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当一家Biotech执着于“过时”技术
2024-05-12
·
同写意
同写意20岁庆!第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启!“意”同创新,穿越周期。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”!5月初,
阿斯利康
宣布完成对法国基因疗法公司
Cellectis
高达1.4亿美元的增值投资,再次将
Cellectis
带到了众人眼前。如果用一条曲线来描绘Cellectis的发展之路,走势可以说是陡峭的。
Cellectis
成立于1999年,最初专注于基因编辑技术的开发。通过引入曾经风光一时的第二代基因编辑技术TALEN,研究通用型CAR-T疗法受到追捧。但没两年,CRISPR技术横空出世,风靡整个生物界。TALEN迅速被CRISPR光芒掩盖,而将TALEN作为核心技术的
Cellectis
不出意外地没落了,一度濒临破产。不过,作为通用型CAR-T细胞研发的先行者,Cellectis又神奇地翻过了崎岖的山头。2015年,
Cellectis
一款通用型CAR-T产品成功救治一名患
白血病
的1岁小女孩,患儿获得了CR且5年未复发,引起极大关注。
Cellectis
绝处逢生,并在当年成功登录美国纳斯达克。好景不长,这款救起
Cellectis
的产品后继无力,曾经看好它们的公司也在不同程度上“撤退”。2022年,
Cellectis
带着
UCART20x22
重新进入业界视野。当年8月,它宣布
FDA
已批准一项IND申请,以启动对
复发或难治性非霍奇金淋巴瘤
患者的临床试验,2023年披露的数据非常亮眼,但也没能拯救日渐低迷的市值。自上市以来,Cellectis市值蒸发超过90%。截至5月10日收盘,其市值为2.20亿美元。从二级市场的反应来看,大家显然对Cellectis技术和产品的未来有些担忧,毕竟数据再好,没有一款上市产品是个不争的事实,且通用CAR-T暴露出来的极大的安全风险问题,以及CRISPR技术的“碾压”,无疑给
Cellectis
施加了多重压力。在获得
阿斯利康
投资前,Cellectis手上的现金流已经难以支撑公司继续走下去。1一眼定余生
Cellectis
的核心技术是转录激活子样效应子核酸酶——TALEN(transcription activator-like effector nuclease),也称为第二代基因编辑技术,在2011年引入自爱荷华州立大学和明尼苏达大学。图源:Cellectis官网TALEN技术诞生于2009年,彼时,在第一代基因编辑技术锌指核酸酶技术(ZFN)的垄断和技术局限性下,科学家们在基因编辑领域已经困扰多年。该技术基于一类从转录激活因子样效应物(TALEs)衍生的蛋白质,这种用于基因编辑的核酸酶结构是一种融合蛋白,一部分来自转录激活物类似的特殊效应器TALE,另一部分是可以与II型限制性内切酶的核酸酶域相融合的部分,可以定位在特异的DNA序列上。TALENs结构示意图TALEN具有的高精度和设计简便性,一出现便迅速霸榜基因编辑领域,直接取代了ZFN,收获一众“粉丝”。2011年,
Nature Methods
将TALEN技术列为年度技术,Science紧随其后,2012年将之列入年度十大科技突破,针对该文的评论更是给予它基因组的巡航导弹技术的美誉。很快,各大生物公司相继推出自己的TALEN产品。Addgene机构出售单个TALEN质粒,
Golden Gate
拥有TALEN 2.0试剂盒(来自Dan Voytas实验室),
Life Technologies
可提供定制TALEN——GeneArt Precision TAL。
Cellectis
的子公司
Cellectis Plant Sciences
和
Cellectis Bioresearch
也分别推出了开发农业用途的TALEN,以及出售定制和预制的酶。
Cellectis
则致力于将TALEN应用到研发通用型CAR-T产品中。但操作繁琐、实用性受限(没有为可能寻找的所有基因序列创造核酸酶,且可能无法做到)和脱靶等问题阻止着TALEN技术的进一步提高,也限制了其应用和推广。更致命的是,CRISPR出现了。拥有诺贝尔奖加成的CRISPR操作简便、周期短、成本低,目前已成为主流的基因编辑工具。被追捧的永远只有第一名,但
Cellectis
很专一,依然继续在研究TALEN这把“剪刀”。2“通用”难成药去年底,全球首款CRISPR基因编辑疗法
Casgevy
获得
FDA
批准治疗镰状细胞病,再次将CRISPR推上流量顶峰。随着CRISPR基因编辑技术的热度越来越高,属于Cellectis的光环也越来越淡。不过Cellectis执着于TALEN的原因也很简单,他看好这项技术在通用型CAR-T中的前景。2015年,在合作产品
UCAR-T19
(通用
CD19 CAR-T)
CD19
CAR-T)的临床试验中,1岁小女孩
Layla
Richards被成功救治,
Cellectis
因此收获了无数鲜花和掌声,也肯定了自己的努力方向。但短暂的流量过后,Cellectis陷入了长久的沉寂。之后的时间里,这家公司的通用型CAR-T频繁爆出严重的安全事件,3年内经历了2次“死亡危机”。2017年,在Cellectis针对
母细胞浆样树突状细胞瘤
和
急性髓细胞性白血病
患者开展的I期临床试验中,一名患者在接受UCRAT123治疗的第8天经历了5级CRS和4级CLS(毛细血管渗漏综合征),并在第9天死亡。第二次的死亡事件发生在2020年,另一款通用型CAR-T(
UCAR-TCS1A
)的临床试验中。一名
多发性骨髓瘤
患者接输注
UCAR-T
CS1A出现CRS,并在治疗25天后死于心脏骤停。通用型CAR-T的安全性问题并不是个例,除了Cellectis之外,
Allogene
、
CRISPR Therapeutics
等头部通用型CAR-T企业也经历了不同程度的安全性事件。2022年,来自
Celyad Oncology
的一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ib期临床试验收到了两起死亡案例报告,决定自愿暂停临床试验。2021年,一位患者在接受
Allogene
旗下的同种异体CAR-T候选药物
ALLO-501A
治疗后,出现1级CRS和2级ICANS两种不良反应,在为评估全血细胞减少症而进行的骨髓活检中检测到了染色体异常,这一现象或许会导致患者发生
癌症
风险。刚声名鹊起的
CRISPR Therapeutics
也未能幸免。2020年,一位患者在接受其通用型CAR-T细胞疗法
CTX110
治疗52天后死亡。当然,也不都是坏消息。2022年底,来自Atara的Ebvallo (tabelecleucel)获EC批准在欧盟上市。作为全球唯一一款
UCAR-T
疗法,
Ebvallo
还是带给了业界不少信心。3合作焕发新生?
Cellectis
如今的股价已经跌到地板,
阿斯利康
增持之前,现金流也已捉襟见肘。与略显窘迫的现状不同的是,这家法国公司也曾是业界眼中的“香饽饽”。在
UCART19
成功救治
白血病
女孩的前一年,
施维雅(Servier)
和
辉瑞
就对这家法国生物技术公司抛出橄榄枝,分别用1000万美元、8000万美元的预付款开始了一段相伴之路。
辉瑞
更在后来收购了
Cellectis
少部分股份,并在2015年初被传闻考虑收购该公司。值得一提的是,与
Cellectis
合作开发通用型
实体瘤
的Allogene,在当时也拥有一部分开发和商业化
UCART19
的独家权利。不过,
UCART19
的成果表现有限,
施维雅
更是于2022年直接退出了该项目。在
癌症
患者中,CAR-T细胞疗法有严重的副作用,可能导致致命的CRS和神经毒性。但在
自身免疫性疾病
中,这些似乎是可管理的。去年底,Nature报告了CAR-T治疗
自身免疫性疾病
取得的突破。根据美国血液学会会议上公布的数据,CAR-T疗法让15名患有
自身免疫性疾病
的患者重获新生。
阿斯利康
也许正是看中了Cellectis技术在
自身免疫性疾病
中的可能性。此番布局CAR-T赛道,从Cellectis角度来说,
Baird
分析师Jack Allen的评价是“交易的完成是积极的”,因为这至少维持
Cellectis
运营到2026年。
Cellectis
也不需要使用自己的资金来开发交易中涉及的药物。早在2023年11月,
Cellectis
就与
阿斯利康
达成合作协议,得到后者2.45亿美元投资。当时
Cellectis
的股票大涨约180%。此次
阿斯利康
的增资之后,
Cellectis
一共交出了44%的股份,30%的投票权以及两个董事会席位。目前,
Cellectis
有三个全资拥有的CAR-T候选项目正在针对
血癌
进行临床开发,预计2024年将分享每个项目的最新数据。
Cellectis
的目标是确定针对
CD22
和
CD20
x
CD22
的CAR-T细胞疗法的二期推荐剂量,并分享其
CD123
资产的双剂量数据。Cellectis CAR-T疗法在研管线,图源:Cellectis官网自免之外,
Cellectis
也在寻找新的化合机会。2021年,
Cellectis
和
Cytovia Therapeutics
两次宣布合作,用于开发TALEN基因编辑的iPSC衍生NK细胞(iNK)和CAR-NK细胞,以最大限度地降低脱靶效应的风险并释放NK细胞的全部潜力,进行细胞治疗。这家法国企业成立的时间不短,但一直在大幅的起落之间穿行,前路依然扑朔迷离,期待他的坚守能够换来成功。参考文献:1、AstraZeneca ups stake in Cellectis in latest cell therapy bet;biopharmadive2、
阿斯利康
“搭救”通用CAR-T先驱;
药渡
3、基因编辑III TALENs;
万悟
Ethereal4、基因组编辑三大利器:TALEN、ZFN和CRISPR/Cas;癌图腾5、Nature报告:“一切都消失了!”CAR-T治疗
红斑狼疮
、
重症肌无力
等
自身免疫性疾病
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