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热门靶点
PCSK9
的
高血脂代谢疾病
市场竞争将杀成一片红海?
2023-09-02
·
智慧芽新药科讯
上市批准
申请上市
临床3期
最新资讯8月28日,
信达生物制药集团
(信达生物) 官网发布公告称,
抗PCSK9单克隆抗体信必乐
PCSK9
单克隆抗体信必乐®(
托莱西单抗注射液
)在获得国家药品监督管理局(NMPA)批准后,8月25日开始正式正式向全国各大医院和药房供药,并迅速在
北京大学第一医院
,
复旦大学附属中山医院
等医院开出了全国首批处方。 “
PCSK9
抑制剂作为一种新型降胆固醇药物,能强效降低LDL-C水平且安全性良好。
托莱西单抗
在多个注册III期研究中展现出强大的降脂疗效和良好的安全性,与国内已上市
PCSK9
单抗相比,具有更长的给药间隔。尽管目前临床上已有多种降脂药物,但中国患者血脂整体达标情况不佳,相信
托莱西单抗
的上市会提升
PCSK9
单抗在降脂治疗方面的可及性,为广大
高胆固醇血症
及
混合型血脂异常
患者提供优质的治疗选择。”
北京大学第一医院
霍勇教授表示: 引此前8月中旬消息,
信达生物
的
托莱西单抗注射液
获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗
原发性高胆固醇血症
(包括
杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症
)和
混合型血脂异常
的成人患者。作为中国首个获批的本土自主研发
PCSK9
抑制剂,
托莱西单抗注射液
是
信达生物
布局
心血管疾病
领域的首款产品,也是
信达生物
成立12年来的第十款产品。 “与其他已获批的
PCSK9
单抗相比,
托莱西单抗
有更长给药间隔的优势,同时观察到脂蛋白a的明显下降。作为国内首个具有本土自主知识产权的
PCSK9
单抗,
托莱西单抗
的临床开发凝聚了国内多位心血管领域专家的心血,也证明了
信达生物
在心血管药物开发和临床开发领域的实力,以及监管机构对其疗效和安全性的认可。
托莱西单抗
的获批标志着
信达生物
在心血管及代谢(CVM)领域的前瞻布局开始进入收获期,
信达生物
将秉持着‘开发出老百姓用得起的高质量生物药’的使命,将为更广阔的慢病患者提供更多更优的治疗选择。”
信达生物制药集团
临床开发副总裁钱镭博士表示:
高胆固醇血症
高胆固醇血症(hypercholesterolemia)
,是指血液中胆固醇水平异常升高的一种状况。胆固醇是一种脂质类物质,它在人体中扮演着重要的角色,包括细胞膜的构建、激素合成和胆汁酸的产生等。当血液中的胆固醇水平持续升高时,可能会增加
心血管疾病
(如
冠心病
、
中风
及
动脉粥样硬化
等)的风险。由于胆固醇不溶于水,它在血浆中通过脂蛋白颗粒运输。脂蛋白按密度分为:极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、和高密度脂蛋白(HDL)。所有脂蛋白都携带胆固醇,较高水平的高密度脂蛋白胆固醇具有保护作用,而低密度脂蛋白胆固醇水平升高与
动脉粥样硬化
和
冠心病
风险增加有关。根据此前文章推介,重磅解读:
IQVIA
发布全球肥胖浪潮下心血管代谢创新药的复兴,
IQVIA
发布的
代谢性疾病
相关市场调研,高水平低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 已经成为全球范围内死亡率和发病率的主要风险因素之一。在正常情况下,位于肝细胞表面的低密度脂蛋白
受体(LDLR)
与 APOB/LDL-C 结合形成复合物,并通过
LDLR
与
LDLRAP1
的相互作用,复合物被内吞进入细胞。当复合物在细胞内解离时,
LDLR
通常会回收到细胞质膜,游离胆固醇则会在细胞内消耗掉。
PCSK9
通过细胞表面的相互作用介导 LDLR 的活性抑制。来源于,DOI: 10.3389/fgene.2020.572045在
遗传性高胆固醇血症
中,
LDLR
、
APOB
、
PCSK9
和
LDLRAP1
的单个突变可导致从轻微到严重的多种表型。
LDLR
突变会影响 LDL-C 与
LDLR
的结合,导致 LDL-C 在血液循环中蓄积。
APOB
基因突变会导致蛋白质功能障碍,使 LDL-C 与 LDLR 的结合受到限制。
PCSK9
基因突变可导致:(1)
PCSK9
活性增加;(2) 没有 LDLR 循环;(3) 血浆中 LDL-C 水平累积。在这种情况下,抗
PCSK9
疗法,包括新出现的
PCSK9
抑制剂(如
alirocumab
、
evolocumab
),可用于降低 LDL-C,预防
心血管疾病
。
高胆固醇血症
相关药研现状根据 智慧芽新药情报中心 统计,
高胆固醇血症
及其相关的
代谢性疾病
是全球药企的热门研究适应症,共有337个
高胆固醇血症
药物,来自311个机构,覆盖71个靶点,开展1872个临床试验。在适应症
高胆固醇血症
下,
HMG-CoA reductase
是最常见的临床靶点,有7个药物已经获得批准上市,还有20个药物处于非在研阶段。其次是
PCSK9
靶点,有4个药物获得批准上市,13个药物处于临床前阶段,21个药物处于非在研阶段。以靶向
PCSK9
的药物为例,包括开篇提到的
信达生物
的
托莱西单抗 (Tafolecimab)
、
Novartis
的
英克司兰钠 (Inclisiran)
、
Sanofi
Sanofi
和
Regeneron
的
阿利西尤单抗 (Alirocumab)
以及
安进
公司的
依洛尤单抗 (Evolocumab)
均已获批上市用于
高胆固醇血症
或
血脂障碍
等相关疾病。另有多款药物处于申请上市阶段。在GPCR 类靶点方面,热门靶点包括
NIACR1
、
AT1R
、
HCAR3
、
LTRs
、PGD2R、
GPR120
等,成为治疗
高胆固醇血症
的临床治疗靶点。其中,NIACR1 激动剂 Acipimox、H1/H3 受体双重拮抗剂 Betahistine、
HCAR3
/
NIACR1
双重激动剂 Niacin 均已获批上市用于治疗
高胆固醇血症
、
动脉粥样硬化
、
脂质代谢紊乱
等相关疾病。
诺华
公司的小干扰核酸药物: Inclisiran8月22日,
诺华公司
(Novartis)的英克司兰钠宣布其长效降脂小干扰核酸(siRNA)降胆固醇药物
英克司兰钠(Inclisiran)注射液
获得中国国家药监局批准,用于成人
原发性高胆固醇血症
或
混合性血脂异常
患者的治疗。据悉,
Inclisiran
是目前全球首款也是唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的siRNA疗法,患者每年进行两次注射即可降低LDL-C。由于这款药物的长效性,患者无需每天服药,因此
inclisiran
也被称为心血管领域的“疫苗”。8月28日,
诺华
官网再次重磅公布 ORION-8 的最新长期数据,ORION-8 是 ORION-9、ORION-10、ORION-11 和 ORION-3 试验的 III 期开放标签扩展试验。这些数据表明,
Leqvio (Inclisiran)
在他汀类药物治疗的基础上,通过每年两次给药,可在
动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)
或
杂合性家族性高胆固醇血症 (HeFH)
1 患者中持续降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C),并可持续六年以上。
Merck
公司的口服
PCSK9
抑制剂: MK-06168月25日,
默克公司 (Merck)
官网发布公告称,正式启动公司的一项3期临床项目CORALreef。该项目旨在研究
MK-0616
,一款正在研究的口服
PCSK9
抑制剂,用于治疗成人
高胆固醇血症
。据悉,这是首个口服
PCSK9
抑制剂的 3 期临床项目。目前,首批参与者正在参加两项评估
MK-0616
降低低密度脂蛋白(LDL-C) 的注册 3 期研究:CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH。
默克
还计划在2023年底前启动一项3期心血管结果研究--CORALreef Outcomes。下图为 www.clinicaltrials.gov 上关于
MK-0616
的临床研究情况: 以上文章来源于GPCR drug diacovery,作者段思研 本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表相关疾病治疗立场,也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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机构
IQVIA, Inc.
Amgen, Inc.
复旦大学附属中山医院
[+6]
适应症
代谢性疾病
高胆固醇血症
复杂性血脂异常
[+7]
靶点
PCSK9
LDLR
LDLRAP1
[+7]
药物
托莱西单抗
阿利西尤单抗
依洛尤单抗
[+3]
标准版
¥
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