Dexrazoxane Hydrochloride

肉瘤与多柔比星简史软组织肉瘤因其罕见性、异质性以及对治疗的较差反应性而备受关注。在所有成人恶性肿瘤中，肉瘤占比不到1%，每年新发病例不足15,000例，而这些病例又可分为80种不同的组织学亚型，1每种亚型都有各自独特的治疗方法和临床表现。那么，临床医生该如何应对这些罕见且多样的肿瘤呢？几十年来，多柔比星一直是治疗中的核心药物。蒽环类药物最早是在20世纪50年代从一种名为Streptomyces peucetius的土壤微生物中提取出来的，这种微生物以其特有的红色色素而闻名。自卡特政府时代以来，这类药物，尤其是多柔比星，一直被视为肉瘤化疗的主要手段。2在药物研发初期就发现了诸多权衡问题，多柔比星会引发致命的心脏毒性，同时还伴有多种副作用，因此被称为“红色恶魔”，这一称呼至今仍在患者支持论坛和社交媒体上流传。不过，从20世纪70年代美国国家癌症研究所等机构开展的初步试验开始，3一直到最近法国肉瘤研究小组取得的突破性成果——多柔比星与曲贝替丁联合使用的研究4，人们始终认为这种有毒药物是治疗这类难治性间质性癌症的关键。为降低多柔比星的心脏风险及其他毒性，人们开发出了脂质基载体（如脂质体制剂）作为替代方案。51995年，美国食品药品监督管理局批准了Doxil（聚乙二醇化脂质体多柔比星[PLD]）上市，最初用于治疗卡波西肉瘤，后来又用于卵巢癌、乳腺癌等其他癌症。脂质体制剂的尺寸较大，无法穿透心脏微血管和心肌细胞，从而避免了对其的毒性作用，而肿瘤血管则较为通透，能够有效将药物送达目标部位。从理论上讲，脂质体制剂应能延长药物在体内的循环时间，提高肿瘤组织的渗透性和药物滞留率，从而减少副作用的同时增强抗癌效果，这一点在小鼠模型中已得到验证。在PLD与传统多柔比星的对比试验中，确实观察到了骨髓抑制、疲劳和脱发症状的减轻，但掌跖红斑症和口腔炎的症状却更为严重。6然而，在针对多种疾病的试验中，并未观察到癌症控制效果的显著改善。在肉瘤领域，欧洲癌症研究与治疗组织开展的一项IIB期试验7将94名晚期软组织肉瘤患者随机分配到PLD组与传统多柔比星组，结果发现两组的毒性反应均有所降低（3/4级中性粒细胞减少发生率分别为6% vs 77%，发热性中性粒细胞减少发生率分别为2% vs 16%），疗效也相当（客观缓解率为10% vs 9%，疾病控制率为42% vs 49%，中位总生存期为10.6个月 vs 8.2个月，差异均无统计学意义）。尽管这些结果是令人鼓舞的，但并未真正改变临床实践。在该研究发表25年后，传统多柔比星依然是肉瘤治疗的主要选择，只有在一些需要降低毒性的情况下才会使用PLD，比如针对老年或体弱患者，或是某些特定类型的肉瘤，如卡波西肉瘤和血管肉瘤。当前研究Aleixo博士等人8为PLD与传统多柔比星的研究增添了新的内容。他们对2016年至2024年间两个医疗中心收治的135名晚期软组织肉瘤患者进行了回顾性分析，这是迄今为止规模最大的直接比较这两种药物的试验。虽然随机试验通常更为理想，但反映真实临床情况的现实世界数据也同样具有重要价值，而这项研究正是如此。他们发现两种药物的副作用存在预期差异，但差异并不显著——传统多柔比星的 cardiac毒性及骨髓抑制症状略重，而PLD的皮肤毒性更为明显。不过，两者的客观缓解率（14.3% vs 8.8%）、无进展生存期（2.8个月 vs 2.1个月）以及总生存期（17.7个月 vs 12.4个月）在统计学上均无显著差异，且PLD的表现有略微更好的趋势。研究结果的背景分析由于软组织肉瘤的罕见性和异质性，相关研究面临极大挑战。开展随机试验成本高昂，且由于需要足够的试验机构和较长的试验时间才能获得有意义的样本量，往往难以实施，甚至根本不可行。例如，一项旨在评估辅助化疗在平滑肌肉肉瘤中应用效果的精心设计的合作组试验GOG-0277，尽管在美国和欧洲有700多家医疗机构参与，但由于入组人数远远不足（仅达到目标的38%），最终不得不终止试验。9因此，在软组织肉瘤研究中，经过关键协变量和潜在混杂因素调整后的大型回顾性队列数据，往往是目前所能获得的最高质量的数据。不过，这项研究的结果也存在一些局限性。该研究纳入的病例具有较高的异质性，不同组织学类型的病例在各组中的分布并不均衡。研究者们意识到了血管肉瘤患者在用药方案上的显著差异（PLD组中有32%的患者使用该药物，而传统多柔比星组中这一比例仅为2%），他们通过敏感性分析排除了这部分患者，这一做法值得肯定。令人欣慰的是，研究结果并未发生显著变化。不过，其他组织学类型的病例也分布不均，包括平滑肌肉肉瘤、未分化多形性肉瘤和黏液纤维肉瘤。其中，横纹肌肉肉瘤和黏液样脂肪肉瘤这两种类型的生物学行为较为特殊，但它们都被归入了传统多柔比星治疗组，这凸显了在分析异质性较强的肉瘤队列时的困难。此外，虽然传统多柔比星组的心脏副作用稍多，但现有数据并未提供足够的信息来判断这些患者是否接受了充分的长期随访或定期超声检查，以及时发现多柔比星可能引发的迟发性心力衰竭。另外，超过一半接受传统多柔比星治疗的患者使用了右雷佐生，这一做法虽符合良好的临床规范，但可能降低了心脏毒性的发生风险，从而影响了两组之间的比较结果。最后，由于置信区间较宽且研究样本量不足，PLD在提高缓解率和延长生存期方面的优势并未达到统计学上的显著性。挑战传统观念？像这样存在诸多局限性的回顾性队列研究，很难从根本上改变临床实践。但这项研究重新引发了25年前Judson领导的EORTC试验所提出的问题。多项研究表明，PLD在降低心脏毒性方面具有优势，这一结论在多种癌症类型中都得到了验证。两种药物在耐受性和副作用方面的差异也是一致的——用相对可控的掌跖红斑症和口腔炎风险，来替代可能危及生命的发热性中性粒细胞减少和血液系统毒性。在乳腺癌领域，无论是随机试验数据10还是元分析结果11，都支持“在不牺牲癌症控制效果的前提下可以降低毒性”这一观点。那么，传统观念认为多柔比星比PLD更具抗肉瘤功效的说法正确吗？从Judson的试验到这项研究的结果来看，这一观点更像是误区而非事实。未来发展方向这些研究结果将为临床医生提供更多依据，帮助他们就“红色恶魔”多柔比星及其相对温和的替代品PLD之间的利弊进行更有根据的讨论。对于那些需要接受长期且艰难治疗的晚期疾病患者来说，PLD或许能提供一种更为可持续的治疗方案，既没有严重的心脏风险，也没有可能限制某些患者继续接受有效治疗的终身剂量限制。而对于那些患有基础皮肤疾病的患者，他们可能会愿意承担更高的骨髓抑制风险，以避免痛苦且严重影响生活质量的掌跖红斑症。但绝不能以忍受更多痛苦为代价来追求更好的癌症控制效果。在肉瘤医学领域，我们接下来该朝哪个方向发展呢？虽然基于药物在体内更长循环时间以及更强肿瘤渗透和滞留能力这一理论，PLD的疗效应该更好，但这一观点在人类研究中的体现并不明显。或许我们还需要进一步研究PLD与其他抗癌药物的相互作用机制。如果用PLD替代多柔比星，结合曲贝替丁的使用，是否能取得同样的治疗效果呢？鉴于曲贝替丁虽存在罕见的心脏毒性风险，这一设想仍具有重要的研究价值。目前有一些临床试验正在探索多柔比星与免疫检查点阻滞剂的联合使用，未来也应开展类似研究，评估PLD在临床前模型或早期试验中的效果。二十年前，另一项EORTC试验就已经证明了PLD与异环磷酰胺联合使用的可行性12，今后应当重新考虑将这种组合作为AIM疗法的替代方案。在肉瘤医学领域，真正的突破一直十分难得。但或许，只要我们能够摆脱过时的传统观念，就能迈出前进的一步。

宫颈癌中的拓扑异构酶抑制剂：机制洞察与治疗策略 引言 引言 宫颈癌构成了一个严峻的全球健康负担，尤其是在医疗基础设施有限国家的女性中，它在癌症相关的发病率和死亡率中占有相当大的比例。该病在发展中地区仍然高度流行。大多数宫颈癌是起源于宫颈内膜细胞的鳞状细胞癌，主要由于高危型人乳头瘤病毒的慢性感染所致。此外，早期性行为、多个性伴侣、吸烟和免疫抑制等行为因素会增加感染的可能性。 拓扑异构酶是DNA复制和转录所必需的关键酶，对于癌症的治疗干预至关重要。拓扑异构酶I和II的抑制剂，例如喜树碱衍生物和依托泊苷、柔红霉素等药物，通过稳定拓扑异构酶-DNA复合物并诱导致命的DNA链断裂，已在治疗包括宫颈癌在内的多种癌症中显示出疗效。然而，像化疗和放疗这样的传统治疗方法往往具有高毒性和有限的生存获益。开发具有更好疗效和安全性的新型拓扑异构酶抑制剂至关重要。肿瘤生物学的进展催生了多靶点药物，这些药物靶向癌细胞的多个生存通路，提供更全面的抗癌效果。本综述探讨了拓扑异构酶抑制剂在晚期和复发性宫颈癌中作为单药及联合疗法的应用。将拓扑异构酶抑制剂与其他治疗方案相结合，已被用作改善治疗结局的一种策略。此外，新的治疗策略，如纳米制剂、抗体药物偶联物和基于生物标志物的疗法，为宫颈癌的治疗带来了有效的结局。该领域的持续研究和开发对于加强宫颈癌治疗至关重要。 引言 宫颈癌是一个关键的全球健康负担，2022年报告了约66万新发病例，使其成为影响女性的第四大常见癌症。世界卫生组织估计，与宫颈癌相关的35万死亡病例中，近94%发生在医疗基础设施有限的国家。2018年，全球发病率约为57万例，导致31.1万人死亡。全球发病率估计为每10万名女性13.1例，尽管这一数字在不同地区差异很大。值得注意的是，宫颈癌在发展中国家尤为普遍，四分之三的病例发生在这些国家。在非洲地区，宫颈癌是2018年女性中与肿瘤相关的死亡率最高的疾病，其发生率表明近6.5%的女性预计在75岁之前会患上此病。此外，中国和印度共同贡献了全球宫颈癌总负担的三分之一以上。具体而言，中国报告了10.6万例病例和4.8万例死亡，印度报告了9.7万例病例和6.0万例死亡。在全球范围内，诊断时的平均年龄预计约为53岁，死亡时的平均年龄为59岁。在20-39岁的女性中，宫颈癌仍然是癌症死亡的第二大常见原因，导致该年龄组每周约有10例过早死亡。这表明，主要在高发病率和死亡率的地区，需要加强筛查、疫苗接种和治疗选择。 宫颈癌起源于宫颈内膜细胞，鳞状细胞癌起源于宫颈外口细胞，而腺癌则起源于产生粘液的宫颈内膜腺细胞。大多数宫颈癌是鳞状细胞癌，始于宫颈外口和宫颈内口汇合的"转化区"。宫颈癌的主要原因是高危型人乳头瘤病毒的持续感染。其他促成因素包括与诱变剂暴露、激素影响、免疫功能障碍和HPV性传播相关的因素。现有研究表明，遗传易感性在宫颈癌的发展中作用有限。主要的致病决定因素包括过早开始性行为、拥有多个性伴侣、接触其他性传播病原体、吸烟、使用避孕药、感染人类免疫缺陷病毒以及接受免疫抑制药物治疗。社会经济因素也扮演着重要角色，因为在美国，与非裔美国人、美洲印第安人和西班牙裔女性相比，社会经济地位和教育背景较低的女性中，获得癌症筛查服务的机会有限以及对筛查预约的依从性下降更为普遍。这些特殊的社会经济障碍也对这些人群的HPV疫苗接种产生了不利影响，而疫苗的高成本更是雪上加霜。 宫颈癌的治疗根据诊断时的分期有很大差异，早期疾病适合局部治疗，而晚期或复发性疾病则需要全身性方法。目前的宫颈癌治疗方式包括外科手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗和新型治疗策略。这些不同的治疗方式强调了需要能够干扰癌细胞增殖的靶向方法。在这些方法中，鉴于DNA拓扑异构酶在复制和转录过程中维持DNA拓扑结构的基本作用，抑制它们已成为一种重要的策略。 本文的结构是一篇机制性和治疗性的叙述性综述，涵盖了拓扑异构酶在宫颈癌治疗中的分子机制、转化见解以及临床前和临床研究。其范围是提供拓扑异构酶I和II的机制作用及其在宫颈癌中失调的全面概述。此外，它还讨论了临床前见解与临床观察的结合，并解释了实验成功与临床结局之间存在差异的原因。 拓扑异构酶 DNA拓扑异构酶是在所有生命领域中普遍存在的必需酶，它们解决了由庞大的人类DNA双螺旋带来的各种拓扑学挑战。这些DNA必须被精细地折叠、弯曲并压缩在细胞核内，同时保持对RNA和DNA聚合酶的可及性以进行转录和复制。每个人类细胞还含有100到1000个拷贝的环状线粒体DNA，长度约为16000个碱基对，以及分布在所有亚细胞区室中的丰富的长链和折叠的RNA。 拓扑异构酶在诸如染色体凝集、分离和基因表达等细胞过程中发挥关键作用。尽管所有拓扑异构酶都执行DNA拓扑状态互变的基本任务，但不同酶类所采用的机制各不相同。在转录和复制过程中，双链DNA的解链会在解旋区域的两侧形成左手正超螺旋和右手负超螺旋。正超螺旋增加张力并使DNA结构更紧密。正超螺旋增加DNA张力，限制链解旋，并阻碍DNA合成过程。如果没有拓扑异构酶，正超螺旋和DNA缠结的累积将阻碍并最终终止转录和复制。 所有拓扑异构酶的一个共同特征是形成共价的DNA-拓扑异构酶中间体。这个过程涉及拓扑异构酶活性位点的酪氨酸残基对DNA骨架进行亲核攻击，与磷酸基团形成磷酸酪氨酰键。根据其活性，拓扑异构酶分为I型和II型；I型拓扑异构酶介导单链DNA断裂的切割和随后的重新连接，而II型拓扑异构酶则处理双链DNA断裂。 图2：拓扑异构酶及拓扑异构酶抑制剂的一般作用机制 Topo I引入一个暂时的单链断裂，并允许DNA进行受控旋转，此过程不依赖于ATP；而Topo II则产生一个瞬时的双链断裂，让另一段DNA通过该断裂，并以依赖ATP的方式重新连接断裂链。拓扑异构酶抑制剂通过干扰这一催化循环来发挥作用，主要是通过稳定酶-DNA切割复合物并阻止DNA重新连接。这导致DNA断裂的积累、复制叉的崩溃、DNA损伤反应通路的激活，并最终引发细胞凋亡，尤其是在快速增殖的癌细胞中。 拓扑异构酶I 位于染色体20q12-13.2上的一个单拷贝基因表达了100kDa的单体蛋白拓扑异构酶I，其催化功能需要磷酸化。Topo I酶在催化DNA超螺旋松弛过程中起关键作用，这是染色质凝集、重组、复制和转录等关键细胞内活动所必需的步骤。与大多数酶不同，除反向旋转酶外，Topo I酶的催化活性不依赖于三磷酸腺苷。它们根据结构特征和作用机制分为两种主要类型：IA型和IB型。 IA型拓扑异构酶，包括细菌和古细菌Topo I、拓扑异构酶III和反向旋转酶，通过在切割的DNA链的5'端和酶内的催化酪氨酸残基之间形成共价键来发挥作用。为了松弛负超螺旋，这些酶需要mg²⁺。相比之下，IB型拓扑异构酶，如真核生物Topo I和拓扑异构酶V，通过催化酪氨酸残基与切割的DNA链的3'端形成共价中间体。IB型酶可以在不需要mg²⁺的情况下松弛正负超螺旋。此外，它们与其他拓扑异构酶组几乎没有结构和序列同源性，强调它们与IA型酶的功能差异。 人DNA拓扑异构酶IB是一种100-kDa的蛋白质，它通过切割单链DNA，使其旋转并重新连接来松弛DNA超螺旋。催化酪氨酸残基通过对DNA骨架进行亲核攻击启动该过程。这种机制导致一条DNA链的切割以及Tyr723的羟基与DNA的3'-磷酸之间形成共价键，从而产生一个短暂的切割复合物。在DNA的连接数改变后，5'-羟基端发起第二次亲核攻击，重新连接DNA链并释放酶。 拓扑异构酶II 拓扑异构酶II有两种形式：170-kDa的Topo IIα和180-kDa的Topo IIβ。尽管高度相似，但这些形式由不同的基因编码。Topo II酶通过一个依赖于ATP的过程在DNA中引入双链断裂，允许一个双链DNA分子穿过另一个。 在真核生物中，IIα酶能松弛正负超螺旋，并在DNA螺旋的解链和解结中发挥重要作用。细菌IIα型酶，包括DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，通过解链和链passing活动帮助解决DNA拓扑学难题。Topo IIβ在转录过程中引起短暂的双链断裂，改变DNA的拓扑结构。Topo IIβ与DNA链的结合在调节基因转录中起着重要作用。Topo II的催化循环以依赖于ATP的方式操纵DNA拓扑结构。 该过程始于Topo II酶识别DNA靶标并引起双链断裂，形成一个DNA断裂复合物。位于N端的ATP酶结构域位于切割复合物中DNA断裂核心区域的上方。当两个ATP分子结合时，复合物经历结构变化，允许第二个双链DNA片段穿过G片段中的临时断裂。链的转移减少了DNA超螺旋。然后G片段中的断裂被密封，ATP分子通过水解被分解。 拓扑异构酶抑制剂 拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂通过机制不同但生物学上相互关联的DNA损伤诱导方式发挥抗癌作用，导致不同的临床疗效和毒性特征。Topo I抑制剂，如伊立替康和托泊替康，在单链断裂后稳定Topo I-DNA切割复合物以防止重新连接，主要导致S期复制叉碰撞；而Topo II抑制剂如依托泊苷和多柔比星在双链DNA切割后冻结Topo II同源二聚体，阻断链的穿越和重新连接，从而在整个细胞周期中诱导断裂。 在临床疗效方面，Topo I抑制剂在结直肠癌中表现更优，伊立替康将中位生存期延长了2.2个月，托泊替康在卵巢癌中的缓解率为20-30%；而Topo II抑制剂在急性髓系白血病诱导治疗中，使用柔红霉素可实现70-80%的完全缓解，通过多柔比星在侵袭性淋巴瘤中可实现超过60%的5年生存率。 安全性特征显著不同，Topo I抑制剂主要导致严重腹泻和中性粒细胞减少症，与Topo II抑制剂相比心脏毒性风险较低；而Topo II抑制剂的心脏毒性较高，继发性白血病风险，以及脱发。目前，Topo I抑制剂是转移性结直肠癌和小细胞肺癌的标准治疗，而Topo II抑制剂是儿科急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤的一线治疗。 喜树碱是一种最初从中国树木喜树中分离出来的植物生物碱。发现后不久，CPT就被发现通过充当Topo I毒物来抑制Topo I。目前，两种水溶性喜树碱衍生物托泊替康和伊立替康已被FDA批准用于静脉给药。 靶向Topo II的药物大致分为两大类。第一类包括直接拓扑异构酶II毒素，许多临床活性药物属于此类。这些药物增加拓扑异构酶II-DNA共价复合物的水平，有效阻碍转录和复制过程。Topo II抑制剂在DNA中诱导单链或双链切口，破坏细胞周期中的DNA复制和RNA聚合酶的功能。第二类由Topo II催化抑制剂组成。这些分子通过阻断Topo II的关键催化功能起作用。这类药物中最显著的成员是双二氧代哌嗪类，如右雷佐生，以及实验性化合物雷佐生和索布佐生。尽管这些药物对肿瘤的疗效有限，但它们的主要治疗用途在于最大限度地减少蒽环类药物引起的心脏相关毒性。 HPV与拓扑异构酶 在HPV阳性的宫颈癌中，病毒劫持宿主拓扑异构酶以支持其生命周期。病毒癌蛋白E6和E7驱动Topo Iα和Topo IIIβ的上调，这些酶结合病毒上游调控区以确保有效的基因组复制和基因表达，同时激活DNA损伤和炎症通路。同时，Topo IIβ有助于在转录和复制过程中缓解扭转应力，并与CTCF/黏连蛋白复合物一起协调病毒转录和复制，这一过程可能影响对拓扑异构酶抑制剂的耐药性。用抑制剂如喜树碱靶向这些酶，特别是当与TDP1/PARP1阻断剂联合使用时，可以协同抑制高危型HPV复制。除了病毒复制，宫颈癌细胞本身也利用拓扑异构酶：Topo IIα和CENPF成为协同的主调节因子，驱动增殖和转移，通常发生在p53或Rb1改变的背景下，并代表了拓扑异构酶导向疗法如依托泊苷的有希望的靶点。总之，这些发现强调了HPV癌蛋白和拓扑异构酶如何交织在一起以促进病毒持续存在和宫颈癌进展，提供了多种治疗机会。 拓扑异构酶抑制剂作为控制宫颈癌的一种治疗策略出现，靶向参与DNA复制的关键酶。阻断这些酶会干扰DNA合成和细胞增殖，最终导致癌细胞的消除。本文探讨了拓扑异构酶抑制剂在宫颈癌治疗中的作用，探讨了它们的作用模式、临床应用和疗效。 临床前研究中的拓扑异构酶I抑制剂 Balat和Verschraegen报告了吡唑并吖啶衍生物的抗癌活性，特别是9-甲氧基吖啶类似物，它们作为DNA嵌入剂并诱导单链和双链DNA断裂，从而破坏DNA和RNA的生物合成。在HeLa和SiHa细胞上进行SN-38处理导致p53和p21表达呈剂量和时间依赖性增加，导致生长抑制。Akt cDNA转染减少了SN-38诱导的凋亡，表明抑制Akt通路增强了SN-38在宫颈癌细胞中的细胞毒性。Van等人证明3-芳基异喹啉胺衍生物具有拓扑异构酶抑制活性并能抑制癌细胞增殖。化合物1是一种哌嗪取代的3-芳基异喹啉胺，诱导G0/G1期细胞周期阻滞，并表现出对Topo I的选择性抑制(优于Topo II)，分子对接研究进一步支持了这一点。乙内酰脲和硫代乙内酰脲衍生物具有广泛的抗癌潜力。Majumder等人鉴定了几种具有选择性细胞毒性的3,5-二取代乙内酰脲。其中，化合物2显示出对人DNA Topo I的有效抑制，并对HeLa和MCF-7细胞具有强细胞毒性。吡啶环上的甲氧基的存在和噻吩环C5位的取代是增强化合物2抗癌活性的关键因素。Cheng等人研究的拓扑异构酶I抑制剂羟基喜树碱通过下调miR-30a诱导宫颈癌细胞自噬。miR-30a结合Beclin-1的3'UTR，其过表达抑制了HCPT诱导的自噬，阐明了HCPT作用的分子机制。Kovvuri等人合成了抑制Topo I并与DNA相互作用的β-咔啉-双吲哚化合物。化合物3a和3b对HeLa细胞显示出显著的抗增殖活性，IC₅₀值分别为2.54±0.91µM和3.25±1.77µM。Nagaraju等人合成了对HeLa细胞具有选择性细胞毒性的吡唑连接的苯并噻唑-β-萘酚衍生物。化合物4a、4b和4c诱导G2/M期阻滞，IC₅₀值分别为5.20µM、5.54µM和4.63µM。给电子取代基增强了细胞毒性，而吸电子基团则降低了活性。Lee等人评估了一种合成喜树碱类似物CDK-602，它在宫颈癌细胞中诱导凋亡，增加PARP、裂解的PARP、BAX和磷酸化p53的表达，抑制侵袭，并引起G2/M期阻滞。体内异种移植研究显示，CDK-602治疗后肿瘤体积显著减少。Haider等人合成了9-(2-(1-芳基亚乙基)肼基)吖啶衍生物。化合物5b、5d和5e通过诱导DNA损伤、抑制Topo I和引起S期阻滞，对HeLa细胞显示出强的抗增殖作用，IC₅₀值分别为20.97±0.55μM、18.89±0.61μM和20.66±0.60μM。Zhou等人基于波尔文内酯开发了6H-色烯并[3,4-b]喹啉衍生物。化合物6对HeLa细胞表现出最高的细胞毒性。化合物6a和6b的IC₅₀值分别为7.75μM和13.1μM，同时在2.5μM浓度下有81%的Topo I抑制率，在5.0μM浓度下有84%的抑制率，支持它们作为非喜树碱Topo I抑制剂的潜力。 总的来说，这些研究强调了多种靶向拓扑异构酶的分子骨架在宫颈癌治疗中的重要性，因为它们能够诱导DNA损伤、调节细胞周期阻滞并触发细胞凋亡或自噬。化合物1表现出选择性Topo I抑制和G0/G1期阻滞作用，而化合物2表现出较强的Topo I抑制活性和HeLa细胞毒性。β-咔啉-双吲哚化合物3a和3b效果非常显著。化合物6及其类似物6a/6b显示出显著的HeLa细胞毒活性和高Topo I抑制率，这为其进一步优化和体内研究提供了支持。 临床研究中的拓扑异构酶I抑制剂 拓扑异构酶I药物，特别是托泊替康，已在不同的多中心II期研究中评估了其在宫颈鳞状细胞癌患者中的安全性和有效性。药物以每天1.5mg/m²的剂量连续5天给药，每4周一个周期。在评估的43名患者中，分别约有7.0%和11.6%的患者获得了完全缓解和部分缓解。根据Muderspach等人的研究，尽管托泊替康在治疗晚期、复发性和持续性宫颈鳞状细胞癌方面疗效适中，但其与相当大的血液学损伤相关。对于不适合将手术或放疗作为根治性选择的复发性或持续性宫颈癌患者，进行了一项II期研究以评估拓扑异构酶I抑制剂贝洛替康的安全性和有效性。研究中贝洛替康的给药剂量为每天0.5mg/m²，连续5天，每3周一个周期。纳入研究的16名患者中，87.5%之前接受过放疗或化疗。在为期三周的周期中，贝洛替康连续五天给药。研究中非血液学毒性不常见，但记录了严重的不良事件，包括贫血和中性粒细胞减少症。一名患者死于与其治疗相关的毒性。中位总生存期为12.38个月，没有患者对贝洛替康显示出任何缓解。一半患者显示出疾病进展的迹象，而12.5%的患者疾病状态无变化。该研究结论是，贝洛替康作为进行性或复发性宫颈癌的二线治疗缺乏疗效。 Topo I抑制剂在临床研究中的局限性：在所评估的拓扑异构酶I抑制剂中，托泊替康仅显示出适中活性，缓解率低且伴有显著的血液学毒性，而贝洛替康则表现出较差的临床疗效，无客观缓解并有显著的严重毒性。总体而言，对于复发性或晚期宫颈癌，这两种药物均未证明有效，且没有强效或优异的化合物从这些研究中脱颖而出，凸显了当前Topo I抑制剂在宫颈癌临床环境中取得的成功有限。 临床前研究中的拓扑异构酶II抑制剂 Cho等人合成了12个四环苯并呫吨酮衍生物，并评估了它们的细胞毒性、拓扑异构酶抑制和DNA交联活性。化合物7显示出最高的Topo II抑制率和对HeLa细胞的显著细胞毒性，这归因于其四环骨架和功能基团介导的与DNA-蛋白质复合物的相互作用。Iacopetta等人评估了四种1,4-二甲基咔唑衍生物(椭圆玫瑰树碱类似物)对人DNA拓扑异构酶II的选择性抑制，同时分离正常细胞。化合物8和9显示出强的hTopo II抑制、良好的热稳定性以及对HeLa细胞的有效细胞毒性，IC₅₀值分别为5.41±0.5µM和4.08±0.7µM。Zhao等人在HeLa细胞中评估了II型DNA拓扑异构酶抑制剂沃沙罗辛，发现它损害细胞存活，通过半胱天冬酶-3激活、氧化应激、线粒体功能障碍和三磷酸腺苷水平降低诱导凋亡。沃沙罗辛还抑制缺氧诱导因子1-α并激活AMP活化蛋白激酶/Sirtuin3通路，凸显其作为宫颈癌化疗药物的潜力。Sathish等人从4β-氨基鬼臼毒素和β-咔啉酸合成了β-咔啉-鬼臼毒素偶联物，以增强细胞毒性并抑制II型DNA拓扑异构酶。化合物10a和10b诱导S和G2/M期细胞周期阻滞，作为外部DNA结合剂，并催化抑制Topo II，对HeLa细胞显示出强细胞毒性，IC₅₀值分别为2.92±1.12μM和3.72±0.37μM。Shrestha等人研究了酚性茚并吡啶酮，发现间位和对位酚基团有助于强效的II型DNA拓扑异构酶α抑制和抗增殖活性。在HeLa细胞中，二羟基化衍生物化合物11和12的IC₅₀值大于50μM，而化合物13、14、15的IC₅₀值分别为2.25±0.10μM、2.30±0.47μM、4.32±0.03μM，优于依托泊苷。化合物16、17的IC₅₀值为4.72、2.24和2.25µM，而2,4-二苯基茚并吡啶醇18和19的IC₅₀值分别为6.91µM和7.08µM，显示出显著的细胞毒性。Reddy等人合成了带有4β-酰胺基三唑的鬼臼毒素衍生物，以增强效能、选择性、溶解度和药代动力学。化合物20a和20b在HeLa细胞中诱导G2/M期细胞周期阻滞并强效抑制II型DNA拓扑异构酶，IC₅₀值分别为2.47±0.24和0.78±0.02μM。Sangpheak等人通过Claisen–Schmidt缩合反应合成了查尔酮衍生物21a–21c，靶向人DNA拓扑异构酶IIα。查尔酮21b显示出强细胞毒性并抑制hTopo IIα-ATP酶，IC₅₀为3.2µM，凸显其作为抗癌药物的潜力。Singh等人通过Suzuki–Miyaura交叉偶联合成了萘二甲酰亚胺–1H-菲并[9,10-d]咪唑偶联物。化合物22显示出DNA嵌入和II型DNA拓扑异构酶抑制，对HeLa细胞表现出中等的细胞毒性，IC₅₀为28.34±0.22μM。Fathy等人研究了一种环丙沙星衍生物(一种4-氟喹诺酮类抗生素)，它抑制哺乳动物II型DNA拓扑异构酶，并在HeLa细胞中显示出强效抗癌作用。该化合物通过半胱天冬酶-3激活和Bax上调诱导凋亡，减少增殖和集落形成，抑制迁移，并显示出抗转移潜力，凸显其在宫颈癌治疗中的前景。Kunwar等人合成了带有氟苯基和酚基的2,4-二苯基-5H-茚并[1,2-b]吡啶醇，显示出强效的II型DNA拓扑异构酶α抑制。化合物23对HeLa细胞表现出有效的抗增殖活性，IC₅₀为4.77±0.028μM。Magar等人通过一锅法、环境友好型合成开发了苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-7-醇衍生物。羟基和卤素取代增强了DNA拓扑异构酶IIα抑制和药物-受体结合，化合物24对HeLa细胞显示出强细胞毒性。Song等人合成了呫吨酮衍生物并评估了它们的细胞毒性和拓扑异构酶抑制。化合物25a和25b通过选择性II型DNA拓扑异构酶抑制，显示出显著的HeLa细胞细胞毒性，凸显了它们作为Topo II特异性抗癌药物的潜力。 这些研究强调了靶向II型DNA拓扑异构酶的分子骨架在宫颈癌治疗中的重要性，它们能诱导DNA损伤、细胞周期阻滞和细胞凋亡。其中，苯并呫吨酮、咔唑、β-咔啉-鬼臼毒素偶联物、茚并吡啶酮、鬼臼毒素-酰胺基三唑衍生物、查尔酮、2,4-二苯基-5H-茚并[1,2-b]吡啶醇、苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-7-醇和呫吨酮等化合物显示出最有效的Topo II抑制活性和细胞毒性，使其成为进一步优化和体内评估的有前景的候选药物。 临床研究中的拓扑异构酶II抑制剂 在Pfeiffer等人进行的研究中，32名晚期或复发性宫颈癌患者接受了静脉注射替尼泊苷作为单药，剂量为100mg/m²，在第1至3天给药，每三周一次。所有患者之前均未接受过细胞毒性治疗。32名参与者中有7人获得了部分缓解，无人获得完全缓解，总缓解率为22%。此外，12名患者疾病进展，13名患者疾病无变化。白细胞减少症是最常见的副作用，毒性程度相当大。除轻微恶心和呕吐外，部分患者还观察到WHO3级或4级的血小板减少症和白细胞减少症。尽管这项研究表明替尼泊苷在宫颈癌中疗效有限，但其毒性轻微，使其有潜力与化疗联合用于治疗晚期或复发性癌症。在Calero等人的研究中，在一项涉及30名确诊为宫颈鳞状细胞癌的受试者的II期医学研究中评估了化疗药物表柔比星的耐受性和疗效。在27名可评估患者中，有2例完全缓解和3例部分缓解，缓解率为18.5%。接受治疗的每位受试者的中位生存期为8个月。重要的是，发现该治疗药物总体耐受，观察到的血液学不良事件可忽略不计，且未发生世界卫生组织四级毒性事件。该研究发现，对于宫颈鳞状细胞癌患者，以80mg/m²的剂量使用表柔比星可获得显著缓解。鉴于18.5%的良好缓解率且无明显骨髓毒性，可考虑使用更高剂量的表柔比星。 Topo II抑制剂在临床研究中的局限性：这些研究受限于患者队列规模小以及使用单药治疗，这限制了其在晚期或复发性宫颈癌中的疗效。替尼泊苷和表柔比星均未产生高缓解率或持久的完全缓解，表明单药活性有限。替尼泊苷与相当大的血液学毒性相关，而表柔比星尽管耐受性良好，但疗效适中。总的来说，这些发现表明，虽然单药疗效有限，但它们良好的毒性特征使其成为联合方案或优化治疗策略中有价值的候选药物，以改善晚期宫颈癌的结局。 临床前研究中的联合治疗 图3：拓扑异构酶抑制剂与其他化疗药物联用的原理示意图 将拓扑异构酶抑制剂与其他治疗药物联合使用，通过同时靶向多个细胞通路来增强抗癌疗效。拓扑异构酶抑制剂诱导DNA损伤的同时，联合使用的药物可以促进细胞周期阻滞、抑制核酸合成并触发微管降解，从而加强细胞毒性效应。此外，具有HDAC抑制活性的药物可增强染色质可及性和细胞凋亡，而抗血管生成作用则进一步限制肿瘤生长。 Larasati等人在HeLa细胞中研究了柑橘类黄酮柚皮素和多柔比星。单独使用时，它们的IC₅₀值分别为195μM和1μM，而联合治疗则显示出协同细胞毒性，诱导S期阻滞、sub-G1积累、Bax增加和Bcl-2减少，表明凋亡。Zeng等人在缺氧HeLa细胞中研究了Sanazole和伊立替康。单独使用伊立替康或与Sanazole联合使用可降低细胞活力，诱导G2期阻滞，并增强放射敏感性，显示出显著的协同放射增敏效应。多柔比星(一种II型DNA拓扑异构酶抑制剂)和伏立诺他(一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂)的联合使用在HeLa细胞中显示出协同细胞毒性。联合治疗诱导凋亡、DNA损伤、核变形和半胱天冬酶-3激活，并在p53功能健全的细胞中上调Bad，表明在较低DOX剂量下增强了疗效。当与拓扑异构酶抑制剂联合使用时，帕比司他对宫颈癌细胞凋亡的增加具有协同效应。在细胞活力测定中使用不同剂量的依托泊苷、托泊替康和帕比司他处理24、48和72小时以观察细胞毒性效应，两种细胞系中的半胱天冬酶-3/7活性与单独用药相比显著增加。Yuniarti等人在宫颈癌细胞中研究了丁香油酚衍生物EPI。IC₅₀值分别为EPI33.24μg/ml，多柔比星23.34μg/ml，顺铂4.8μg/ml。EPI显示出细胞毒性，并与多柔比星和顺铂具有协同效应，增加了p53、TIMP-3和miR-34a的表达，表明其作为联合治疗的潜力。百里醌与依托泊苷在HeLa细胞中联合使用表现出剂量依赖性的细胞毒性和遗传毒性效应。依托泊苷的IC₅₀在24小时为167.3μM，在48小时为52.7μM，而百里醌在24小时和48小时的IC₅₀值分别为233.6μM和145.5μM。在较高浓度下，百里醌增强了依托泊苷的细胞毒性和DNA损伤效应，而在较低浓度下则减少了DNA损伤，表明其具有提高依托泊苷抗癌疗效的潜力。 这些研究表明，将天然化合物或表观遗传调节剂与化疗药物联合使用，可增强宫颈癌细胞的凋亡、DNA损伤和细胞周期阻滞。诸如柚皮素、EPI、百里醌或帕比司他与多柔比星、顺铂或依托泊苷的组合可提高疗效、降低剂量，并为宫颈癌治疗提供了有前景的策略。 临床研究中的联合治疗 Papadimitriou评估了MVAC方案在27名转移性宫颈癌患者中的疗效。52%的患者出现客观缓解，中位总生存期为11个月，缓解者的中位无进展生存期为8个月。常见毒性包括脱发、中性粒细胞减少症、口腔炎和恶心，部分通过粒细胞集落刺激因子得到缓解。MVAC在转移性宫颈癌中显示出有前景的疗效。Lissoni等人评估了CEP方案在49名患者中的疗效：30名患有子宫内膜腺癌，19名患有宫颈腺癌。在子宫内膜癌中，治疗缓解和组织病理学缓解率分别为73%和35%，而在宫颈癌中，缓解率分别为64%和62%，总缓解率为53%。该研究强调了CEP强大的抗癌活性和耐受性，支持进一步的对照研究以确认其作为一线治疗的疗效。Umesaki等人研究了MEP方案在31名IVb期或复发性宫颈癌患者中的疗效。总体而言，16.1%的患者获得缓解，包括4例完全缓解和1例部分缓解，在未接受过化疗的患者中缓解率更高。Sugiyama等人评估了顺铂联合伊立替康在29名晚期或复发性宫颈癌患者中的疗效。总缓解率为59%。剂量限制性毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和腹泻，其中中性粒细胞减少症最为严重，尽管有骨髓抑制，但证实了该方案的疗效。D'Agostino等人研究了新辅助化疗紫杉醇、表柔比星和顺铂在42名局部晚期宫颈癌患者中的应用。在33名可评估患者中，总缓解率为78.5%，25名患者在手术前有缓解。主要毒性包括血液学效应、呕吐、恶心和脱发。该研究结论是，该方案继以根治性手术是有效且可行的，尽管有显著的毒性。Dunton等人旨在确定托泊替康联合外照射放疗治疗晚期宫颈癌的最高安全耐受剂量。对9名诊断为宫颈鳞状细胞癌的患者进行治疗，起始剂量为托泊替康0.5mg/m²，随后按0.25mg/m²的步长递增剂量。研究认为，在晚期宫颈癌的外照射放疗期间，以1.0mg/m²的剂量给予托泊替康是安全的。据报道，总缓解率为28%。Machida等人对12名患者进行了CPT-11和奈达铂的I期研究，确定的推荐剂量分别为50mg/m²和60mg/m²。在8名可评估患者中，该联合方案显示出50%的缓解率，有2例完全缓解和2例部分缓解，尽管部分患者经历了剂量限制性毒性。Tsuda等人研究了伊立替康联合奈达铂在27名晚期或复发性宫颈癌患者中的应用。最大耐受剂量为CPT-1160mg/m²和奈达铂80mg/m²，推荐剂量分别为50mg/m²和80mg/m²。该联合方案实现了59%的总缓解率，中位生存期为415天，中位无进展生存期为161天，显示出临床疗效。Le等人进行了一项多中心II期研究，评估卡铂联合聚乙二醇化脂质体多柔比星在53名复发性或转移性宫颈癌或子宫癌患者中的应用。总缓解率为33%，六个月的PFS为43%，OS为86%。常见的3-4级毒性包括疲劳、恶心、呕吐和呼吸困难，但该联合方案总体耐受性良好。Fabbro等人对15名局部晚期宫颈癌患者进行了I期研究，以确定伊立替康和顺铂联合盆腔放疗的每周最佳剂量。固定剂量的顺铂和伊立替康与每周放疗一起给药，II期研究的推荐剂量确定为顺铂20mg/m²和伊立替康35mg/m²。Xiong等人研究了伊立替康联合顺铂的新辅助化疗在局部晚期宫颈癌中的应用。患者在手术前接受两个周期的NACT，而对照组仅接受手术。NACT减少了盆腔淋巴结转移、深部间质浸润和阳性手术切缘，降低了盆腔内复发，并改善了总生存期和两年无复发生存期。Manci等人指出，在局部晚期宫颈癌中，使用顺铂和托泊替康的NACT显示出有前景的疗效和可控的毒性。在46名患者中，两年PFS和OS分别为70%和81%；在38名手术患者中，PFS和OS分别为79%和95%。该方案实现了15.8%的完全缓解和89.5%的客观病理学缓解，支持其进行进一步研究的可行性。Watanabe等人表明，口服依托泊苷和静脉注射顺铂可以安全地治疗复发性宫颈癌。该研究报告的中位PFS为4.5个月，OS为9.7个月，总缓解率为16.7%，表明该方案可行。Kurtz等人评估了卡铂联合口服托泊替康治疗晚期或复发性宫颈鳞癌。托泊替康联合卡铂AUC5的最大耐受剂量为3.0mg/m²，但由于12名患者中有9名出现毒性，II期研究被叫停。每周口服托泊替康联合卡铂被认为不安全，凸显了对替代方案的需求。Ferrandina等人研究了75名局部晚期宫颈癌患者使用新辅助化疗紫杉醇、表柔比星和顺铂继以根治性手术。在73名可评估患者中，13例达到完全缓解，28例达到部分缓解。三年和五年总生存率分别为55%和51%。3-4级白细胞减少症和中性粒细胞减少症分别发生在29.7%和30.9%的患者中。TEP方案显示出良好的疗效和可操作性，且毒性可控。Zighelboim等人研究了托泊替康、顺铂和贝伐珠单抗在复发性或持续性宫颈癌患者中的应用。每21天给药一次，该方案显示出59%的六个月无进展生存率，并有部分和完全缓解。在26名患者中，1例完全缓解和8例部分缓解，总缓解率为35%。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描用于监测早期治疗反应。尽管有效，但观察到高毒性，凸显了识别预测反应的生物标志物和优化剂量的必要性。托泊替康用于复发性宫颈癌，通过阻断DNA修复来提高顺铂的疗效。在2016年的一项多中心II期研究中，Tsuda等人评估了其在既往接受过治疗的子宫颈鳞状细胞癌患者中的安全性和抗癌活性。令人鼓舞的结果促使妇科肿瘤学组在III期研究中测试托泊替康联合顺铂的方案。ORR为28%，有3例CR和6例PR。 在这些研究中，CEP、TEP以及托泊替康联合顺铂在宫颈癌患者中显示出最佳的疗效和耐受性平衡，使其成为最有希望进行进一步临床研究的方案。MVAC有效但受限于毒性，而顺铂联合伊立替康在优化剂量后显示出潜力。值得注意的是，托泊替康联合顺铂在复发性疾病中显示出增强的疗效，导致妇科肿瘤学组对其进行III期评估。 转化差距 尽管大量的临床前和临床研究为拓扑异构酶抑制剂在宫颈癌中的应用提供了理论依据，但其临床获益，特别是在晚期或复发性宫颈癌中，却始终不尽一致。这一差异凸显了实验疗效与患者结局之间长期存在的转化鸿沟。候选药物可能在细胞模型中显示出疗效，但可能因安全性差、靶点结合不足、药代动力学或生物利用度不理想、缺乏优于现有疗法的证据而在体内或人体中失效。其他障碍还包括临床前模型的局限性、对疾病生物学特性的不完全理解以及整合复杂数据集的困难。此外，一些生物学因素，例如高危型HPV癌蛋白E5、E6和E7的持续表达，会导致p53和Rb通路持续失活，进而引起细胞周期调控缺陷、DNA损伤反应受损和基因组不稳定性。 抑制拓扑异构酶的化疗药物应有选择地用于最有可能从中受益的患者。使用无效的方案可能会延误适当的治疗，促进耐药性的发展，并引起不必要的毒性。然而，由于存在多条冗余的DNA修复通路，使癌细胞能够在拓扑异构酶诱导的损伤中存活，因此识别可靠的拓扑异构酶抑制剂反应预测因子仍然具有挑战性。 药理学局限性是转化失败的另一个原因。例如，SN-38显示出强大的临床前活性，但其溶解性差和不佳的药代动力学特征阻碍了其作为单药的临床使用。尽管伊立替康改善了药物递送，但其在患者体内转化为SN38的高度可变代谢转化导致不可预测的暴露和不一致的治疗获益。这些药代动力学限制在既往接受过多次治疗或复发性宫颈癌人群中尤其有限，因为这些人群的肿瘤异质性和治疗耐受性降低进一步损害了疗效。 尽管喜树碱类似物CDK-602在临床前具有强大的疗效，表现出凋亡、G2/M期阻滞和肿瘤消退，但这些效应未能转化到临床。在一项II期研究中，贝洛替康单药治疗在复发性或进行性宫颈癌中未显示出客观缓解，并主要引起血液学毒性。12.38个月的中位总生存期凸显了其有限的疗效，强调了临床前和临床疗效之间的差距。 宫颈癌治疗的前沿方法 纳米制剂：DNA拓扑异构酶是关键的抗癌靶点，但其抑制剂的临床转化受到剂量限制性毒性的制约。传统疗法受限于低特异性、全身性毒性和耐药性，这促使人们探索基于纳米技术的药物递送系统。包括脂质体、聚合物、碳基、无机和蛋白质基纳米颗粒在内的纳米载体，能够增强肿瘤靶向性、药物稳定性、生物利用度，并减少脱靶毒性。临床前研究已证明了多种纳米载体平台的疗效：脂质涂层3D氧化石墨烯纳米颗粒共递送多柔比星和托泊替康，在HeLa细胞中显示出比游离药物更高的细胞毒性。负载多柔比星的金纳米颗粒可诱导线粒体去极化和细胞凋亡。负载香芹酚的纳米颗粒增强了拓扑异构酶抑制剂在较低剂量下的疗效，多柔比星-香芹酚组合显示出协同效应。结合卡铂的银纳米颗粒能稳定DNA拓扑异构酶复合物，在较低浓度下引起更多的DNA损伤和细胞凋亡。递送多西环素的透明质酸-壳聚糖纳米颗粒能选择性靶向表达CD-44的宫颈癌细胞，具备pH响应性控释、高包封效率和对正常细胞毒性低的特点。其他平台，如双刺激敏感的四氧化三铁磁性纳米颗粒嵌入型纳米水凝胶，也显示出在磁热条件下对HeLa细胞的药物控释能力和显著细胞毒性。 对于复发性或既往治疗过的宫颈癌，纳米配方的拓扑异构酶抑制剂在临床研究中显示出适中疗效。每两周一次的脂质体多柔比星显示出有限的临床获益，90%的患者出现疾病进展，仅有一例部分缓解。中位生存期为两个月，毒性主要为轻度至中度。每四周一次的聚乙二醇化脂质体多柔比星在11.1%的患者中产生部分缓解，耐受性总体可接受。卡铂联合脂质体多柔比星的联合治疗实现了38%的适中总缓解率和37周的中位生存期，但骨髓抑制和输液相关反应明显。 生物标志物引导治疗：由于疾病的生物学异质性和HPV驱动的发病机制，生物标志物引导的患者选择对于改善宫颈癌治疗结局至关重要。已建立的生物标志物，如HPVDNA、p16过表达和鳞状细胞癌抗原，以及新兴的标志物，包括VEGF和癌症干细胞标志物以及环状RNA，为改进患者分层和治疗优化提供了机会。从机制上讲，HPV介导的G1/S检查点破坏使得宫颈癌细胞在DNA损伤后高度依赖于G2/M检查点。拓扑异构酶I抑制剂诱导以γ-H2AX为标志的DNA链断裂，而ATR-Chk1-Wee1通路的激活促进DNA修复和治疗耐药。升高的γ-H2AX、Wee1和Chk1表达与较差的化疗反应相关，支持其作为预测性生物标志物的临床实用性，并为将拓扑异构酶抑制剂与G2/M检查点抑制剂联合使用提供了理论基础。 抗体药物偶联物：ADCs是靶向生物制药，通过化学连接子将单克隆抗体与强效细胞毒性药物连接起来，通过抗原识别选择性地将细胞毒素递送至肿瘤细胞，ADCs提高了抗肿瘤疗效，同时最小化了脱靶毒性，解决了传统化疗的关键局限性，并改善了基于抗体的治疗的治疗潜力。戈沙妥珠单抗是一种靶向Trop-2的ADC，将强效TOP1抑制剂SN-38递送至表达Trop-2的宫颈癌细胞。在一项非随机、开放标签的II期研究中，既往全身性治疗后进展的复发性或持续性宫颈癌患者接受了戈沙妥珠单抗治疗。该研究纳入了具有可测量疾病的患者，并以客观缓解率作为主要终点进行评估，次要终点包括无进展生存期、总生存期、缓解持续时间和安全性/耐受性。治疗总体耐受性良好，不良事件与戈沙妥珠单抗已知的安全性特征一致。 Tisotumab vedotin是一种靶向组织因子的ADC，与化疗相比显示出优异的疗效，具有更高的客观缓解率、更长的中位PFS和改善的OS，包括在既往接受过免疫治疗的患者中。德曲妥珠单抗在HER2过表达的宫颈癌中也显示出显著的活性，尽管HER2阳性肿瘤仅占一小部分。另一种靶向Trop-2的ADC，戈沙妥珠单抗，目前正在一项作为复发性或转移性宫颈癌二线或三线治疗的III期研究中进行研究。这些研究凸显了ADCs作为肿瘤选择性、强效疗法在宫颈癌中的潜力。 讨论 宫颈癌仍然是一个重大的全球健康负担，尤其在资源匮乏的国家，其发病率和死亡率居高不下。目前的治疗方法在晚期疾病中疗效有限且毒性显著，这凸显了改进治疗策略的迫切需求。拓扑异构酶对DNA复制和修复至关重要，数十年来一直是引人关注的抗癌靶点。Topo I和Topo II抑制剂因其广谱抗肿瘤活性而成为化疗中不可或缺的一部分。这些药物通过稳定拓扑异构酶-DNA切割复合物和激活半胱天冬酶来诱导DNA损伤和细胞凋亡，同时在程序性细胞死亡过程中也参与染色质的断裂。 临床前研究表明，结构多样的Topo I抑制剂以及靶向Topo II的分子骨架具有显著的抗癌活性。它们的平面结构有利于DNA嵌入和切割复合物的稳定，为合理的骨架优化提供了依据。此外，柚皮素、EPI、百里醌或帕比司他与多柔比星、顺铂或依托泊苷的联合使用，可增强细胞凋亡和DNA损伤，凸显了宫颈癌治疗中协同且可能毒性更低的治疗策略。 Topo I和II抑制剂作为宫颈癌单药疗法的临床研究受限于小队列和在晚期疾病中的有限疗效。托泊替康和贝洛替康显示出适中获益伴有显著毒性，而替尼泊苷和表柔比星显示出低缓解率和有限的持久性，替尼泊苷引起显著的血液学毒性，表柔比星仅提供适中疗效。在临床研究中，拓扑异构酶抑制剂作为单药疗法通常表现出有限的疗效和显著的毒性，这促使人们探索联合策略。托泊替康联合顺铂显示出改善的活性，并进入GOG的III期评估，然而，许多经验设计的联合方案仅提供了适中获益并伴有相当的血液学毒性。 多靶点药物的开发代表了一种有前景的策略，因为拓扑异构酶抑制剂有可能干扰驱动复发性宫颈癌中肿瘤耐药和进展的机制。新的方法，包括纳米制剂、生物标志物引导疗法和ADCs，旨在解决传统基于拓扑异构酶的治疗的局限性。纳米载体增强肿瘤靶向性和药物稳定性，同时降低全身毒性，尽管其临床获益仍然适中。生物标志物驱动的策略应对HPV相关宫颈癌的生物学异质性，从而实现合理的患者分层和靶向DNA损伤反应通路的联合方法。重要的是，递送Topo I抑制剂的ADCs，如戈沙妥珠单抗和tisotumab vedotin，代表了重大进展，允许选择性且强效地杀伤肿瘤细胞，且毒性可控。这些策略强调了向基于精准的肿瘤选择性疗法转变，以提高宫颈癌治疗的疗效和持久性。 参考文献：  Reddy Y, Pai P, Das I, Nayak S, D'Souza NV, Shettymg, Sundara BK. Topo Isomerase inhibitors in cervical cancer: mechanistic insights and therapeutic strategies. Mol Med. 2026 Mar 4. doi: 10.1186/s10020-026-01446-z. Epub ahead of print. PMID: 41781859. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。