被洞开的市场：MASH疗法大爆发

2024-04-15

临床2期寡核苷酸细胞疗法

本次活动以“面向临床成就产业”为主题，设一场主论坛和四场主题论坛，从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发，加速细胞制药产业化进程。上个月，Madrigal Pharmaceuticals的Rezdiffra被批准作为首个治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的药物，专家们盛赞该药物是“important first”。在某种程度上，Rezdiffra开启了MASH疗法的“元年”。MASH是由过量脂肪细胞引起的肝脏炎症，可导致进行性肝纤维化和肝硬化。MASH的患者基数相当庞大，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据，全球MASH患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿。Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，到2025年，全球MASH药物市场规模可达350至400亿美元。Aligos Therapeutics首席执行官Lawrence Blatt表示：“Rezdiffra是第一个在III期临床研究中被证明可以逆转纤维化的口服药物，但还有很大的改进空间。”他指出，在接受Rezdiffra治疗的患者中，约有1/4的纤维化有所改善，“还有75%的患者需要更好的疗法”。该公司也在开发MASH的候选药物。在Rezdiffra获得批准的前一天，Ionis Pharmaceuticals宣布其研发的MASH候选药物在II期试验中达到主要终点，显示出对脂肪性肝炎的显著改善，且纤维化未恶化。BioSpace网站列出了5款处于临床中至晚期的潜在MASH疗法，写意君据此进行了整理。1Ionis ION224一月一针FDA要求MASH药物开发者在III期临床试验中证明，纤维化（从F0或无纤维化到F4，完全型肝硬化）一期改善且MASH无恶化，或者MASH消退且纤维化无恶化。Ionis似乎在实现这一指标方面进展顺利。3月13日，Ionis宣布，其在研反义寡核苷酸药物ION224用于MASH的II期研究达到主要终点，在120mg和90mg两种剂量下均能实现肝脏组织学改善。在II期试验的高剂量组中，32%的患者纤维化至少改善了1个阶段，且活检结果显示脂肪性肝炎未恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION224是一款采用配体偶联反义（LICA）技术开发的反义寡核苷酸药物，旨在抑制二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的生成，最终达到治疗效果。DGAT2是催化肝脏中甘油三酯合成最后一步的酶，减少DGAT2的产生就会相应减少甘油三酯的合成。此外有证据表明，脂肪酸氧化以及氧化基因表达的增加都和DGAT2的反义抑制有关。Ionis表示，该药物在试验中显示出安全且耐受性良好，与安慰剂相比，ION224研究组的提前终止率较低。ION224旨在减少DGAT2的生成，研究表明DGAT2与脂肪性肝病有关。加州大学圣地亚哥分校的医学教授、胃肠病学和肝病学部门主任Rohit Loomba在公司声明中表示，该II期试验“是第一个证明DGAT2抑制后，肝脏脂肪减少与MASH组织学终点改善相关的临床证据”。2Altimmune Pemvidutide肝脏脂肪降低76.4%Pemvidutide由Altimmune开发，这是一种基于GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂，目前正处于IIb期阶段。GLP-1受体的激活导致食欲抑制，而胰高血糖素的激活增加能量消耗，这两者对减轻体重都很重要。据Altimmune介绍，胰高血糖素还被认为对肝脏脂肪代谢有直接影响，导致肝脏脂肪和血脂水平迅速降低。去年11月，Altimmune公布了该产品用于肥胖症为期48周的II期MOMENTUM研究的初步结果。在为期48周的试验中，最高剂量的pemvidutide（2.4mg）可帮助肥胖受试者平均减重15.6%。在肝纤维化临床前模型中，也证明了Pemvidutide的直接抗纤维化作用：使用Pemvidutide治疗14天后，在化学诱导的肝纤维化模型中观察到显著改善；该模型排除了肝脏脂肪减少的影响，为Pemvidutide 减少肝纤维化的直接作用提供了证据。B. Riley Securities医疗保健研究主管Mayank Mamtani，看好以胰高血糖素受体为靶点的疗法。除了pemvidutide，他还提到了礼来的retatrutide和勃林格殷格翰的survodutide。“这些项目或许将成为在MASH中胜出的药物类别。”他表示，除了显著降低肝脏脂肪外，这类药物还有其他好处，包括降低肝酶和胆固醇，“这是Madrigal所没有的”。今年2月，勃林格殷格翰报告了其II期试验的阳性数据。据Altimmune介绍，在迄今的临床试验中，每周一次的pemvidutide显示出“有说服力的体重减轻，甘油三酯、LDL胆固醇、肝脏脂肪含量和血压都显著降低”，并且具有良好的安全性。II期IMPACT试验的24周顶线数据将于2025年第一季度公布。389bio pegozaferminFGF21类似物改善纤维化总部位于旧金山的89bio是少数几家开发FGF21类似物的公司之一，pegozafermin由89bio研发，是一种FGF21类似物。FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。Pegozafermin采用聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。Mamtani说，MASH未满足的主要需求是在更晚期的疾病中。2023年11月，89bio公布了pegozafermin IIb期试验的阳性顶线数据。48周后，接受候选药物治疗的F2或F3期纤维化 F2或F3期纤维化的MASH患者在肝脏脂肪和肝损伤/炎症和纤维化的无创检测方面显示出持续、统计学上的显著改善。该公司首席医疗官Hank Mansbach当时在一份声明中指出，pegozafermin是“首个在晚期NASH患者中显示出48周积极、持续益处的FGF21类似物”。F2和F3期纤维化 F3期纤维化患者进展为肝硬化的风险很高，且发展为肝癌、肝功能失代偿和死亡的风险也会增加。4Viking VK2809肝脏脂肪含量最高降低52%Viking Therapeutics在研的VK2809与Rezdiffra同属于甲状腺激素受体β （THR-β），目前处于IIb期。William Blair分析师Andy Hsieh和lexandra Ramsey在2024年3月的一份报告中写道，这种药物可能会“超过Rezdiffra的临床表现”。2023年5月发布的数据表明，VK2809达到了试验的主要终点，VK2809显著减少了MASH患者的肝脏脂肪。12周后，接受2.5 mg VK2809治疗的患者肝脏脂肪含量降低了45.3%，而安慰剂对照组为3.7%。Viking在2023年11月报告，IIb期研究的最新结果表明，“在患有或未患II型糖尿病的患者，以及F2或F3 纤维化的患者中，接受治疗的患者肝脏脂肪显著减少。”此外，与安慰剂组相比，VK2809组患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化的脂蛋白水平亦显著降低。Viking预计今年上半年会有52周的活检结果。5Aligos ALG-055009优于Rezdiffra本月早些时候，Aligos在IIa期HERALD中启动了ALG-055009的研究，安慰剂对照试验将纳入约100例推测有MASH和F1–F3纤维化的患者。ALG-055009也是一种THR β激动剂。Blatt表示，在临床试验中，ALG-055009显示出优于Rezdiffra 100倍的效力。他补充道，与Rezdiffra相比，该药物具有线性和非可变的药代动力学，“所以它非常可控”。使用Rezdiffra时，“患者间的差异很大”。服用Rezdiffra的患者只有大约25%纤维化得到改善，因为“有很多患者没有得到所需的药物量”。预计HERALD试验的安全性和疗效数据将于2024年第四季度公布。目前，全球大约有14款THR-β激动剂正在开发NASH适应症。除了THR-β外，默沙东、礼来、诺和诺德等MNC的GLP-1产品在NASH治疗上也表现出了非常优秀的临床数据，其中个别产品的肝脏脂肪降低数据甚至优于Resmetirom。国内部分，中国生物制药、歌礼制药、众生药业、海思科、石药集团也都积极布局，其中，中国生物制药进展较快，其从Inventia引入的PPAR激动剂Lanifibranor成为国内首个进入III期临床的NASH口服药。参考文章：1、Viking Therapeutics Clears Mid-Stage NASH Trial2、医药魔方更多优质内容，欢迎关注↓↓↓