Imipenem

默沙东（MSD）介绍及公司主要历史变迁 默沙东（Merck Sharp & Dohme，MSD）是全球著名的医药公司，总部位于美国新泽西州肯尼沃斯市，在美国和加拿大称为默克（Merck & Co），在其他地区称为默沙东（MSD）。默沙东由德国默克集团建立于1891年，现已成为全球制药领域的巨头。默沙东凭借处方药、疫苗、生物制品和动物保健品，为140多个国家提供创新的医疗解决方案。 1668年，弗雷德里奇·杰考伯·默克收购了位于德国达姆施塔特的天使药房。 1816年，海因里希·伊曼纽尔·默克接管了天使药房，开始着手将天使药房发展成一个全球化的公司。1891年，默克在美国纽约成立了分公司Merck& Co.。美国的默克就是默沙东的前身。 1917年，默克位于美国的子公司Merck& Co.因为第一次世界大战被没收，从此默克与Merck& Co.被迫分家。美国默克（Merck& Co.）被美国接管成为独立的公司，自此与德国默克切断了关系。 1936年， Merck& Co.首次成功合成维生素；1940年，发现并推广抗生素链霉素；1948年，凭借磺胺喹噁啉打入动物保健市场；1950年，合成首个商品化皮质醇。 1953年， Merck& Co.与沙东公司（Sharp & Dohme）合并为默沙东（总部位于美国新泽西州罗威市，公司在美国与加拿大称为默克，在其他地区称为默沙东）。 默克拥有广泛的化学研究和生产设施，沙东拥有制药研发、营销能力和国际市场，沙东位于宾夕法尼亚威斯特波因特（West Point）的设施也在此合并范围内，二者强强联合。 1958年，公司的氯噻嗪上市（DIURIL），公司成为领先的心血管药物公司。19世纪70年代，旋毛虫病（由食用生肉或未煮熟的肉引起）可引起高烧、肌肉疼痛和肿胀以及其他严重症状。1961年，威廉·坎贝尔（William Campbell）博士领导的一个研究小组发现了噻苯达唑（thiabendazole），这是第一种能杀死羊、山羊、牛和猪体内旋毛虫寄生虫的药物。当北极圈的驯鹿群受到寄生虫感染的严重影响时，默沙东的科学家们前往北方，用噻苯达唑为它们治疗。 1971年，默沙东开始分发麻疹-腮腺炎-风疹（M-M-R）联合疫苗，由Maurice Hilleman和Eugene B. Buynak开发。M-M-R由三种疫苗组成：ATTENUVAX，默沙东麻疹疫苗的更新版本；风疹疫苗MERUVAX；以及腮腺炎疫苗MUMPSVAX。 1977年，默沙东的肺炎疫苗PNEUMOVAX（肺炎球菌疫苗多价）获批。1978年，美国FDA批准了MEFOXIN（头孢西丁），适用于治疗由某些细菌引起的许多感染，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。1985年，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂VASOTEC（依那普利）被FDA批准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。VASOTEC在1988年成为默沙东第一个十亿美元的产品。1986年，默沙东的重组乙肝疫苗RECOMBIVAX HB（重组乙肝疫苗）已获得FDA批准，是首个用于人类的重组乙肝疫苗。1989年，默沙东将RECOMBIVAX HB疫苗技术转移到中国。1987年，默沙东推出了第一个商业化的他汀类药物洛伐他汀，这是FDA批准的首个他汀类药物。 1982年，默沙东与Astra AB签署协议，开发和商业化Astra的产品。1994年11月，默沙东与Astra共同成立联营企业Astra Merck Inc.(AMI)，各自持股50%股份，继续进行合作。1998年，默沙东收购了Astra在AMI的股份，将AMI更名为KBI Inc.，以KBI的资产有限合伙企业Astra Pharmaceuticals L.P.出资，换取1%的有限合伙权益。Astra以其在美国子公司的资产换取Astra Pharmaceuticals L.P.的99%的普通合伙权益。此有限合伙企业在1999年Astra与Zeneca Group Plc.合并后，更名为AstraZeneca LP（AZLP）。2014年6月30日，阿斯利康收购默沙东在其联营企业里的权益。 1993年，默沙东收购了Medco Containment Services, Inc.（收购后被称为Medco Health）。主要从事药品流通领域，处方药销售。2003年8月19日，默沙东完成了Medco Health的分立。分立后，默沙东恢复为专注于药品研发、生产、销售的公司。 1996年，CRIXIVAN （INDINAVIR SULFATE）获FDA批准用于治疗HIV。1998年，孟鲁司特钠（SINGULAIR）已被FDA批准用于预防和治疗哮喘。2006年，FDA批准了西格列汀（JANUVIA），一种用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。同年，美国FDA批准了GARDASIL[人乳头瘤病毒四价（6、11、16、18型）重组疫苗]，用于预防某些HPV类型引起的宫颈癌。 2003年，默沙东将其在Banyu的股权从51%增至99.4%。 2006年5月，默沙东收购了Abmaxis，专注于单克隆抗体产品的开发。6月，默沙东收购了GlycoFi，专注于糖蛋白工程。12月，默沙东收购了Sirna，专注于RNAi技术。 2007年9月11日，默沙东收购了NovaCardia，专注于心血管代谢类疾病药物开发的公司。 2009年11月3日，默沙东公司与先灵葆雅公司（Schering-Plough）合并。 2009年由于合并带来了15%的收入增长，并入了先灵葆雅的Remicade (infliximab)用于感染类疾病，Temodor (temozolomide)用于脑肿瘤，Nasonex (mometasone furoate monohydrate)系列鼻喷雾剂用于过敏症状，PegIntron (peginteferon alpha-2b)用于慢性丙肝，Clarinex (desloratadine)抗组胺药，Zetia (ezetimibe)和Vytorin (ezetimibe/simvastatin)用于高胆固醇血症，同时也并入了先灵葆雅的动物健康以及消费健康产品。2010年由于合并，使得默沙东的销售收入较2008年收入几乎翻倍。 2014年8月，默沙东完成收购Idenix，专注于人类病毒疾病药物的开发和商业化。12月，默沙东收购了OncoEthix，专注于肿瘤药物的开发。 2014年10月1日，默沙东完成将其消费健康业务出售给拜耳公司，出售价格142亿美元，拜耳收购的业务主要包括OTC业务，包括国际品牌Claritin和Afrin，默沙东实现税前收益112亿美元。2014年5月，默沙东将眼科产品出售给 Santen Pharmaceutical Co., Ltd。2015年12月，默沙东将剩余的眼科业务出售给Mundipharma Ophthalmology Products Limited。 2015年1月，默沙东收购了Cubist，其主要专注于广谱抗生素业务，总收购价值83亿美元。 2016年1月，默沙东收购了Iomet Pharma Ltd，主要专注于癌症治疗创新药物开发。7月，收购了Afferent Pharmaceuticals，专注于靶向P2X3受体类的药物开发。2016年，与Moderna Therapeutics签署协议共同开发和商业化新型信使RNA癌症疫苗药物。 2021年6月2日，默沙东完成了其妇女健康、生物仿制药以及一些成熟品牌业务的剥离，这些业务作为Organon & Co.公司自默沙东分立出来，独立上市。分立出来的成熟品牌包括皮肤科、非阿片类疼痛管理、呼吸以及心血管代谢类品种等。 2021年11月，默沙东收购了Acceleron Pharma Inc.，收购价格115亿美元，包括sotatercept，一种基于新机制的肺动脉高压3期管线，以及Reblozyl（luspatercept），红细胞成熟剂，用于β地中海贫血，为与BMS的合作产品，有权获得20%~24%的销售分成。 2023年6月，默沙东收购了Prometheus，专注于免疫调节疾病疗法开发以及诊断产品开发。2023年2月，默沙东和科伦药业签署合作协议，获得科伦药业7个ADC产品的权利，科伦药业保留其7个ADC临床前产品在中国及港澳地区的权利。2023年10月，默沙东终止了其中2个产品的权利。2023年1月，默沙东收购了Imago，主要专注于骨髓增生肿瘤等疾病的疗法开发。 2024年3月，默沙东收购了Harpoon，专注于开发临床阶段免疫肿瘤学T细胞接合剂疗法；7月，收购了EyeBio，专注于眼科的公司；9月，自Curon Biopharmaceutical处收购了MK-1045，在研临床阶段用于治疗B细胞相关疾病的双抗；12月，自Hansoh（豪森药业）获得MK-4082，临床前口服小分子GLP-1受体激动剂的权利；12月，与LaNova签署合作授权协议，获得MK-2010，PD-1/VEGF双抗的权利。 默沙东总体营业收入情况 默沙东2003年至2025年期间的主要业务包括创新药业务、动物健康、消费健康等。但除了创新药以外的业务规模较小，创新药业务的销售收入占据了全部销售收入的85%以上。2010年及以前未对动物健康、消费健康等业务进行单独披露。2014年10月1日，消费健康业务出售给拜耳公司。其他业务包括AZLP的合作收入以及其他收入等。自2003年至2025年，默沙东的营业收入情况如下图所示。由于在2009年底与先灵葆雅公司（Schering-Plough）实现合并，2010年销售收入相比2008年未并入时几近翻倍。2022年由于新冠的爆发以及新冠药物的推出总营业收入增长了22%。2025年总营业收入达650.11亿美元。 默沙东创新药部门分类销售收入情况 根据默沙东每年披露制药部门各药品营业收入情况，按照药品性质分类的销售收入数据如下图，默沙东年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。根据2003年至2025年的数据，默沙东有披露数据的品种的销售收入之和占制药部门总销售收入的80%~96%。 2021年起披露销售收入的品种占部门销售收入保持在95%以上。 从图中可见，2003年起，心血管代谢类药物占所有产品的主导，随后逐年下降。疫苗类销售收入自2005年开始逐年增长。肿瘤类产品销售收入自2016年起逐年显著增长。至2025年，肿瘤和疫苗类产品仍然占据默沙东销售收入的主导地位，占全部制药销售收入的77.41%。糖尿病品种自2007年开始销售收入逐年增长至2017年之后又逐年下降。抗病毒类品种2022年由于新冠药物的推出销售收入有激增。呼吸系统药物自2003年开始逐年增长，至2012年起又逐年下降。 默沙东披露的各制药品种销售收入情况 根据每年默沙东年报披露的主要药品销售收入情况整理的各年单品种销售收入变迁情况见下图。可见，默沙东在2010年前，Singular（顺尔宁，孟鲁司特）、Cozaar（科素亚，氯沙坦/氢氯噻嗪）、Fosamax（福善美，阿仑膦酸钠）以及Zocor（舒降之，辛伐他汀）占主导地位，2010年后，Januvia（捷诺维，西格列汀）、Janumet（捷诺达，西格列汀/二甲双胍）、Remicade（类克，英夫利昔单抗）以及Zetia（益适纯，依折麦布）占比增加，Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）和ProQuad（麻疹腮腺炎风疹水痘疫苗）销售收入平稳增长。在近十年，Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）， Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）增长显著。Keytruda的销售收入在2025年达316.41亿美元，占制药收入的54.42%。2025年又推出了Keytruda的皮下制剂（Keytruda Qlex），未来仍有一定的增长空间。 默沙东2025年主要动态及产品专利情况 财务业绩方面：2025年默沙东实现总营业收入650.11亿美元，相比去年增长1.31%。总营业收入主要包括制药部门（包括疫苗）、动物健康部门及其他业务收入，具体组成如下图。制药部门实现营业收入581.42亿美元，占全部营业收入的89.43%。动物健康部门实现营业收入63.54亿美元，占全部营业收入的9.77%。  默沙东2025年主要动态及产品专利情况 默沙东2025年合作授权及收并购情况如下表，合作授权交易包括：与恒瑞医药关于HRS-5346用于降低动脉粥样硬化风险、Blackstone资助默沙东开发Sacituzumab tirumotecan用于非小细胞肺癌、以及自Dr. Falk Pharma GmbH处获得MK-8690用于炎症性肠病的相关交易。收并购交易包括：对Verona Pharma plc的收购，获得Ohtuvayre用于阻塞性肺病、收购Cidara Therapeutics, Inc.，获得预防甲流和乙流候选药物。 默沙东2025年制药部门药品销售收入情况 根据2025年披露的各药品销售收入数据，将各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。各分类的销售收入如下图所示。 默沙东制药部门2025年实现销售收入581.42亿美元，包括肿瘤、疫苗、糖尿病、心血管代谢、抗病毒、神经、抗菌药、血液、呼吸系统以及其他品类。肿瘤类为第一大品类，占制药部门总销售收入的60%。疫苗为第二大品类，占部门总销售收入的17%. 默沙东2025年各品种销售收入如下表，Keytruda为第一大品种，销售收入316.41亿美元，占部门总销售收入的54.42%。Gardasil为第二大品种，占部门总销售收入的9%。 披露的肿瘤/疫苗/糖尿病药品销售收入情况 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的肿瘤/疫苗/糖尿病药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，默沙东2003年至2025年的财报上披露有销售数据的肿瘤药物有7个品种，2025年销售收入为349亿美元，疫苗有10个品种，2025年销售收入为101.07亿美元，糖尿病类药物有2个品种，2025年销售收入为25.44亿美元。 肿瘤品种包括：Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）、Keytruda Qlex（帕博利珠单抗皮下制剂）、Lynparza（利普卓，奥拉帕利）、Lenvima（乐卫玛，仑伐替尼）、Welireg（维利瑞，贝组替凡）、Temodar（替莫唑胺）以及Caelyx（楷莱，盐酸多柔比星脂质体注射剂）。可瑞达2014年获批，为PD-1抗体，上市后销售收入迅速增长，2025年全球销售收入增至316.41亿美元，超过了2025年默沙东制药部门销售收入的一半。利普卓和乐卫玛均为对外合作授权药物，报表上披露的销售数据为默沙东分得的净收益分成。利普卓为人多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，2025年分成收益为14.50亿美元，乐卫玛为多种酪氨酸激酶抑制剂，2025年分成收益约10.53亿美元。维利瑞是2021年刚刚获批的缺氧诱导因子-2α抑制剂，还有很大增长空间。替莫唑胺是1999年获批的老药，为烷基化剂，为和先灵葆雅公司合并时并入的品种。楷莱为1996年获批的老药，多柔比星脂质体注射剂为细胞毒性药物，属于蒽环类抗癌药物，用于多种癌。 综上，默沙东的肿瘤品种以可瑞达一枝独秀，销售收入超过300亿美元，且仍有增长的趋势。利普卓和乐卫玛为合作授权品种，但销售收入也超过了10亿美元，且合作销售收入也还在增长之中。 疫苗品种包括：Gardasil（佳修达，人乳头瘤病毒疫苗）、ProQuad（麻疹腮腺炎风疹水痘疫苗）、 Vaxneuvance（肺炎链球菌疫苗） Capvaxive（21价肺炎链球菌疫苗）、RotaTeq（乐儿德，轮状病毒疫苗）、Pneumovax 23（肺炎链球菌疫苗）、Vaqta（甲肝疫苗）、Zostavax（带状疱疹疫苗）以及未进行详细披露的肝炎疫苗和其他类疫苗。佳修达2006年获批，上市后销售收入稳步增长，2023年峰值销售收入达89亿美元，2024年销售收入有所下降，2025年有明显下降。ProQuad于2005年获批，上市后销售收入较稳定，2015年后销售收入略有缓慢增长，2024年销售收入达24.85亿美元，2025年销售收入略有下滑。Vaxneuvance为较新研发的肺炎链球菌疫苗品种，为结合疫苗，抗原是将细菌荚膜多糖与蛋白载体结合，免疫时间长，2021年获批，2025年实现销售收入8.25亿美元。Capvaxive为21价肺炎链球菌疫苗，2025年获批，2025年实现销售收入7.59亿美元。乐儿德于2006年获批，销售收入稳定在6~8亿美元。Vaxneuvance，Capvaxive和Pneumovax23均为肺炎链球菌疫苗，Pneumovax23为多糖疫苗，免疫时间短，早在1977年就在美国获批，2020年峰值销售额约10.87亿美元。Vaqta为甲肝疫苗，1996年获批，近年来销售额为1~2亿美元。Zostavax为带状疱疹疫苗，2006年获批，2014年销售额达峰，约7.65亿美元。 综上，默沙东的疫苗品种中，佳达修为主要的品种，但佳达修2025年的销售收入出现了大幅下降。ProQuad，Vaxneuvance及Capvaxive虽然销售收入仍处于上升区间，但增加的销售收入可能难以抵挡佳达修的销售收入下降。整体疫苗品类的销售收入处于下降趋势。 糖尿病品种包括：Januvia（捷诺维，西格列汀）以及Janumet（捷诺达，西格列汀/二甲双胍），捷诺维2006年获批，为DDP-4抑制剂，2012年达峰值销售额约40.86亿美元。捷诺达为西格列汀和二甲双胍的复合制剂，2007年获批，2018年达峰值销售额22.28亿美元。捷诺达于2025年的销售收入均较上一年下降，但捷诺维2025年的销售收入较上一年有较大增长，糖尿病类品种整体销售收入在2025年销售收入有所增长。 默沙东的糖尿病品类虽然2010年至2020年期间销售收入很多，但目前已处于销售收入的下降趋势，虽然2025年销售收入略有增长。肿瘤和疫苗品类的销售收入占制药部门的销售收入比重比较大，肿瘤品类销售收入近年来仍然保持增长，但疫苗品类销售收入已出于下降趋势。 披露的抗病毒/神经/免疫药品销售收入情况 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的抗病毒/神经/免疫药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，默沙东抗病毒/神经及免疫药物有销售收入数据的品种有21个。其中，抗病毒品种有11个，2025年实现销售收入21.60亿美元。神经类药物有5个品种，2025年实现销售收入20.27亿美元。免疫类药物有5个品种。 抗病毒品种包括Prevymis（普瑞明，来特莫韦）、 Lagevrio（利卓瑞，莫诺拉韦）、Isentress（艾生特，拉替拉韦）、Delstrigo（多拉米替，多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦）、Pifeltro（沛卓，多拉韦林）、Zepatier（择必达，艾尔巴韦/格拉瑞韦）、PegIntron（佩乐能，聚乙二醇干扰素α-2b）、Victrelis（博赛泼维）、IntronA（甘乐能，重组人干扰素α-2b）、Crixivan（佳息患/施多宁，茚地那韦/依非韦伦）以及Rebetol（利巴韦林）。普瑞明为抗巨细胞病毒感染药物，2017年获批，2025年销售收入增至9.78亿美元。利卓瑞为2021年新获批的新冠药物，2022年达峰值销售额56.84亿美元。艾生特、多拉米替、沛卓、佳息患/施多宁为抗HIV-1病毒感染药物，最老的佳息患/施多宁1996年获批，较老的艾生特，为2007年获批，多拉米替和沛卓为2018年获批品种，2025年多拉米替销售收入为3.06亿美元，沛卓销售收入为1.71亿美元。佳息患/施多宁在研究期间披露的销售收入逐年下降，2005年销售收入近3.5亿美元。艾生特自上市后销售收入缓慢增长，2014年达峰值销售额约16.73亿美元。抗丙肝小分子药物包括择必达、博赛泼维、利巴韦林，干扰素药物包括佩乐能和甘乐能。利巴韦林是1998年获批的老药。博赛泼维2011年获批，2012年达最高销售额5.02亿美元。择必达2016年获批，2017年达最高销售额约16.60亿美元。干扰素类药物甘乐能为先上市的重组干扰素产品，最早1986年获批，佩乐能为聚乙二醇干扰素，延长了干扰素作用时间，2000年获批，佩乐能为合并先灵葆雅带来的品种，合并后首年2010年实现销售收入7.37亿美元。 综上可见，抗病毒类品种中，新冠药物利卓瑞只是在新冠期间2022年销售收入大涨，之后迅速退潮。新品种普瑞明销售收入处于上涨阶段，多拉米替和沛卓销售收入尚未成气候，因此，整体来看，抗病毒类品种由于新冠药物利卓瑞的销售收入退坡，使得整个品类的销售收入2025年有所降低。 神经类品种包括Bridion（布瑞亭，舒更葡糖）、Belsomra（suvorexant）、Remeron（瑞美隆，米氮平）、Maxalt（苯甲酸利扎曲普坦）以及Subutex（赛宝松，丁丙诺啡/纳洛酮）。布瑞亭为肌松逆转药，2008年获批，上市后销售收入逐年增加，2023年销售收入达峰为18.42亿美元，2024年销售收入有所下降，为17.64亿美元，2025年销售收入增至18.41亿美元。Belsomra为2014年获批的食欲素受体拮抗剂，用于失眠症，2020年达峰值销售额约3.27亿美元。瑞美隆为1996年获批的抗抑郁老药。苯甲酸利扎曲普坦为偏头痛老药，1998年获批，2011年销售收入最高，约6.39亿美元。赛宝松为2002年获批老药，用于阿片类成瘾。 综上，神经类品种新药布瑞亭暂时较为稳定略有增长，贡献了神经品类的主要销售收入。因此，总体来看，默沙东神经品类2025年销售收入相比2024年略有增长。 免疫类品种包括Simponi（欣普尼，戈利木单抗）、Remicade（类克，英夫利西单抗）、Clarinex（恩理思，地氯雷他定）、Claritin（氯雷他定）以及Asmanex（糠酸莫米松）。欣普尼和类克分别为2009年和1998年获批的肿瘤坏死因子α单抗，用于II类免疫疾病，2018年欣普尼峰值销售额约8.93亿美元。欣普尼为和强生合作的品种，默沙东获得北美以外的分销权。类克来自于合并先灵葆雅的品种，先灵葆雅拥有类克美国之外市场的收入，合并后2010年销售收入为27.14亿美元，之后逐年下降。氯雷他定和地氯雷他定均为组胺受体拮抗剂老药，地氯雷他定2001年获批，氯雷他定1993年获批。糠酸莫米松为糖皮质激素抗炎老药。总体来看，默沙东免疫品种处于收入下行阶段。 披露的心血管代谢/抗菌/血液类药品销售收入情况 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的心血管代谢/抗菌/血液类药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，心血管代谢/抗菌/血液类药物有销售收入数据的品种有19个。包括心血管代谢类药物9个品种，2025年实现销售收入约22.25亿美元。抗菌类8个品种，2025年实现销售收入约5.59亿美元。血液类2个品种，2025年实现销售收入约5.25亿美元。 心血管代谢类品种包括： Winrevair（sotatercept）、合作项目Adempas/Verquvo（安吉奥/维可同，利奥西呱/维立西呱）、Adempas（安吉奥，利奥西呱）、Zetia（益适纯，依折麦布）、Atozet（阿托伐他汀/依折麦布）、Cozaar（科素亚，氯沙坦/氢氯噻嗪）、Vytorin（葆至能，依折麦布/辛伐他汀）、Zocor（舒降之，辛伐他汀）以及Vasotec（悦宁定、依那普利）。其中Sotatercept为2024年新获批的阻断激活素品种，为自Acceleron Pharma Inc.收购的品种，用于肺动脉高压，2024年上市首年销售收入约4.19亿美元，2025年实现销售收入14.43亿美元。Adempas/Verquvo合作项目收入为与拜耳合作的，在拜耳地域内的销售分成，2025年销售收入约4.70亿美元。安吉奥为次级可溶性鸟苷酸环化酶，用于肺动脉高压，2013年获批，2025年销售收入约3.12亿美元。益适纯为2002年获批的老药依折麦布，2013年达峰值销售额，约26.58亿美元。Atozet为阿托伐他汀和依折麦布的复方制剂，用于高胆固醇血症，2014年获批。科素亚为氯沙坦类制剂，1995年获批，2009年达峰值销售额35.61亿美元。葆至能为依折麦布和辛伐他汀复方制剂，用于高胆固醇血症，2010年达峰值销售额20.14亿美元。舒降之为1991年获批老药，辛伐他汀，用于高胆固醇血症，在研究期间数据有限，2004年销售额最高，约51.97亿美元，随后销售收入逐年下降。悦宁定为1985年获批老药，依那普利，用于高血压，研究期间内销售收入已逐年下降，2003年销售收入约7.64亿美元。 总体来看，心血管代谢类品种其实是默沙东的传统品种，很多经典老药均出自默沙东，包括辛伐他汀等。21世纪初心血管代谢类是默沙东的主要品类。但随着市场竞争的加剧，销售收入逐渐下滑。2024年新推出的Sotatercept销售收入在2025年有了大幅增长，安吉奥的销售收入也处于稳步增长阶段。但整体来看，心血管代谢品类的销售收入难以重复21世纪初的辉煌。 抗菌药类品种包括：Zerbaxa（ceftolozane/他唑巴坦）、Dificid（非达霉素）、Noxafil（诺科飞，泊沙康唑）、Primaxin（泰能，西司他丁/亚胺培南）、Invanz（怡万之，厄他培南）、Cancidas（科赛斯，卡泊芬净）、Cubicin（克必信，达托霉素）以及Avelox（拜复乐，莫西沙星）。Zerbaxa为2014年获批的较新的品种，属于头孢类药物和他唑巴坦的复方制剂，2025年实现销售收入3.12亿美元。非达霉素2011年获批，为大环内酯抗生素，2025年销售收入为2.47亿美元。诺科飞为三唑类抗真菌药，2006年获批，2018年达峰值销售额约7.42亿美元。泰能为西司他丁和亚胺培南复方制剂，1985年获批，2007年峰值销售额约7.64亿美元。怡万之为厄他培南单药，2001年获批，2017年达峰值销售额6.02亿美元。科赛斯为老药卡泊芬净，2001年获批，2014年达峰值销售额约6.81亿美元。克必信为老药达托霉素，环脂肽类抗生素，2003年获批，2015年达峰值销售额11.27亿美元。拜复乐为老药莫西沙星，1999年获批。默沙东的抗菌药物也是传统品类，也有很多耳熟能详的老药。整体来看抗菌药物品类也处于下行阶段。 血液类品种包括：合作品种Reblozyl（利布洛泽，罗特西普）以及Integrilin（依替巴肽）。利布洛泽为2019年获批新药，为红细胞成熟剂，用于β地中海贫血，默沙东记录的收入为销售分成收入，2025年实现收入5.25亿美元。依替巴肽为血小板抑制剂，防止凝血，为1998年获批的老药。血液类品种销售收入主要看利布洛泽的销售收入，近年来其销售分成收入处于上升趋势。但血液品类整体销售收入规模很小，在默沙东制药部门的占比较低，难以带动默沙东制药部门的销售收入增长。 披露的其他类药品销售收入情况 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的其他类药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，其他类药物有销售收入数据的品种有16个。包括激素调节类药物6个品种，呼吸系统类药物5个品种，解热镇痛药2个品种，消化系统、骨科和眼科各1个品种。这些品种的药物自2021年的销售数据默沙东年报里均未予以披露，可能归入了其他药品收入里。2021年，默沙东完成了其妇女健康、生物仿制药以及一些成熟品牌业务的剥离，这些业务作为Organon & Co.公司自默沙东分立出来，独立上市。分立出来的成熟品牌包括皮肤科、非阿片类疼痛管理、呼吸以及心血管代谢类品种等。因此，这些其他类的品种很多都随着Organon & Co.分立出去。但Ohtuvayre为2025年新收购的品种。 激素调节类品种包括：Implanon/Nexplanon（依伴侬，依托孕烯）、NuvaRing（依托孕烯/炔雌醇）、Follistim AQ/Puregon（普丽康，重组促卵泡素β）、Propecia（保法止，非那雄胺）、Cerazetta（去氧孕烯）以及Proscar（保列治，非那雄胺）。其中，用于避孕药的有依伴侬、NuvaRing和Cerazetta，NuvaRing为2001年获批的避孕药，包括依托孕烯和炔雌醇两种激素，2018年峰值销售额9.02亿美元。依伴侬2006年获批，为仅包含孕激素的避孕药，安全性更好，Cerazetta也为仅含孕激素的避孕药。普丽康为促进排卵的药物，用于取卵，2004年获批。保法止和保列治为用于不同用途的非那雄胺。保法止用于男性秃发，保列治用于前列腺增生。保列治于1992年获批，2005年达峰值销售额约7.41亿美元，保法止于1997年获批，2010年达峰值销售额约4.47亿美元。 呼吸系统药物包括：Ohtuvayre（恩塞芬汀）、Singulair（顺尔宁，孟鲁司特）、Nasonex（内舒拿，糠酸莫米松喷鼻剂）、Dulera（糠酸莫米松/富马酸福莫特罗）以及Proventil（沙丁胺醇）。恩塞芬汀于2024年获批，为默沙东2025年自Verona Pharma plc收购的品种，2025年实现销售收入1.78亿美元。顺尔宁为1998年获批老药，抑制LTC4，LTD4，LTE4于CysLT1受体结合，用于哮喘过敏性鼻炎，2011年达峰值销售额54.79亿美元。内舒拿为1997年获批老药，糠酸莫米松，糖皮质激素，用于鼻炎，2013年达峰值销售额13.35亿美元。糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的复方制剂2010年获批，2015年达最高销售额5.36亿美元。沙丁胺醇为1981年获批的老药。 解热镇痛药包括：Arcoxia（安康信，依托考昔）以及Vioxx（万络，罗非昔布）。两者均为COX-2抑制剂，万络1999年获批，安康信2002年最早获批，2014年达峰值销售额5.19亿美元。万络在研究期间内只披露了2003年和2004年的销售收入，2003年销售收入约为25.49亿美元。 消化系统药包括：Emend（意美，阿瑞匹坦），为人P物质神经肽1受体拮抗剂，止吐药，2003年获批老药，2017年峰值销售额约5.56亿美元。 骨科药物包括：Fosamax（福善美，阿仑膦酸钠），为骨代谢调节剂，用于绝经后妇女骨质疏松症，1995年获批，在研究期间内，2005年达峰值销售额31.91亿美元。 眼科药物包括：Cosopt/Trusopt（盐酸多佐胺/噻吗洛尔），为碳酸酐酶抑制剂/β受体阻滞剂，用于降低开角型青光眼的眼压，1994年获批，研究期间2007年达峰值销售额约7.87亿美元。 以上这些品类大部分归入Organon & Co.于2021年自默沙东分立出去。 默沙东2025年制药部门各单品销售收入增长情况 默沙东2025年制药部门销售收入总体相比2024年增长了7.42亿美元。增长主要来自于Keytruda、Winrevair、Capvaxive等品种销售收入的增长。Winrevair及Capvaxive均为近年新获批品种。2025年，Winrevair实现销售收入增长10.24亿美元，Capvaxive实现销售收入增长6.62亿美元。2025年Keytruda单品销售收入超过300亿美元，贡献了默沙东制药部门超过了一半的销售收入。Keytruda2025年贡献了21.59亿美元的销售收入增长。Keytruda的专利也起到了很好的保护作用，预计销售收入还有一定的增长空间，但是2028年专利就要到期，近年来也会面临仿制药的威胁。 Gardasil/Gardasil 9的销售收入在2025年有大幅下降（33.50亿美元）。由于新冠的退潮，Lagevrio的销售收入也有大幅下降。 总体来看，Keytruda和Winrevair及Capvaxive的收入增长对冲了Gardasil的收入下降冲击，使得2025年默沙东制药部门整体销售收入略有上涨，但Keytruda很快也要面临专利悬崖的威胁。 总结 根据每年默沙东制药部门披露的各品种销售情况整理，默沙东有披露销售收入数据的药品品种有75个。 在2003年时，默沙东心血管代谢类药、呼吸系统药及骨科（妇女骨质增生）药为其重要的部分。包括当时的明星品种顺尔宁（Singulair）、科素亚（Cozaar/Hyzaar）、福善美（Fosamax）、舒降之（Zocor）等，都是目前看来的经典老药（孟鲁司特、氯沙坦/氢氯噻嗪、阿仑膦酸钠、辛伐他汀）。随着时间的推移，默沙东肿瘤、疫苗以及糖尿病品种不断研发，销售收入逐步增长，西格列汀（捷诺达Janumet，捷诺维Januvia）的上市销售为默沙东的销售收入带来了很长时间的增长，捷诺维峰值销售额超过40亿美元。同时，默沙东开拓了疫苗领域，Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）4价和9价疫苗在近年来增长较快，近年来成为默沙东除了可瑞达（Keytruda）以外的最重要的品种，近年来专利即将到期，竞争压力使其销售收入迅速下行。2009年与先灵葆雅公司合并使得默沙东的销售收入加倍，同时带来了类克（Remicade）等肿瘤大品种。2014年可瑞达（Keytruda）诞生，为默沙东的销售收入带来了近十年的迅速增长，2017年，可瑞达销售收入超过了捷诺维，成为默沙东的最大品种，2025年销售收入超过300亿美元，已超过默沙东制药部门总销售收入的一半。 从历史情况来看，默沙东有持续的新品推出能力。但近年来大品种可瑞达占据其销售收入的较大。疫苗类产品也处于垄断地位，受政策影响很大。近年来，可瑞达和Gardasil疫苗专利即将到期，短期内可瑞达可能还可以继续增长，但Gardasil的销售收入已经进入迅速下滑阶段。Gardasil销售收入迅速下滑对于默沙东2025年的收入有很大的冲击。但2025年默沙东推出了Winrevair及Capvaxive等新品种，起到了一定的抵御作用。同时Keytruda还可以支持一段时间。目前看来，默沙东对于可瑞达依赖很重，未来如何应对可瑞达专利悬崖，是否能推出继承此单品的重磅产品，还需要继续关注。 默沙东主要药品全球销售收入数据整理（2003年至2025年）可在B站（阿司匹林投研）及T宝（阿司匹林投研）店获得，加入知识星球（阿司匹林）还可获得本文可编辑图表excel文件

导读：文章概要 该综述聚焦铜绿假单胞菌引发的下呼吸道感染治疗难题，针对囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张等慢性肺部疾病患者常规抗生素递送不足的问题，系统阐述了靶向该菌的吸入性抗生素制剂的最新研究进展，以及抗菌蛋白/肽、疫苗、噬菌体、益生菌等新兴生物制剂的研发现状。研究指出，颗粒工程技术优化的干粉吸入剂（微、纳、纳米包微颗粒）可提升抗生素肺部递送效率，氨基酸、壳聚糖/PLGA等辅料能改善制剂气动力学特性与控释效果，而生物制剂与抗生素的协同组合展现出优异的抗耐药菌潜力；同时提出，未来需进一步研究新型分子、优化制剂稳定性，并开展全面的动物肺部安全性研究，推动制剂从实验室向临床转化。 研究背景与核心问题 铜绿假单胞菌是全球关注的致病菌，被世卫组织列为“高优先级”耐药菌，其通过生物膜形成、外排泵、膜结构修饰等多种机制产生抗生素耐药性，且常规全身给药难以在肺部感染部位达到杀菌浓度。该菌是医院获得性肺炎、囊性纤维化（CF）、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部疾病的重要致病菌，导致患者感染反复发作、肺功能快速下降、死亡率升高，现有治疗方案根除率低、副作用大，临床存在未被满足的靶向肺部递送治疗需求。 吸入性给药可直接将药物递送至肺上皮衬液，提高局部药物浓度、降低全身毒性，成为治疗铜绿假单胞菌肺部感染的重要方向。本综述围绕吸入性抗生素制剂的颗粒工程优化和新兴生物制剂的肺部递送研发两大核心，梳理现有技术进展、作用优势与局限性，为新型制剂开发提供思路。 🫁铜绿假单胞菌致肺部感染的关键耐药与致病机制 该菌凭借独特的结构和功能特征实现肺部定植、感染与耐药，核心机制包括： 1. 黏附与定植：通过鞭毛、IV型菌毛等黏附因子结合气道上皮细胞，启动感染过程，菌毛同时也是噬菌体入侵的受体，其糖基化可成为细菌防御机制。 2. 膜结构修饰：外膜孔蛋白（OprF等）低通透性限制抗生素进入，脂多糖（LPS）的氨基阿拉伯糖基化导致黏菌素耐药，外膜蛋白过表达（OprH）引发氨基糖苷类抗生素耐药。 3. 外排泵系统：MexCD-OprJ、MexAB-OprM等四大外排泵主动排出抗生素，诱导基因突变后产生多重耐药，同时影响毒力和生物膜形成。 4. 分泌系统：II型和III型分泌系统释放外毒素A、弹性蛋白酶等毒力因子，损伤气道上皮、加重炎症，促进慢性感染。 5. 群体感应与生物膜形成：通过Las、Rhl、Pqs三条群体感应通路调控基因表达，形成以藻酸盐等为基质的生物膜，物理阻隔抗生素渗透，且生物膜内细菌呈休眠态，对多数抗生素耐受。 🫁吸入性抗生素制剂的研发进展 现有吸入性抗生素制剂主要分为雾化制剂和干粉吸入剂（DPI） 两类，其中DPI因便携性、稳定性优势成为研究重点，核心通过颗粒工程技术优化制剂的肺部沉积、溶出、抗生物膜等性能。 🆔雾化抗生素制剂 早期为注射用抗生素的重配制剂，仅优化溶解度，存在递送效率低、生物膜穿透性差等问题；新型纳米雾化制剂通过载体修饰实现性能提升： - 葡聚糖单链纳米颗粒与妥布霉素结合，可中和药物正电荷，促进黏液和生物膜扩散，质量中位空气动力学直径（MMAD）达2.2μm，适配肺部沉积； - PLGA纳米粒、脂质基纳米载体（如考古脂质体、纳米脂质体）包载环丙沙星、阿奇霉素等，可实现控释，提升深部气道递送效率，但部分制剂包封率较低。 局限性：给药时间长、设备笨重、患者依从性差；部分水性制剂不稳定，设备易引发院内感染。 🆔干粉吸入剂（DPI） 是目前研究最广泛的剂型，涵盖头孢类、碳青霉烯类、氨基糖苷类等多种抗生素，制剂策略分为微颗粒、纳米颗粒、纳米包微颗粒三大类，核心目标是实现1-5μm的空气动力学直径，适配下呼吸道沉积。 1. 微颗粒 - 无辅料微颗粒：适合高剂量给药，喷雾干燥、喷雾冷冻干燥是主要制备方法，通过药-药联合（如粘菌素+妥布霉素）可改善雾化性能，喷雾冷冻干燥制备的妥布霉素微颗粒细粒分数（FPF）可达83.31%，但电喷雾法制备的阿奇霉素微颗粒FPF仍低于20%。 - 添加辅料微颗粒：氨基酸（亮氨酸、色氨酸等）是核心辅料，可提升气动力学特性、降低吸湿性，D型氨基酸还能增强抗生物膜活性；壳聚糖/PLGA复合聚合物可实现药物控释，壳聚糖快速溶出，PLGA则维持长效释放，Alginate-卡拉胶微球包载环丙沙星10分钟内释放72.64%。 2. 纳米颗粒：       粒径1-200nm，可增强生物膜和细菌膜穿透性，但易被呼出、易聚集，目前仅少数研究将其冻干为DPI，如氨曲南囊泡纳米粒包封率达75%，但未报道气动力学性能。 3. 纳米包微颗粒：      将纳米颗粒嵌入微颗粒中，兼顾纳米颗粒的生物膜穿透性和微颗粒的肺部沉积性，是目前最优的DPI制剂策略： - 脂质基纳米包微颗粒：以磷脂、胆固醇等为脂质载体，添加甘露醇、海藻糖等细胞保护剂，喷雾干燥/冷冻干燥制备，可提升抗生物膜活性和控释效果，如环丙沙星-粘菌素共载脂质体纳米包微颗粒可清除99.99%生物膜内细菌，减少肺部纤维化； - 聚合物基纳米包微颗粒：以PLGA、聚2-乙基-2-恶唑啉等为聚合物基质，实现药物长效释放，如妥布霉素聚阴离子纳米复合物包埋于甘露醇微颗粒中，抗生物膜活性显著优于商用妥布霉素制剂。 🫁新兴吸入性生物制剂的研发现状 针对铜绿假单胞菌的多重耐药问题，抗菌蛋白/肽、疫苗、噬菌体、益生菌等生物制剂成为研发热点，其安全性好、抗耐药潜力强，部分制剂与抗生素协同可显著提升杀菌效果。 🔵抗菌蛋白/肽 作为先天免疫成分，广谱抗菌且不易引发耐药，常通过聚合物载体（PLGA、聚己内酯）或脂质体包封制备为DPI，实现控释、降低毒性： - PLGA微球包载的IDR-1018肽与N-乙酰半胱氨酸联用，FPF超50%，可增强黏膜屏障穿透性，减少细菌载量3.02 log CFU/mL； - PLGA纳米粒包载的SET-M33肽粒径200nm，对铜绿假单胞菌的杀菌效果可持续72h，且无支气管上皮细胞毒性； - 脂osomal载药系统可增强抗炎效果，如丝氨酸蛋白酶与左氧氟沙星共载脂质体，在左氧氟沙星亚MIC浓度下可根除90%生物膜。 🔵疫苗与抗体 打破传统肠外给药模式，呼吸道黏膜递送成为新方向，可诱导局部黏膜免疫，提升肺部细菌清除效率： - 气管内递送热灭活铜绿假单胞菌疫苗，可上调肺内IgA和Th17细胞，增强先天防御；鼻内递送抗原包被聚合物颗粒疫苗，小鼠存活率达90%，效果优于肌内注射； - 单克隆抗体mAb166气道给药，气道/血液药物浓度比达10:1，小鼠7天存活率达80%，显著高于肠外给药，且可减少炎症介质和中性粒细胞浸润，实现长效交叉保护。 🔵噬菌体 是靶向杀灭耐药铜绿假单胞菌的特异性制剂，鼻内/气道递送可减少抗体介导的中和，提升治疗效果，临床病例已证实其安全性和有效性： - 喷雾干燥是主要DPI制备方法，海藻糖、水解明胶、人血清白蛋白是高效稳定剂，可提升噬菌体储存稳定性，乳糖-亮氨酸基质的PEV20噬菌体粉可使小鼠肺部细菌载量降低5.3 log₁₀； - 脂质体包封噬菌体可减少肺上皮细胞摄取，延长胞外滞留时间；噬菌体与抗生素联用（如PEV31+环丙沙星）可产生协同效应，对多重耐药菌株的细菌载量降低超4 log。 🔵益生菌 通过调节肺-肠轴、改善肺部微生态失衡，抑制铜绿假单胞菌定植和感染，口服益生菌可延缓重症患者感染时间，吸入性益生菌DPI为新型研究方向： - 喷雾干燥制备的植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌粉，在135℃进风温度下仅损失1 log CFU，粒径适配肺部沉积，对铜绿假单胞菌具有直接抗菌作用； - 喷雾冷冻干燥可减少热损伤，鼠李糖乳杆菌GG的优化制剂活菌损失仅0.9 log，为热敏性益生菌制剂开发提供思路。 抗生素与生物制剂的协同组合策略 协同组合是提升抗铜绿假单胞菌效果的关键方向，通过相互调节药代/药效、干扰细菌耐药机制，实现1+1>2的杀菌效果，核心研究成果包括： 1. 抗菌肽与抗生素联用：短杆菌肽-1与卡那霉素、环丙沙星联用，可使抗生素MIC降低4-25倍；IB-367蛋白与亚胺培南、粘菌素联用，对铜绿假单胞菌具有显著协同杀菌作用。 2. 噬菌体与抗生素联用：EPA1噬菌体与环丙沙星、美罗培南等7种抗生素联用，可协同降低生物膜内细菌载量；PEV20噬菌体与环丙沙星的DPI组合，使中性粒细胞减少症小鼠肺部细菌载量降低5.9 log₁₀，远优于单药。 3. 益生菌与抗生素联用：干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌的无细胞上清与氨基糖苷类抗生素联用，可协同降低铜绿假单胞菌的MIC和MBC。 4. 多肽与辅料联用：IDR1018肽与N-乙酰半胱氨酸联用，可增强黏膜屏障穿透性和生物膜破坏能力，显著提升抗结核与抗铜绿假单胞菌效果。 研究局限性与未来研究方向 🔴现有研究的核心局限性 1. 制剂转化障碍：多数优化制剂停留在实验室阶段，从粉末制备到临床试检的转化路径不清晰，气溶胶性能差异、黏液/生物膜穿透性不足是主要瓶颈； 2. 稳定性与递送效率：噬菌体、益生菌等生物制剂对温度、湿度敏感，储存和制备过程中易失活；部分纳米制剂易聚集，肺部递送效率不稳定； 3. 临床研究不足：缺乏针对临床分离株的药效研究，难以根据耐药水平调整剂量；制剂的肺部安全性（致敏性、刺激性、毒性）研究不全面； 4. 协同机制未明确：多数抗生素-生物制剂协同组合仅验证效果，未明确分子机制，协同浓度阈值（如FICI）缺乏统一标准。 🔴未来重点研究方向 1. 制剂技术优化：开发新型颗粒工程技术，提升制剂的气溶胶性能和黏液/生物膜穿透性；优化稳定剂和载体，提升生物制剂的储存稳定性和肺部递送效率； 2. 新型分子与组合研发：挖掘新型抗菌肽、噬菌体、益生菌菌株，明确抗生素-生物制剂的协同机制，制定统一的协同评价标准； 3. 安全性与临床转化：开展全面的动物肺部安全性研究，评估辅料和制剂的长期毒性；推动制剂从体外研究向临床试检转化，开展针对不同肺部疾病患者的临床试验； 4. 规范化与监管：建立吸入性制剂的质量控制和监管标准，兼顾药物和辅料的安全性，确保制剂的有效性和可靠性。 研究结论 铜绿假单胞菌的多重耐药性使其肺部感染治疗面临巨大挑战，吸入性给药通过直接靶向感染部位，有效解决了常规全身给药浓度不足、全身毒性大的问题，是该类感染治疗的重要发展方向。颗粒工程技术推动了吸入性抗生素制剂的升级，微颗粒、纳米颗粒尤其是纳米包微颗粒制剂，通过辅料修饰和载体设计，显著提升了药物的肺部沉积、控释效果和抗生物膜活性；抗菌蛋白/肽、噬菌体、疫苗、益生菌等生物制剂，凭借高特异性、低耐药性的优势，成为抗耐药铜绿假单胞菌的新兴力量，与抗生素的协同组合更展现出巨大的临床应用潜力。 目前，吸入性抗生素与生物制剂的研发仍存在制剂转化难、稳定性不足、临床研究缺乏等问题，未来需通过跨学科合作，优化制剂技术、明确协同机制、开展全面的安全性和临床研究，推动更多新型制剂从实验室走向临床，为铜绿假单胞菌肺部感染的治疗提供更安全、有效的靶向方案。 参考文献： Inhaled Antibiotic and Biologic Formulations Targeting . 期刊：Pharmaceutics  日期：2026-01-26 DOI ：10.3390/pharmaceutics18020162