罗氏3期爆阳，TIGIT或迎转折！全球50+TIGIT单双抗在研药物盘点

2024-02-01

ASCO会议临床结果临床3期免疫疗法

TIGIT靶点一度承载着PD-1之后，免疫新疗法的诸多希望。此前各大药企的TIGIT单抗研发管线都在早期研究和Ⅰ期临床中取得了比较乐观的数据，因此TIGIT单抗被冠以“PD-1最强辅助”的名号。但到了Ⅱb期乃至再往后，几家最早启动TIGIT单抗研发的药企，或多或少都遇到了阻力。因此关于TIGIT单抗有“成药陷阱”的怀疑也愈来愈多。罗氏几个TIGIT抗体三期临床接连失败，更是让不少把tiragolumab当作TIGIT行业风向标的人们心灰意冷，各个药企不得不调整自己的研发管线部署。免疫治疗领域，再往前推进，每一步都步履维艰。TIGIT靶点几经周折迎来了让行业兴奋的转折点，罗氏公布了tiragolumab3期临床研究的积极数据，然而又被质疑实验设计有问题。ASCO GI：罗氏公布TIGIT单抗癌症3期试验积极数据在近日的ASCO GI会议上，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公布其在研靶向TIGIT抗体tiragolumab联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床3期试验的积极结果，研究达到了中位PFS和OS的双重主要终点。OS与对照组相比平均延长了4.6个月。另一项研究（MORPHEUS）也公布了食管癌一线的结果，TIGIT联合PD-L1和化疗与PD-L1联合化疗和单纯化疗相比较，在ORR和PFS上显示出了有临床意义的改善，以及潜在的OS获益趋势。但同时也需要注意到SKYSCRAPER-08研究中的对照组并未更新为食管鳞癌最新的一线治疗标准，免疫检查点联合双重化疗，给该研究结果的临床意义添加了一种疑虑。但为了消除这一疑虑，罗氏另外开展了SKYSCRAPER-07研究，该研究对比在明确的同步放化疗后未进展的癌症患者当中，TIGIT单抗(Tiragolumab)联合PD-L1(阿替利珠单抗)PD-L1(阿替利珠单抗)与PD-L1单药或安慰剂的效果。Tiragolumab3期实验设计存疑？罗氏 (Roche) 在 TIGIT 中取得了第三阶段的胜利。但这一胜利并没有明确认可该机制。根据全球多项更新的指南，在转移性一线食管鳞癌的治疗中，基于铂/氟嘧啶的全身化疗+检查点抑制剂是新的护理标准，而罗氏的试验的对照组是安慰剂+化疗进行了比较。罗氏的这项研究由461名患者参与，用于患有不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性食管鳞状细胞癌的亚洲患者。tiragolumab 组的中位无进展生存期为 6.2 个月，而安慰剂组为 5.4 个月，p 值为 p<0.0001。tiragolumab 的中位总生存期为 15.7 个月，而对照组为 11.1 个月，p 值为 p=0.0024。在该研究中，两组患者中 98.2% 的患者经历了与治疗相关的不良事件，而 Tiragolumab 组中 59.6% 的患者发生了 3 级和 4 级治疗相关不良事件，而安慰剂组中这一比例为 56.4%。服用 tiragolumab 的患者中有 2.6% 发生了 5 级治疗相关不良事件（即死亡），而服用安慰剂和化疗的患者中有 0.9% 发生了这种不良事件。关于SKYSCRAPER-08 研究未体现标准治疗，罗氏的一位代表告诉媒体，“自 SKYSCRAPER-08 设计以来，情况已经发生了变化，过去两年护理标准发生了变化，”并补充道：“SKYSCRAPER-08旨在解决中国和其他亚洲国家晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者未得到满足的需求，这些国家此类癌症的发病率是世界最高的……在试验启动时，化疗（紫杉醇加顺铂）是中国和其他一些亚洲国家的标准治疗方法。研究正在进行时，护理标准改为化疗加癌症免疫疗法。罗氏正在进行另一项食道癌研究SKYSCRAPER-07，该研究可能会消除不确定性。该 3 期试验正在评估 tiragolumab 和 Tecentriq 在明确的同步放化疗后未出现进展的患者中的情况。1/3的患者同时服用这两种药物，另外1/3服用安慰剂加 Tecentriq，最后1/3的人接受两种安慰剂，该试验将持续到 2027 年。目前这两项研究已经招募完成，我们仍然期待这一研究的数据披露能够彻底消除行业对TIGIT的疗效的质疑，而让TIGIT得以再次快速发展起来。究竟TIGIT的威力何在？一次失败就可以引发整个行业的大震动，一次成功又足以引来业界的欢呼，因为大家都殷切的盼望着出现一个类似PD-1或者PD-L1的神队友。TIGIT一路走来过山车一样的起起落落，在熊熊燃烧掉了众多药企的巨大资金之后，最终会停在哪里还是个悬念。无论如何，罗氏给这个赛道带来希望和信心。起起落落的TIGIT罗氏是第一个将TIGIT靶点开发为抗体药物的公司。自2009年以后，罗氏率先将其靶点TIGIT的抗体药物步步往前推进，临床前数据让公司为之信心满满连开了13项临床实验，开头两局就剑指最大的癌肿，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。可惜的是2022年3月，以罗氏这款药物作为车头的TIGIT过山车却几乎从最高点垂直下降到谷底，谷底中央是它与罗氏自家的T药和化疗方法一起联合治疗小细胞肺癌的三期临床未能达到主要终点。同年5月，这款药物又经历了第二次更猛烈的下落，它在与T药一起治疗非小细胞肺癌的三期临床中再次失败，作为队友，TIGIT确实不能够给到PD-L1足够临床意义上的加持，这样过山车的两次下坠让罗氏的股价大跌8%，瞬间蒸发了200多亿美元的市值，其他正在开发TIGIT药物的企业也共同承受了这次痛苦，有些公司的股价跌得比罗氏更惨。不过，熬到2022年11月针对TIGIT靶点的药物又迎来了一线转机，Gilead和Arcus宣布它们这个靶点的药物与PD-1联合用药的疗效比较起PD-1单药在非小细胞肺癌的适应症中位无进展生存期翻了一倍，进展或死亡风险率降低了35%到45%，其他重要的临床指标也有明显的改善。这一消息重燃了整个行业对这一靶点药物的希望。可惜在短短4个月之后，默沙东在TIGIT上的二期临床失败再一次摇撼着这个重振起来的希望。2023年3月，默沙东宣布它们TIGIT的靶点药物在二期临床中的试验结果差强人意，这一疗法是该药联合肿瘤界的药王K药共同迎战转移性和复发性非小细胞肺癌，没有想到这一战绩甚至不如对照组单独化疗的结果，TIGIT究竟是何方神圣，难道它真的是K药的猪队友吗？为何行业寄予TIGIT厚望?肿瘤治疗的进入IO疗法的全新时代是从2011年开始的，其标志为BMS旗下CTLA-4抑制剂成功的获批上市。然而该药疗效虽好，但身体的许多正常组织中也存在着CTLA-4受体。该药的毒性太大，最终难有大作为。2014年BMS的另外一款IO药物炫丽的登场，它就是大名鼎鼎的O药。紧接着默沙东的K药也问世，它们同为PD-1这一靶点，以从未有过的卓越疗效，刷新了人类多种癌症治疗的成绩。从此之后，K药和O药你追我赶，而其他各大公司的PD-1或者PD-L1继往开来，人类的抗肿瘤治疗全面的进入了IO疗法的新时代。从此之后，整个行业都在寻找免疫肿瘤治疗的下一个新靶点，希望能够再造一次PD-1或者PD-L1的辉煌。这其中的包括免疫抑制靶点，诸如TIM3, LAG-3,KIR,VISTA,TIGIT和免疫激动靶点41BB,OX40等。可惜的是，目前仅有BMS的LAG-3杀出了一条血路。2022年3月，BMS的LAG-3联合自家的O药以治疗转移性黑色素瘤, 在三期临床的试验中，幸运的跑赢了作为对照组的O药。联合用药组和对照组的临床数据比较是这样的，中位PFS为10.1个月对比4.6个月，OS为61%对比55%，而ORR为43%对比33%。自此以后LAG-3成为了自CTLA-4，PD-1，PD-L1之后唯一一个成功的IO靶点。其他的那些IO靶点，有的已经宣告失败，比如OX40，但更多的还在往前奔跑的路上。其中凭借着靠谱的临床前表现和二期临床数据，TIGIT一直都被视为PD-1之后最值得期待的靶点，众多公司纷纷的将其引入管线。据统计，全球处于研发阶段的TIGIT的单抗和双抗就有50多款。TIGIT靶点药物的临床开发图表数据可见，目前全球尚无TIGIT抗体获批上市，针对TIGIT靶标已开发出多款候选药物，有6款处于临床Ⅲ期阶段，8款进入临床Ⅱ期，另有超20款处于临床Ⅰ期阶段。表2：全球TIGIT靶点在研药物最新管线图求实药社整理（点击查看大图）在研靶向TIGIT药物类型多样，涉及单抗、双抗、化药、融合蛋白，联用靶标包括PD-1/TIGIT、PD-L1/TIGIT、CD112R/TIGIT、LAG3/TIGIT、TGF-β/TIGIT等。靶向TIGIT在研项目覆盖肺癌、胃癌、肝癌等多瘤种，国际制药巨头在这一靶标领域均有管线布局。进展较快的包括处于临床Ⅲ期的Tiragolumab（罗氏）、Vibostolimab（默沙东）、Pembrolizumab/Vibostolimab（默沙东）、Domvanalimab（Arcus Biosciences），Rilvegostomig(阿斯利康)。其中，Tiragolumab为全球首个进入临床的TIGIT单抗，一定程度上成为TIGIT能否成功的风向标。国内有包括百济神州、复宏汉霖、康方生物、泽璟制药等多家企业在TIGIT赛道上竞争。其中百济神州仅次于罗氏，在第一梯队 4 家 III 期阶段项目中占据一席之地，其研发的Ociperlimab进展最快处于临床Ⅲ期，2020年10月成为第二个进入临床III期试验的TIGIT抑制剂，通过Ociperlimab联合替雷利珠单抗用药治疗非小细胞肺癌。此外，Ociperlimab还针对小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌、肝细胞癌及肝内胆管癌进行II期临床试验。药物：Tiragolumab研发公司：罗式研发阶段：临床Ⅲ期Tiragolumab由罗氏子公司Genentech开发，通过靶向免疫检查点TIGIT，阻断TIGIT与CD155之间的相互作用。Tiragolumab作为全球进展最领先的TIGIT管线，Tiragolumab也曾是罗氏肿瘤管线上最耀眼的新星。然而伴随两项Ⅲ期临床失败，外界对Tiragolumab的质疑声不断。2022年3月30日，罗氏宣布，Tiragolumab+T药+化疗的联合方案的Ⅲ期临床SKYSCRAPER-02失败（广泛期小细胞肺癌一线治疗），未达到其无进展生存期共同主要终点。两个月后（2022年5月11日），罗氏又宣布了第二个Ⅲ期临床失败，Tiragolumab联合T药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）III期SKYSCRAPER-01究未达到其无进展生存期（PFS）的共同主要终点。Tiragolumab两项Ⅲ期临床失败给TIGIT的研发蒙上了一层阴影，好在2023年8月下旬，罗氏“意外”泄漏了SKYSCRAPER-01研究第二次分析的OS数据，信号是积极的，也推动了罗氏股价当即上涨5%。 TIGIT调节T细胞免疫反应的机制图片来源：Roche公司官网2024年1月17日，罗氏在ASCO GI会议上公布了首个3期临床研究的积极数据。其在研靶向TIGIT抗体tiragolumab联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床3期试验的积极结果，研究达到了中位PFS和OS的双重主要终点。OS与对照组相比平均延长了4.6个月。药物：Domvanalimab研发公司：GILEAD/ARCUS研发阶段：临床Ⅲ期 Domvanalimab（AB154）是一种去除抗体Fc端功能的抗TIGIT抗体，它能够在纳摩尔级别阻断TIGIT活性，从而阻断免疫抑制并且提高免疫活性。近日，吉利德科学（Gilead Sciences）和Arcus Biosciences公司联合公布EDGE-Gastric临床2期研究的A1队列初步结果，分析证明TIGIT靶向抗体domvanalimab PD-1靶向抗体zimberelimab和化疗联合治疗局部晚期无法切除或转移性胃、胃食管连接部或食管腺癌患者展现积极的总缓解率（ORR），并且这一效果不受患者肿瘤的PD-L1表达水平影响。Domvanalimab是目前上消化道腺癌3期试验中唯一去除Fc功能的抗TIGIT抗体，可能成为同类药物中首个获批治疗这类型癌症的药物。数据显示，包括domvanalimab在内的治疗方案在PD-L1高表达肿瘤（肿瘤活性阳性[TAP]≥5%）组患者中显示ORR为80%，此数值在PD-L1低表达肿瘤（TAP<5%）组患者与整体患者中分别为46%与59%，其中有两名患者达成完全缓解。此外，PD-L1高表达组中达成具有里程碑意义的6个月无进展生存期（PFS）的比率为93%，此数值在PD-L1低表达组与整体患者中分别为68%与77%。EDGE-Gastric试验初步临床结果图片来源：gilead官网（点击查看大图）安全性方面，与Domvanalimab治疗方案相关的不良事件通常是可控的，并且与相似临床背景下抗PD-1治疗联合化疗的已知安全性特征一致。在59%的患者中观察到中性粒细胞减少，其次是恶心（54%）、贫血和疲乏（各27%）。有20%的患者发生输注相关反应，其中17%的患者主要是由于化疗所致。重要的是，没有报告严重的免疫介导不良事件，也没有与治疗相关的死亡。这次所公布的EDGE-Gastric试验A1队列的初步结果支持该公司针对晚期上消化道癌症的STAR-221临床3期试验的进行。此外，吉利德和Arcus正在进行另外三项基于domvanalimab肺癌治疗方案的3期试验，即STAR-121、ARC-10和PACIFIC-8。TIGIT抑制剂的作用机制图片来源：Arcus公司官网药物：Vibostolimab研发公司：默沙东研发阶段：临床Ⅲ期 Vibostolimab（MK-7684）也是一种抗TIGIT单抗，1期临床研究（NCT02964013）在未经抗PD-1/PD-1治疗的晚期/转移性实体瘤患者中评估了Vibostolimab联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。结果显示，整体耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位数分别为29%和5.4个月，13例TPS≥1%的患者的ORR和PFS中位数分别为46%和8.4个月。另有MK-7684A是默沙东Vibostolimab（MK-7684）+帕博利珠单抗（K药）组成的一款固定剂量复方制剂，这两款药物目前都处于临床Ⅲ期阶段。药物：Rilvegostomig研发公司：阿斯利康研发阶段：临床Ⅲ期 Rilvegostomig是一款基于Compugen公司TIGIT单抗COM902开发的TIGIT/PD1双抗。10月31日，阿斯利康在ClinicalTrials.gov官网登记了一项Rilvegostomig联合化疗用于胆道癌术后辅助治疗的III期ARTEMIDE-Bil01（NCT06109779）临床研究。Rilvegostomig是全球首款进入III期临床阶段的TIGIT/PD1双抗。ARTEMIDE-Bil01是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床试验，旨在评估Rilvegostomig联合化疗用于胆道癌术后辅助治疗的疗效和安全性。阿斯利康 2023 年度针对双抗类药物拟开展多项 III 期临床图片来源：阿斯利康官方资料研究计划750名受试者，随机分组接受Rilvegostomig和安慰剂治疗。该研究的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、患者耐受性、患者复发后无进展生存期（PFS）。试验开始时间为2023年12月8日，结束时间为2030年9月30日。药物：Ociperlimab研发公司：百济神州研发阶段：临床Ⅲ期 Ociperlimab是由百济神州研发的具有完整Fc的抗TIGIT的人源化单抗。从2019年起，百济神州围绕Ociperlimab在全球启动了10多项临床试验，全球范围内仅次于Roche。其中主要是针对NSCLC的研究，另外还有SCLC、ST、HCC、CCA等适应症。据百济此前投资者会议中的披露信息，Ociperlimab在临床前研究中表现出较罗氏同靶点单抗Tiragolumab 强约4 倍的亲和力。2021年12月19日，百济神州与诺华签订了一份《选择权、合作和许可协议》，根据该协议，百济神州授予诺华一项独家的、基于时间的选择权，以使诺华可以通过行使该选择权获得在若干国家和地区开发、生产和商业化Ociperlimab的独家许可。然而，在2023年7月10日，双方协商一致，签署了一份《共同终止和释放协议》，共同终止选择权协议。终止协议生效后，诺华不再享有选择权，百济神州重新获得了开发、生产和商业化Ociperlimab的全部全球权利。百济神州表示，此次终止协议是基于战略和财务考量，并不会影响公司的财务状况和经营状况。公司将继续推进Ociperlimab的临床开发，并仔细评估所有可用数据，为未来Ociperlimab的开发提供支持。药物：BMS986207研发公司：百时美施贵宝研发阶段：临床II期 BMS-986207为BMS公司自主开发的靶向TIGIT的抗体药物。该药临床前数据在2021AACR年会上首次发布，数据亮眼。较国内同靶点单抗，活性更强。亲和力高且存在Fc段效应功能，单药或联合抗PD-1单抗均可促进免疫应答发挥抗肿瘤疗效。今年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。因为在联合用药时观察到了毒性，出于安全考虑，百时美施贵宝决定终止这项试验。药物：JS006研发公司：君实生物研发阶段：临床II期 JS006是君实生物自主研发的特异性抗人TIGIT的重组人源化 IgG4κ单克隆抗体。临床前研究结果表明，JS006可特异性阻断TIGIT-PVR 抑制通路，刺激杀伤性免疫细胞活化，分泌肿瘤杀伤性因子。此外，多项临床前试验结果显示，抗TIGIT抗体与抗PD-1/PD-L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用，两者结合有望增加癌症患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。2022年6月6日，君实生物JS006注射液（重组人源化抗TIGIT单克隆抗体注射液）获批临床，联合特瑞普利单抗注射液用于晚期肿瘤。该药物目前处于临床II期阶段。药物：PM1022研发公司：普米斯生物研发阶段：临床II期 2021年11月26日，普米斯生物PM1022的临床试验申请获得NMPA受理，为国内首款PD-L1/TIGIT双抗。PM1022可通过同时结合TIGIT和PD-L1阻断TIGIT/CD155（CD112）和PD-L1/PD-1免疫抑制通路，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。在体内药效试验中表现出明显优于TIGIT单抗、PD-L1单抗和PD-1单抗，且非劣于TIGIT单抗+PD-L1单抗联合用药的抗肿瘤作用。药物：IBI-939研发公司：信达生物研发阶段：临床I期 IBI939是信达生物研发的国内首个TIGIT抗体，用于治疗晚期肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）。据信达生物招股书显示，TIGIT是一款免疫检查点抑制剂，主要在T细胞和NK细胞表面表达，在它们的激活和成熟过程中起重要作用。TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1 类似。多项临床前试验结果表明anti-TIGIT 抗体和anti-PD-1/PD-L1 抗体可发挥协同抗肿瘤作用。2020 年 5 月，信达启动 IBI939 单药或联合达伯舒在晚期肿瘤受试者中的 Ia/Ib 期临床研究，后续临床结果值得关注。药物：HB0030研发公司：华奥泰&华博研发阶段：临床I期华奥泰&华博自主研发的HB0030抗TIGIT单抗于2021年12月24日完成中国首例受试者给药，研究的主要目的为评估HB0030在晚期恶性实体瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。临床前研究表明HB0030与罗氏Tiragolumab抗体相比，HB0030不但亲和力更高，还具有更强的ADCC/CDC活性，通过ADCC/CDC效应杀伤Treg细胞，可以进一步解除Treg细胞介导的免疫抑制，增强抗肿瘤作用。此外，NK和巨噬细胞的激活也会增加炎性细胞因子的释放，激活其他免疫细胞，进一步增强抗肿瘤作用。未来HB0030计划与华奥泰&华博其他品种如HOT-1030（CD137单抗）和HB0025（PD-L1/VEGF双抗）联用，期待会产生协同抗肿瘤效应，实现1+1>2的效果。 HB0030作用机理示意图，来源于网络药物：ZG005研发公司：泽璟制药研发阶段：临床I期 ZG005是泽璟制药从控股子公司GENSUN引进的双特异性抗体。泽璟制药拥有ZG005在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化的永久、排他许可。作为重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，ZG005是创新型肿瘤免疫治疗生物制品，注册分类为1类，有望用于治疗多种实体瘤。结语近年来，承载着免疫新疗法的诸多希望的TIGIT抗体的开发进展不算顺利。TIGIT抑制剂研究挑战性较高，开发者们经历单药无效，转而开发与PD-1、化疗、放疗联用等策略，未来可继续探索与其他肿瘤治疗方法在不同种类癌症的治疗效果，以进一步改善目前的治疗手段，提升治疗效果。作为全球首款进入临床 III 期的 TIGIT 单抗，Tiragolumab 的一举一动备受关注，罗氏近日公布的Tiragolumab首个3期临床研究的积极数据让行业重拾对这个靶点的信心, 期待未来有更多的好消息！免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！