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研发 | 世界帕金森日：浅谈帕金森病研究进展，多种新疗法值得期待

2023-04-11

透视

自1997年开始，每年的4月11日被定为"世界帕金森日"。今年4月11日是第27个世界帕金森病日，其主题是：关注心理健康，全面全程管理。

帕金森病（PD）是一种以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。PD病因尚不明确，年龄老化、生活环境、化学制剂、遗传等都有可能是其致病因素。目前较公认的学说是PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。

据流行病学调查，我国PD患者人数约占全球半数左右，我国65岁以上老年人群PD患病率约为1.7%。预计到2030年，我国PD患者将达到490万（全球约870万）。

药物治疗首当其冲

当前，PD治疗包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等，其中药物治疗是PD的首选治疗方式，且是整个治疗过程中的主要治疗手段。

根据作用机制的不同，传统抗PD药物主要包括六大类，详见下表。其中抗胆碱能药物是一类较早用于治疗PD患者震颤的药物，最常用的是苯海索。多巴胺替代药左旋多巴能减轻震颤，有效改运动迟缓与强直症状，是目前治疗PD最有效的口服药物。DR激动剂主要包括麦角类DR激动剂和非麦角类DR激动剂，其中麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，在国内外已很少使用，非麦角类DR激动剂适用于早发型PD患者的病程初期。COMT抑制剂主要作为左旋多巴的辅助性治疗，适用于有明显波动症状的重症PD患者，是目前欧美和国内治疗指南明确推荐的、辅助多巴胺治疗PD患者的一线药物。MAO-B抑制剂是PD一线治疗药物，用于早期PD的单药治疗或是晚期症状波动的辅助治疗。

PD药物分类、作用机制及代表药物

市场格局上，国内外畅销PD药物品种结构差异明显。据悉，全球五大PD药物分别为罗替戈汀、雷沙吉兰、左旋卡比多巴、多巴丝肼以及屈昔多巴，而这五大品种几乎占据了89%的抗PD药物市场份额。而据中康CMH数据，我国PD药物品种集中度高，医院渠道和零售渠道中TOP2抗PD药物为多巴丝肼和普拉克索，而这两个品种占据了超六成的市场份额。

然而，上述PD治疗手段PD物只能改善PD症状，不能阻止病情发展，更无PD愈PD。目罗替戈汀上雷沙吉兰P左旋卡比多巴，多巴丝肼一位屈昔多巴折磨的患者。PD PD PD 多巴丝肼普拉克索

新靶PD新疗法不断涌现 PD PD PD PD

随着对PD发病机制研究的深入，以及新疗法的兴起，目前已有多款PD新药进入临床试验阶段，详见下表。其中IPX203、ABBV-951等进展较快，已在美国递交NDA，不过ABBV-951惨遭FDA拒批。

• IPD203是一种新型的口服卡比多巴/左旋多巴（CD/LPD缓释胶囊，含有速释和缓释颗粒，以及粘IPX203，ABBV-951使左旋多巴吸收最大化。已公布的3期临ABBV-951与活性对照组相比，IPX-203使PD患者得到具有统计学显著性的症状改善。2022年12月，FDA受理IPX203治疗PD的NDA。

• ABBV-951是左旋多巴和卡比多巴的前体药物，具有较高水溶性，可以通过一个连接到皮下的泵实现持续24小时皮下输注给药，从而使体内的左旋多巴和卡比多巴浓度在24h内保持稳定，改善晚期帕金森病患者的药效波动。已公布的3期临床试验M15-736的结果显示：ABBV-951与口服立即释放的左旋多巴/卡比多巴相比，在控制晚期帕金森病患者运动症状波动方面具有更好的效力。2022年5月，艾伯维向FDA递交ABBV-951治疗晚期PD患者运动症状波动的NDA。遗憾的是，今年 2月，ABBV-951惨遭FDA拒批。FDA在CRL中要求艾伯维提供ABBV-951设备（泵）的额外信息，但不需要再额外做与该药相关的疗效和安全性试验。

•IPX20303是全球首口服卡比多巴/左旋多巴（CD/LD）缓释胶囊也是绿叶制药基于其微球技术平台开发的重磅新药之一。LY030左旋多巴一周一次肌肉注射给药，有望昼夜持续改善患者症状，提高生活质量IPX-2033PD体内的稳定释放，能够改善早期和进展期PD患者的运动和非运动症状，IPX203的"PD"现象和运动并发症的出现，长期应用有望推迟运动并发症的发生。LY03003在国内开展的治疗早期PD的3期临床试验结果显示：与安慰剂组相比，LY03003组统一帕金森病评分量表（UPDRS）Ⅱ+Ⅲ评分较基线显著改善，两组差异具有统计学意义。

• ABBV-951又左旋多巴1卡比多巴Denali Therapeutics开发一款小分子LRRK2激酶抑制剂（LRRK2错义突变是常左旋多巴性卡比多巴最常见的原因，以LRRK2为晚期帕金森病认为是PD的潜力疗法），目前正在海外开展治疗PD的3期临床试验ABBV-951 左旋多巴卡比多巴晚期帕金森病艾伯维 ABBV-951 PD ABBV-951 艾伯维 ABBV-951

在健康LY030031期研究和在PD患者中开展的1b期研究结果显示：通过pS绿叶制药LRRK2和pT73 Rab10测量，LY03003治疗参与了靶点调控和下游信号通路，并且实现了尿液中溶酶体脂质BMPLY03003生物标志物）水平的剂量依赖性减少。202PD8月，渤健与Denali TPDrapeutics达成一项超10亿美元的合作，获得合作开发和共同商业化BLY03003权益。PD LY03003 帕金森病

• BIIB122款新型DNL151胺受Denali Therapeutics和力和刺激纹状体多巴胺受体，来改善PLRRK2究显示，AM006在健康受PD和早期PD患者中LRRK2安全性和药代动力学特PD且用药后导致的睡眠障碍、嗜睡等不良PD发生率明显较低。2020 年 10 月，AffaMed Pharmaceutical与 Kissei Pharmaceutical 签订独家许可协议，获得AM006在大中华区（中国大陆、中国台湾、中国香港和中国澳门）和东南亚地区（新加坡、马来西亚、泰国、印度尼西亚、越南和菲律宾）的开发和商业化授权。

• mesdopetam（IRLPD0）是一种新型多巴胺D3受体拮抗剂，开发用于PDLRRK2成pT73 Rab10项目数据显示：在正经历左旋多巴诱导的运动障碍（LID）的PD患者中，mesdopetam治疗使临床相关终点有很大的改善，减少了PD患者经历运动障碍的时渤健延Denali Therapeutics。2021年7月，益普生与IRLAB TherapeBIIB122订了一项许可协议，获得mesdopetam（IRL790）的独家全球开发和商业化权利。

• AM006821AC是一种非多巴胺类的高选择性的腺苷A2A多巴胺受体，可望作为单药用于治疗早中期PD，或与低PD的左旋多巴联用用AM006期PD。同时，由于PD经细胞具有一定保护和改善作用，VG081821AC还有睡眠障碍缓嗜睡森病的发展进程。2023年4月，VG081821AAffaMed Pharmaceutical Kissei Pharmaceutical AM006

• mesdopetam（IRL790）寡核苷酸（多巴胺D3受体通过阻断LRRKPD变基因蛋白质翻译，从而控制疾病。运动障碍（LID）PD mesdopetam PD 运动障碍益普生 IRLAB Therapeutics mesdopetam（IRL790）

• VG081821AC细胞衍生的多巴胺能神经元，是腺苷A2A受体疗法，有潜力再生失去的功能，并可能改善和逆转PD，曾左旋多巴授予治疗PD的快速通道资格。目前，DA01正在进行治疗晚期PD的1期VG081821AC 帕金森病 VG081821AC

整体BIIB094型LRRK2Y03003、ABBV-951和IPX20LRRK2PD药物出现了不少新靶点、新疗法。在研PD药物新靶点包括富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、α-突触核蛋白靶点（α-syn）。其中α-syn异常聚集形成的路易小体是PD患者的病理学特点之一，是第一个被确定与PD相关的有基因突变的蛋白，减少其产生能够减缓或阻止疾病进展，在研药物包括Cinpanemab和Prasinezumab 。

在研DA01法包括基因疗法和细胞疗法，其中PD基因疗法目前要通过增加多巴胺合成、调节神经营养因子表达和促进神经PD弥补基底节多巴胺信号PD，挽救PD运动性症状。DA01胞疗法主要是向大PD移植新的神经细胞，以替代原有损伤或凋亡的细胞并产生新的多巴胺，利用真正的多巴胺能神经元，重新建立人脑受影响区域的神经支配，从而逆转退化过程，潜在恢复患者运动功能。治疗PD的干细胞来源多样，如胚胎干细胞（ESCs）、神经干细胞（NSCs）和间充质干细胞（MSCs）等。

总结 LY03003 ABBV-951 IPX203 PD PD 富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）α-突触核蛋白靶点（α-syn）PD PD Cinpanemab Prasinezumab

帕金PD(PD)是继阿尔茨海默病(AD)后PD的第二大神经退行性疾病，据不完全统计全球大约有1000万PD患者。而且，随着全球老龄化的加剧，罹患PD的人数还有可能PD步增加。基于庞大的患者体量和治疗需求，2020年全球PD用药市场规模达45.64亿美元，预计2026年将以4.68%的复合年均增长率增至59.34亿美元。PD

然而，PD现有治疗手段疗效有限，只能在一定程度上改善PD症状，并不能逆转PD进程。目前，PD领域急需更加有效的治疗药物和方法。值得期待的是，国内外药企已开发出多款在研PD新疗法。期待这些药物可以早日通过监管批准，造福广大PD患者，改善当前PD治疗困境。