试验评估了一线苯丁酸氮芥联合皮下注射利妥昔单抗诱导和维持治疗策略。该策略延长了无进展生存期但未带来总生存获益，且未能证明其6个月完全缓解率优于之前的IELSG-19研究结果。同样，在低肿瘤负荷的非滤泡性淋巴瘤惰性淋巴瘤患者中，与每次进展时再治疗相比，利妥昔单抗维持治疗直至治疗失败的策略虽然延长了至治疗失败时间，但未带来5年总生存获益，该研究也纳入了70例边缘区淋巴瘤患者。基于缺乏总生存获益且感染风险更高，我们不推荐在边缘区淋巴瘤中使用利妥昔单抗维持治疗。我们的治疗策略总结见图3。 图3 边缘区淋巴瘤的治疗策略复发/难治性边缘区淋巴瘤 来那度胺联合利妥昔单抗。在复发/难治性环境中，III期AUGMENT试验证实了来那度胺联合利妥昔单抗相较于利妥昔单抗联合安慰剂具有无进展生存期获益。然而，该研究队列中边缘区淋巴瘤患者仅占18%，亚组分析显示在边缘区淋巴瘤患者中未观察到生存获益，这主要由于两组间事件数较少，提示需要更长的随访时间。尽管缺乏初始生存获益的证据，来那度胺联合利妥昔单抗仍是美国国家综合癌症网络指南中针对边缘区淋巴瘤的优选方案之一。 奥妥珠单抗。在利妥昔单抗难治的惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，III期GADOLIN随机试验评估了苯达莫司汀联合奥妥珠单抗序贯维持治疗与单药苯达莫司汀六周期治疗的疗效。滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤是最常见的组织学类型，结果显示联合治疗组无进展生存期更长，但两组的缓解率无差异。与AUGMENT和GALLIUM研究类似，在非滤泡性淋巴瘤组织学类型的患者中未观察到无进展生存期获益，且试验组的≥3级血液学毒性和输注反应更为常见。基于其毒性特征，我们再次强调需在边缘区淋巴瘤中谨慎使用奥妥珠单抗。 B细胞受体信号通路抑制剂。II期PCYC-1121研究证明了伊布替尼单药在63例经至少一线治疗后复发/难治的边缘区淋巴瘤患者中的活性，其总缓解率为58%，完全缓解率为10%。随着伊布替尼暴露时间延长，缓解率有所改善，中位无进展生存期为15.7个月。伊布替尼在所有亚型中均观察到活性。最常见的治疗终止原因是疾病进展和毒性。生物标志物分析显示，KMT2D和CARD11突变与较短的缓解持续时间相关。最近的III期SELENE研究评估了伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗或R-CHOP在复发/难治的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤中的疗效，研究队列主要由滤泡性淋巴瘤患者构成。结果显示，在细胞毒性化疗基础上加用伊布替尼并未带来比安慰剂联合化疗更长的无进展生存期，这导致了伊布替尼于2023年在美国市场撤市。 随后，单臂II期MAGNOLIA试验证明了泽布替尼在复发/难治性边缘区淋巴瘤中的疗效，使其于2021年获得美国食品药品监督管理局加速批准。与PCYC-1121研究相似，患者必须至少接受过一种抗CD20治疗。泽布替尼的总缓解率为68.2%，完全缓解率为25.8%，2年无进展生存率为70.9%。阿可替尼在II期ACE-LY-003研究中也显示出活性，总缓解率为53%，完全缓解率为13%，中位无进展生存期为27.4个月。泽布替尼和阿可替尼在所有亚型中均表现出活性。最后，非共价BTK抑制剂匹妥布替尼在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的36例患者中显示出46.2%的总缓解率，为这类患者提供了新的选择。B细胞受体信号通路抑制剂是边缘区淋巴瘤有价值的治疗选择，但缓解多以部分缓解为主，且通常需要持续用药。因此，开发联合治疗策略可能有助于加深缓解，从而实现固定疗程治疗。 CAR-T细胞治疗。在ZUMA-5试验中，阿基仑赛在31例复发/难治性边缘区淋巴瘤患者中显示出77%的总缓解率和65%的完全缓解率，中位无进展生存期和总生存期均未达到。与滤泡性淋巴瘤患者相比，边缘区淋巴瘤患者在数值上出现≥3级血细胞减少、神经系统事件、感染和严重不良事件的比例更高，但受限于样本量，比较存在困难。与滤泡性淋巴瘤组相比，边缘区淋巴瘤组有更高比例的患者出现治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。鉴于其对专科中心的要求、生产过程、毒性特征、新型药物的出现以及患者数量有限等因素，CAR-T细胞治疗可能仅适用于特定选择的边缘区淋巴瘤患者群体。 CD3xCD20双特异性抗体。目前有多项评估CD3xCD20双特异性抗体的临床试验正在进行，部分研究已报告初步结果。一项有趣的策略是在初治的滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤中采用固定疗程的莫舒尼妥珠单抗治疗，并根据中期扫描结果对未达到完全缓解的患者加用来那度胺增强治疗。在复发/难治性环境中，II期ELM-2试验评估了奥妥珠单抗在包括专门边缘区淋巴瘤队列在内的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的疗效。该研究共纳入34例患者，完全缓解率达到79.3%，中位无进展生存期未达到。 这些结果凸显了CD3xCD20双特异性抗体在边缘区淋巴瘤中的显著疗效和高完全缓解率。然而，其伴随的显著毒性不容忽视，包括14.7%的停药率和23.5%的≥3级感染（包括耶氏肺孢子菌肺炎），这强调了进行抗病毒和耶氏肺孢子菌肺炎预防以及考虑补充静脉注射免疫球蛋白的必要性。 抗体药物偶联物。II期ROMULUS试验评估了泊洛妥珠单抗维汀联合利妥昔单抗在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤中的疗效，在20例滤泡性淋巴瘤患者中显示出70%的总缓解率和45%的完全缓解率，但该研究未纳入边缘区淋巴瘤患者。另一项独立研究中，朗妥昔单抗替西雷在20例复发/难治性边缘区淋巴瘤患者中显示出令人鼓舞的初步疗效，总缓解率为85%，完全缓解率为75%。高危人群的治疗选择 一线免疫化疗后24个月内疾病进展是滤泡性淋巴瘤中一个已确立的与较短生存期相关的预后因素。在边缘区淋巴瘤中，四项研究独立证实了24个月内疾病进展与较短生存期的关联。需要注意的是，边缘区淋巴瘤中关于24个月内疾病进展的定义大多包括了利妥昔单抗单药治疗，且未像滤泡性淋巴瘤分析那样将定义限制在既往接受过细胞毒性化疗的患者。目前尚无关于24个月内疾病进展的边缘区淋巴瘤患者治疗选择的指南；然而，与滤泡性淋巴瘤类似，建议进行组织活检以排除组织学转化。如果未观察到组织学转化，对于既往接受过利妥昔单抗单药治疗的患者，我们通常选择苯达莫司汀联合利妥昔单抗；对于既往在临床试验外接受过细胞毒性化疗的患者，则选择来那度胺联合利妥昔单抗。 最后，一线治疗未能达到完全缓解与边缘区淋巴瘤患者较高的组织学转化风险和较短的生存期相关。这些数据提示，在一线及复发/难治性治疗中选择能够实现更深层次缓解的药物至关重要。未来方向 稳健的预后模型是评估患者整体风险的重要工具，但尚未纳入滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤临床试验的治疗决策或入组标准。滤泡性淋巴瘤领域一项值得关注的研究是将临床与组织分子数据整合至m7-FLIPI评分中，目前正致力于从循环肿瘤DNA中提取此类数据。边缘区淋巴瘤的初步研究表明，循环肿瘤DNA检测与组织基因谱分析具有高度一致性，凸显了其通过外周血进行突变基因分型的潜力。这种方法对结外边缘区淋巴瘤尤其具有吸引力，因为获取组织样本仍具挑战性，而从经过同质化治疗的队列中获取的循环肿瘤DNA数据，可能更有效地识别存在治疗失败风险的患者，并促进预测性生物标志物的发现。 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描在边缘区淋巴瘤分期及疗效评估中的作用曾因其氟代脱氧葡萄糖摄取的不稳定性而受到质疑。然而，研究证实超过75%的各类边缘区淋巴瘤亚型病例存在氟代脱氧葡萄糖摄取，这肯定了正电子发射断层扫描/计算机断层扫描在精确分期和评估治疗反应中的价值。初步数据显示，靶向CXCR4的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描有望实现更精确的边缘区淋巴瘤分期。在滤泡性淋巴瘤中，免疫化疗结束后通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描评估达到的完全缓解与更长生存期相关，这推动了基于代谢反应和聚合酶链反应检测BCL2/IGH分子反应的适应性治疗策略的发展。尽管该策略未转化为更好的临床结局，但选择更敏感的循环肿瘤DNA检测平台（能够在单个游离DNA分子上识别并追踪多种体细胞突变）可能更准确地反映疾病生物学特征，从而推动个体化策略的制定。关于边缘区淋巴瘤治疗结束时的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描反应与循环肿瘤DNA相关性的数据有限，亟待在前瞻性同质治疗队列中生成此类证据。 最后，滤泡性淋巴瘤研究表明，在诊断时接受治疗可改善患者报告结局，但在后续治疗线中评分趋于恶化。此类数据在边缘区淋巴瘤中几乎空白。然而，考虑到滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤有效药物数量的不断增长，维持良好的患者报告结局已成为治疗决策中的重要考量因素，这凸显了将其常规纳入临床试验次要终点的必要性。此外，必须重视GALLIUM研究中维持阶段观察到的毒性，使用奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗时约40%的患者出现≥3级不良事件。这一毒性数据对在边缘区淋巴瘤中开发包含维持阶段的治疗方案提出了挑战，并强调了发展限时治疗策略的必要性。表2概述了部分大型边缘区淋巴瘤研究的结果。 表2结论 边缘区淋巴瘤是一组生物学和临床高度异质的疾病，其当前治疗格局很大程度上借鉴于滤泡性淋巴瘤，且新药的监管审批进程显著滞后。局限性结外边缘区淋巴瘤与淋巴结边缘区淋巴瘤患者通常适合接受放疗，该疗法与长期的疾病控制相关。对于有症状的晚期患者，通常选择苯达莫司汀联合利妥昔单抗进行免疫化疗，这是一种颇具前景的治疗选择。脾边缘区淋巴瘤则属例外，利妥昔单抗单药仍是有症状晚期疾病的首选药物。 目前，评估CD3xCD20双特异性抗体以及朗妥昔单抗替西雷的临床试验已取得令人鼓舞的初步结果，凸显了这些药物实现深度缓解的潜力。然而，仍需更长时间的随访数据以确认其安全性和缓解持续时间。 最后，为拓展当前的治疗格局并开发个体化治疗策略，亟需开展转化医学研究，充分利用循环肿瘤DNA在风险分层、突变基因分型、分子疗效评估及疾病监测中的作用，同时积极探索可成药的生物学通路。 参考文献：lymphoma. Blood 2026; 147 (2): 115–126. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024028269 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：CZN 审核：CSY