Cyclosporine

福州市皮肤病防治院-病例分享 病史情况： 图1. 患者的临床照片 患者，女性，83岁 主诉：面部红斑、结节1年余。 现病史：1年余前无明显诱因于双侧面颊出现散在淡红色斑疹，逐渐增多融合成片，累及鼻部，无明显疼痛瘙痒。皮损缓慢进展，颜色由淡红转为紫红色，质地变硬，无胸闷、气促、咳嗽，无发热、关节痛或视力改变。否认既往结核病史及家族类似疾病史。 体格检查：双侧面颊、鼻部多发性紫红色浸润性丘疹、结节，边界清楚，表面光亮，质地中，压之不褪色，无压痛（图1）。全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体未见明显异常。 辅助检查：抗核抗体（ANA）：1:80；ANA谱：均阴性；T-spot：阴性。 病理检查： 表皮角化过度，皮突变平，真皮内可见大量结节状上皮样细胞浸润，并见少数多核巨细胞，部分上皮样细胞肉芽肿团块周围可见少量淋巴细胞浸润，呈”裸结节”表现，未见明显干酪样坏死。抗酸染色阴性（图2）。 最终诊断：考虑面部皮肤结节病（冻疮样狼疮型，Lupus pernio） 治疗随访：建议患者完善胸部CT检查，其表示拒绝。治疗上予口服甲泼尼龙8mg bid，联合外用他克莫司软膏，目前仍在随访。 讨论 一、概述     结节病（sarcoidosis）是一种病因未明的多系统肉芽肿性疾病，特征性病理表现为非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿，约90%患者累及肺部，好发于25~45岁人群，女性略多于男性 [1]。全球患病率差异显著（2.2/100 000~160/100 000），中国年龄标准化患病率约27.98/100 000且呈持续上升趋势[1]。约半数患者2~5年内自发缓解，总体死亡率1%~5%，主要死于心脏受累、呼吸衰竭及肺动脉高压。     皮肤是结节病最常见的肺外受累器官，约25%~35%的患者出现皮肤损害，可分为特异性皮损（组织学可见肉芽肿）和非特异性皮损（以结节性红斑为代表）两大类，疾病进展率分别为37.8%和10.8%，预后差异显著[2]。其中，冻疮样狼疮（lupus pernio）是面部皮肤结节病最具特征性的表现，呈紫红色至紫罗兰色浸润性硬斑，分布于鼻翼、鼻尖及双颊。研究表明，61%~69%的皮肤结节病累及面部，冻疮样狼疮患者中74%伴有胸腔内受累，是预测系统受累和疾病进展的最强皮肤指标[1,2]。约30%的患者以皮肤病变为首发表现，面部皮肤结节病因此被视为系统性疾病的“临床窗口”，早期识别和全面评估具有重要的临床意义。 二、发病机制 1.免疫学基础[3,4] u抗原识别与肉芽肿形：目前认为，未明确的环境抗原（如金属粉尘、硅尘、痤疮丙酸杆菌或分枝杆菌组分）经模式识别受体（如Toll样受体）被巨噬细胞识别后，诱导其活化并分化为上皮样细胞，进一步融合形成多核巨细胞，构成肉芽肿核心。与此同时，树突状细胞（DC）通过MHC-II分子将抗原提呈给初始T细胞，促进其向Th1、Th17及Th17.1效应亚群分化，这些细胞迁移至靶组织后释放大量细胞因子，放大巨噬细胞活化并驱动肉芽肿组装。 u关键细胞因子网络：传统观点认为结节病是经典的Th1介导疾病，以IFN-γ、TNF-α和IL-12高表达为特征。近年来研究发现，Th17.1细胞是肺部微环境中IFN-γ的主要来源，与疾病慢性化及糖皮质激素抵抗密切相关。此外，巨噬细胞的代谢重编程，特别是mTORC1-HIF-1α轴的激活，被确立为肉芽肿形成和维持的核心驱动因素。 u调节功能障碍：调节性T细胞（Treg）功能缺陷及OX40/OX40L通路的持续活化导致效应T细胞扩增失控、免疫调节受损及终末耗竭，形成持续性的炎症环路，是疾病迁延不愈并进展为纤维化的关键机制。 2.JAK-STAT通路的作用[5,6] 在结节病肉芽肿中，巨噬细胞和T细胞大量分泌IFN-γ、IL-6、IL-12及IL-23等细胞因子，这些细胞因子通过JAK-STAT信号通路传导。分子分析显示，结节病皮损中STAT1主要在巨噬细胞内活化，而STAT3在肉芽肿周围的淋巴细胞聚集中呈激活状态。这一发现为JAK抑制剂治疗结节病提供了直接的分子学依据。 3.GM-CSF的作用[7] 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在结节病肉芽肿形成中发挥关键作用，可驱动异常编程的单核细胞分化并维持巨噬细胞的促炎表型。 三、临床表现     根据组织学特征，皮肤损害可分为特异性皮损（组织学可见非干酪样坏死性上皮样肉芽肿）和非特异性皮损两大类，二者在预后意义上存在显著差异。     特异性皮损包括丘疹型、斑块型、结节型/皮下型（Darier-Roussy病）、冻疮样狼疮及血管狼疮样型（Brocq-Pautrier型）等少见亚型。丘疹型表现为红褐色小丘疹，玻片压诊可见特征性半透明黄褐色色调（“苹果冻”色），提示真皮内上皮样肉芽肿的丰富血管成分。斑块型呈边界清楚的紫红色或棕褐色浸润性皮损，常与慢性病程及更严重的系统受累相关。结节型则表现为皮下坚实无痛结节，组织学可见皮下脂肪及深层真皮内的肉芽肿性炎症。[2]     冻疮样狼疮（lupus pernio）是慢性结节病最具特征性的皮肤表现，好发于女性、黑人及亚洲人群。其典型临床表现为紫红色至紫罗兰色、表面光滑发亮的浸润性硬斑或结节，进展隐匿但持续向深部浸润，可累及下方软骨和骨骼导致毁容性损害，可伴有溃疡和毛细血管扩张性瘢痕[2]。该型皮损与慢性病程高度相关，是唯一与疾病进展独立相关的皮肤病变，74%伴有胸腔内受累，54%伴有上呼吸道受累。[2]     非特异性皮损以结节性红斑最为常见（20%~25%），通常与急性病程和良好预后密切相关。[2]     结节病为多系统疾病。肺受累>90%，87%伴肺门和纵隔淋巴结肿大，典型表现为干咳、呼吸困难，肺功能DLCO为最敏感指标；眼受累7%~50%，亚洲人群高达89%，以葡萄膜炎为主；心脏受累1%~6%，肉芽肿主要累及左室及室间隔，可导致室性心律失常和猝死，心脏MRI为诊断金标准；神经系统受累3%~10%，最常累及面神经（VII），90%经激素治疗可恢复。[8] 四、病理表现[9]     结节病的病理标志为非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿，核心特征为境界清楚的上皮样细胞聚集、中央无干酪样坏死及”裸结节”表现（淋巴细胞稀少）。多核巨细胞胞质内可见星状小体（波形蛋白丝组成的星状包涵体）和Schaumann小体（同心层状钙化结构，偏振光下双折射），检出率约20%。网状纤维染色显示肉芽肿内网状纤维结构完整，是区别于结核性干酪样坏死的关键特征——即使出现纤维蛋白样坏死，网状纤维仍保持完整。确诊必须经抗酸染色（AFB）和真菌染色（GMS）排除分枝杆菌及深部真菌感染，抗酸染色和真菌染色阴性是确诊的必要条件。 五、实验室检查[8,10] u血清ACE由肉芽肿内激活的巨噬细胞分泌，水平升高反映肉芽肿负荷，但敏感性波动于22%~86%，特异性54%~95%，受ACE基因多态性和种族差异影响，更适合作为活动性监测指标而非独立诊断依据。 usIL-2R（白介素-2受体（IL-2R）的α链从细胞膜上脱落进入血液循环的可溶性形式）的诊断性能优于ACE（敏感性88%，特异性87%），且与肺外受累程度相关。 u影像学方面，胸部X线Siltzbach分期（0至IV期）用于预后判断，I期约60%~90%可自行缓解；PET-CT有助于全身评估和隐匿病灶发现，心脏评估敏感性达89%。 uBALF中CD4/CD8比值升高的敏感性70%、特异性83%。 u高钙血症发生率4%~11%，源于肉芽肿巨噬细胞CYP27B1异位表达致1,25-(OH)₂D₃过度产生，该过程不受甲状旁腺激素负反馈调控。 六、鉴别诊断 皮肤结节病需与以下肉芽肿性疾病鉴别： 七、治疗 1.传统治疗[1,11]  u糖皮质激素：是各指南推荐的一线治疗，口服泼尼松起始剂量0.5-1 mg/kg/d，4-8周后逐渐减量。对于局限性面部皮损，可局部外用强效糖皮质激素（如丙酸氯倍他索）或皮损内注射曲安奈德。 u免疫抑制剂/调节剂：甲氨蝶呤（MTX）是最常用的激素替代药物，标准剂量为7.5-25 mg/周，可使65%-85%的持续性肺结节病患者实现疾病控制并实现激素减量。羟氯喹对高钙血症及皮肤损害有一定疗效，已被推荐为皮肤结节病的首选辅助用药，尤其适用于狼疮冻疮等特定亚型。此外，沙利度胺、霉酚酸酯、环孢素及四环素类抗生素也可用于难治性病例。 uTNF-α抑制剂及JAK抑制剂 lTNF-α抑制剂：对于激素和二线免疫抑制剂治疗失败的患者，TNF-α抑制剂是重要的三线选择。英夫利昔单抗（infliximab）在结节病生物制剂中证据最为充分，被推荐为首选。多项研究证实其对肺及肺外结节病均有显著疗效，其中皮肤结节病应答尤为出色。阿达木单抗（adalimumab）在皮肤结节病随机对照试验中亦显示靶皮损面积和体积显著改善，且安全性优于英夫利昔单抗，可作为不耐受患者的替代选择。[12,13]    lJAK抑制剂：作为靶向治疗在结节病中展现出良好前景。接受口服JAK抑制剂的皮肤结节病患者中约83%获得完全缓解（CR），部分患者肺部病变亦获改善[9]。使用药物包括托法替尼（tofacitinib，JAK1/2/3抑制剂）、芦可替尼（ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）及巴瑞替尼（baricitinib，JAK1/2抑制剂）。[14] lBrepocitinib（TYK2/JAK1双重抑制剂）：通过同时阻断I型/II型干扰素、IL-6、IL-12及IL-23等关键细胞因子信号，提供比单靶点生物制剂更广泛的免疫调节覆盖。2026年初公布的BEACON研究作为皮肤结节病领域首个阳性RCT，证实了Brepocitinib（45mg）起效迅速且安全性良好，不仅在皮肤活动度评分（CSAMI-A应答率达100%）和生活质量上展现出显著临床获益，更促使其III期临床试验计划于同年下半年启动。[14] u抗GM-CSF单抗Namilumab：是一种人源化抗GM-CSF单克隆抗体，通过皮下注射给药。针对肺结节病的RESOLVE-Lung II期研究显示，皮下注射Namilumab（150 mg）未能达到主要研究终点，在降低疾病恶化率、改善肺功能（ppFVC）及促进激素减量方面均未展现出优于安慰剂的统计学差异。但基于GM-CSF在结节病肉芽肿形成及巨噬细胞持续活化中发挥核心作用，其在皮肤结节病中的疗效及应用前景仍有待更多研究进一步验证。[7,14] 参考文献： [1] Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis[J]. Eur Respir J, 2021, 58(6): 2004079. [2] Marcoval J, Mañá J, Rubio M. Specific cutaneous lesions in patients with systemic sarcoidosis: relationship to severity and chronicity of disease[J]. Clin Exp Dermatol, 2011, 36(7): 739-744. [3] Miedema J, Cinetto F, Smed-Sörensen A, Spagnolo P. The immunopathogenesis of sarcoidosis. J Autoimmun. 2024;149:103247. doi:10.1016/j.jaut.2024.103247                                                                                                                                                   [4] Zhao J, Ma L, Luan J. Diagnosis and treatment of sarcoidosis based on immunological etiology and mechanisms. Front Med (Lausanne). 2026 Feb 12;13:1754491. doi: 10.3389/fmed.2026.1754491                                                                                                                                                . [5] Wanat KA, Rosenbach M. 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Eur Respir J. doi:10.1183/13993003.01874-2025                                                                                                                                                              [8] Crouser ED, Maier LA, Wilson KC, et al. Diagnosis and detection of sarcoidosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2020, 201(8): e129-e151. [9] Fernandez-Faith E, McDonnell J. Cutaneous sarcoidosis: differential diagnosis[J]. Clin Dermatol, 2007, 25(3): 276-287. [10] Studdy PR, Bird R. Serum angiotensin converting enzyme in sarcoidosis: its value in present clinical practice[J]. Ann Clin Biochem, 1989, 26(Pt 1): 13-18. [11] Kahlmann V, Janssen Bonás M, Moor CC, et al. Design of a randomized controlled trial to evaluate effectiveness of methotrexate versus prednisone as first-line treatment for pulmonary sarcoidosis: the PREDMETH study[J]. BMC Pulm Med, 2020, 20: 252. [12] Heidelberger V, Ingen-Housz-Oro S, Marzouk S, et al. 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点击蓝字 关注我们 特别福利：通过平台指定基因检测公司进行基因检测并成功入组临床的患者，基因检测费用可以全额退款（限额5000元），具体请咨询平台医生（联系方式见文末）。 肿瘤新药信息群 每日公布新药信息 专业肿瘤科医生免费咨询 扫码免费加群 温馨提示 更多新药免费临床试验信息，请访问下方网站： www.onc123.com 说明： 网站内可以直接按病种检索，无需爬楼梯！ 复制上方网址，在浏览器内即可打开访问 前言 特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和反复发作的湿疹样皮损为主要特征，严重影响患者的睡眠、情绪和生活质量。据统计，我国成人特应性皮炎患病率约为 4.6%，其中中重度患者占比超过 30%。 对于中重度特应性皮炎患者来说，“涂药不管用、吃药副作用大” 几乎是每个人都会遇到的困境。外用激素停了就复发，口服免疫抑制剂又担心肝肾负担，瘙痒和皮疹像影子一样甩不掉。 随着靶向治疗时代的到来，生物制剂成为了中重度特应性皮炎治疗的里程碑式方案。它既不是激素，也不是广谱免疫抑制剂，而是像 “精确制导导弹” 一样，直接阻断驱动炎症的关键细胞因子，从根源上控制瘙痒与皮疹。 今天我们就把这类药物讲透：国内目前有哪些可用、各自特点是什么、副作用如何应对、哪些人真正适合用。 特应性皮炎 生物制剂：不是激素，是精准的 “炎症阻断器” 很多人听到 “打针治皮炎”，第一反应是 “会不会是激素针？” 答案是否定的。 传统的系统糖皮质激素和免疫抑制剂，是通过大范围压制免疫系统来抗炎，相当于 “地毯式轰炸”，杀敌一千自损八百，长期使用副作用较多。 而生物制剂是针对特定炎症靶点的单克隆抗体，它只瞄准特应性皮炎发病中最核心的 “元凶”——2 型炎症通路中的 IL-4、IL-13 等细胞因子，精准阻断信号传导，不影响免疫系统的正常防御功能。 打个比方：如果炎症是一场火灾，激素是把整个火场连房子一起浇灭，生物制剂则是精准关掉起火的燃气阀门。 目前国内获批用于特应性皮炎的生物制剂，均作用于 IL-4/IL-13 通路，这也是驱动特应性皮炎皮肤屏障破坏、瘙痒产生和 IgE 升高的核心通路。 国内已获批的两款生物制剂，有什么区别？ 1.度普利尤单抗：覆盖全年龄段的 “全能选手” 度普利尤单抗是国内首个获批用于特应性皮炎的生物制剂，也是目前适应症覆盖人群最广的一款。 作用靶点：通过结合 IL-4 受体 α 亚基（IL-4Rα），同时阻断 IL-4 和 IL-13 两种关键炎症因子的信号传导，相当于 “一箭双雕”。 获批人群：适用于6 个月及以上婴幼儿至成人全年龄段的中重度特应性皮炎患者，是目前唯一可用于低龄婴幼儿的 AD 生物制剂。 作用特点： 瘙痒改善速度较快，多数患者在用药 2~4 周即可感觉到痒感减轻，睡眠质量提升； 长期维持疗效稳定，可显著减少皮疹面积和严重程度，降低复发频率； 同时作用于呼吸道黏膜，对合并哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎的患者可同时获益。 给药方式：皮下注射，首剂加倍，之后每 2 周注射 1 次。 2. 曲洛基努单抗：高度选择性的 IL-13 抑制剂 曲洛基努单抗是第二款在国内获批的特应性皮炎生物制剂，靶点更专一。 作用靶点：特异性结合并中和 IL-13 细胞因子，高度选择性地阻断 IL-13 介导的炎症反应。 获批人群：适用于成人中重度特应性皮炎患者。 作用特点： 对 IL-13 高表达的患者疗效突出，可显著改善皮损严重程度； 靶点单一，理论上对免疫功能的影响更局限； 同样为皮下注射给药，每 2 周一次，使用便捷。 简单总结：两款药物均作用于 2 型炎症核心通路，度普利尤单抗覆盖人群更广、兼顾合并症更多；曲洛基努单抗靶点更专一，是成人患者的另一项重要选择。 重点 生物制剂的常见副作用，该如何应对？ 很多患者担心 “生物制剂副作用大”，实际上从全球多年的临床数据和真实世界研究来看，这类药物整体安全性良好，不良反应多为轻中度，且可管理。 1. 注射部位反应：最常见，无需过度担心 表现：注射部位出现轻度红肿、硬结、瘙痒或疼痛，通常在注射后 1~2 天内出现。 特点：发生率约 10%~15%，大多症状轻微，可自行缓解。 应对：轮换注射部位，注射前将药液回温至室温，出现红肿可局部冷敷，避免搔抓。 2. 结膜炎与眼干：度普利尤单抗相对多见 表现：眼睛干涩、发红、瘙痒、异物感，部分人可出现睑缘炎。 机制：IL-13 参与维持眼表杯状细胞功能和泪膜稳定，被抑制后可能出现短暂的眼表干燥。 应对：多数症状较轻，使用不含防腐剂的人工泪液即可缓解；症状明显时可到眼科就诊，对症处理后一般不影响继续用药。 3. 一过性嗜酸性粒细胞升高 表现：用药后血常规提示嗜酸性粒细胞计数轻度升高，通常无任何症状。 机制：药物阻断 IL-4 后，嗜酸性粒细胞从组织向血液回流，并非 “炎症加重”。 应对：绝大多数为一过性、无症状，无需停药，定期监测即可。 4. 感染风险：整体低于传统免疫抑制剂 生物制剂不广谱抑制免疫力，严重感染发生率显著低于激素、环孢素等传统系统治疗。 注意事项：有活动期感染（如活动性结核、严重带状疱疹）时需暂缓用药；治疗前建议筛查寄生虫感染；活疫苗接种需避开用药期。 此外，少数患者可能出现头痛、关节痛等不适，大多程度轻微且随用药时间逐渐耐受。总体而言，生物制剂的长期安全性优于传统系统免疫抑制剂。 最后 哪些人适合启动生物制剂治疗？ 根据国内外指南，生物制剂并非所有特应性皮炎患者的首选，主要用于以下人群： 中重度特应性皮炎，经规范外用药物治疗效果不佳，或无法耐受外用激素 / 钙调磷酸酶抑制剂； 既往使用传统系统治疗（如环孢素、甲氨蝶呤）效果差、不耐受或存在禁忌症； 瘙痒严重，已经显著影响睡眠、日常生活和心理状态； 合并哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等其他 2 型炎症性疾病。 两个最容易踩的误区 误区一：生物制剂能 “根治” 特应性皮炎目前没有任何药物可以根治特应性皮炎。生物制剂可以深度控制炎症、让皮肤长期维持在接近正常的状态，但停药后炎症可能逐渐复发。它更像 “高血压药”，通过规律用药实现长期控制，而非一针治愈。 误区二：见效快，打一针就不痒了多数患者在用药 2~4 周后瘙痒开始明显改善，皮疹消退则需要更长时间。疗效存在个体差异，需遵医嘱足疗程用药，不要因为一两次注射没感觉就自行停药。 生物制剂的出现，让中重度特应性皮炎从 “控制不住” 进入了 “精准可控” 的时代。它不是神药，也不是人人都需要，但对于传统治疗效果不佳的患者，它是显著改善生活质量的重要武器。具体是否适用、选择哪一款，需由皮肤科医生综合评估病情、合并症、年龄等因素后决定。 在线问诊 Doctor 肿瘤专科医生 免费在线问诊 我们的优势 最后，我们强烈建议选择我们的渠道进行临床报名，相比其他招募渠道，我们有更完整的临床项目库，我们了解病情、了解各个招募项目的入排要求、更了解项目之间的合理搭配，能让患者大大增加连续入组的成功率！通过我们报名的临床，入组成功率更高、获益更大! 欢迎在其他渠道报名失败的患者和家属联系我们！ 目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！ 而且每一个在我们这里报名的患者，通过平台进行基因检测并成功入组患者，全额退还基因检测费用。 平台福利 福利一、免费基因检测（限初诊或耐药肿瘤患者，生活能自理且有意愿参加临床试验） 免费基因检测 长按左侧二维码报名 福利二、免费临床试验入组 免费临床试验入组 长按左侧二维码报名 基 因         免费基因检测咨询       18024087280        （微信手机同号）          长按上方二维码咨询 肿 瘤         免费临床试验入组咨询       13022079715        （微信手机同号）          长按上方二维码咨询 #高效就医 #特异性皮炎 #生物制剂 #药物汇总