大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响

2024-03-25

临床2期临床结果

03月25日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：早发性大肠癌，免疫治疗，真菌组，化疗耐药性，细菌胞外囊泡，液体活检，环状RNA，代谢，UCSD，诺维信，GSK，Sosei，益普生，Lucid，Oobli。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。早发结直肠癌研究：基因关联与环境因素分析 Annals of Oncology——[50.5] ① 纳入6176例早发性结直肠癌（EOCRC）病例和65829例对照进行全基因组关联分析；② 发现两个与EOCRC风险相关的新风险位点(1p34.1和4p15.33)，及息肉相关的DNA修复基因MUTYH中的一个有害编码变异(rs36053993, G396D)，可增加EOCRC的风险；③ 大多数与EOCRC相关的遗传易感性来自于非编码信号，这些信号在胃肠道细胞中的表观遗传标记中富集；④ 确定新的EOCRC易感基因，且除了TGFβ、SMAD、BMP和PI3K信号通路外，胰岛素信号通路和免疫/感染相关通路在EOCRC中发挥重要作用；⑤ 体型和代谢因素（如体脂百分比、腰围、腰臀比、基础代谢率和空腹胰岛素）、较高的饮酒量和较低的教育程度与的EOCRC风险增加或有因果关联；⑥ 本研究表明遗传易感性对EOCRC具有影响，还建议通过改变生活方式和代谢目标分层评估个体风险，为个性化筛查策略或其他干预措施提供了依据。【原文信息】 Genome-wide association study and Mendelian randomization analyses provide insights into the causes of early-onset colorectal cancer 2024-02-24 , doi: 10.1016/j.annonc.2024.02.008 国内团队：抗PD1+长程放化疗，可用于局部进展期直肠癌治疗 Signal Transduction and Targeted Therapy——[39.3] ① 首都医科大学的张忠涛、姚宏伟和四川大学的He Wei团队合作发表一项2期临床结果，发现在局部晚期直肠癌（LARC）患者中使用长程放疗+卡培他滨+特瑞利珠单抗作为新辅助治疗，随后进行总直肠系膜切除来实现根治性切除，结果显示该策略具有潜在的治疗价值且耐受性良好；② 纳入50名微卫星稳定（MSS）/错配修复有效（pMMR）的LARC患者，其中40%（20/50）实现病理学完全缓解，而30%、18%、4%的患者分别达到了1级、2级、3级肿瘤退行；③ 56%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中52%为I-II级，4%为III级；④ 临床试验的结果支持PD-1阻断剂加长程化放疗在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的应用，建议进行更大规模的随机对照研究以进一步验证这些发现。【原文信息】 Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study 2024-03-11 , doi: 10.1038/s41392-024-01762-y 国内团队JAMA子刊：pMMR直肠癌或将拥有新型治疗策略 JAMA Surgery——[16.9] ① 北京大学肿瘤医院肿瘤医院的武爱文和裕策生物的罗海涛团队合作发表文章，发现对于高风险pMMR（有效错配修复）直肠癌患者，采用全程新辅助治疗（TNT）联合化疗免疫疗法后进行加长程放化疗的方案是安全且有效，需要进行更长期的随访和更大规模的临床研究来验证这种创新方案；② 25名患者入组，22名完成TNT治疗方案，7名患者（33.3%）实现病理完全缓解，12名患者（48%）达到临床完全缓解，4名患者选择观望；③ 21名患者中实现R0切除（100%），主要病理反应率为38.1%（8/21）；④ TNT+化疗免疫疗法后肿瘤缩小50%或更多，或临床完全缓解的患者中，具有较高的LRP1B突变比例；⑤ LRP1B突变与较高的肿瘤突变负荷和新抗原负荷相关，高肿瘤突变负荷的患者都从治疗中获益；⑥ 最常见的不良事件是恶心（80%，20/25），25名患者中有9名（36%）出现3级毒性反应。【原文信息】 Total Neoadjuvant Therapy With PD-1 Blockade for High-Risk Proficient Mismatch Repair Rectal Cancer 2024-02-21 , doi: 10.1001/jamasurg.2023.7996 毛文君+刘宁宁：真菌组与癌症（观点） Trends in Cancer——[18.4] ① 南京医科大学附属无锡人民医院毛文君和上海交大刘宁宁讨论了肿瘤内真菌组，从预测的角度进行肠道真菌组研究，总结了真菌组驱动的癌症研究的最新发现、研究趋势、前景应用和潜在挑战；② 肿瘤内真菌组的研究主要集中在相关性和因果关系上，而肠道真菌组的研究主要集中在预测上；③ 真菌通过影响多种免疫细胞和调节细胞因子在肿瘤进展中发挥重要作用，单界差异丰富的真菌可以作为癌症诊断、免疫治疗反应和放疗反应的真菌生物标志物，甚至可以作为治疗靶点；④ 真菌的低生物量特征放大了样品收集、处理或分析过程中引入的任何潜在污染的影响；⑤ 开展纵向研究以监测个体真菌组动态，整合多组学数据以获取真菌组的生物学信息，并从分类分析转向功能研究，将揭示微生物相互作用的复杂性以及潜在的因果关系。【原文信息】 Into the era of mycobiome-driven cancer research 2024-03-16 , doi: 10.1016/j.trecan.2024.02.009 国内团队：脱硫弧菌如何介导CRC化疗耐药？ EBioMedicine——[11.1] ① 江南大学附属医院肿瘤诊疗中心茆勇、Wang Fang团队揭示了肠道微生物脱硫弧菌在介导结直肠癌（CRC）化疗耐药性中的作用；② CRC患者中，脱硫弧菌的高丰度与FOLFOX化疗的疗效不佳相关；③ 脱硫弧菌肠道定植可减弱FOLFOX的化疗效果；④ 脱硫弧菌治疗可提高血清S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，SAM通过驱动甲基转移酶样3（METTL3）的表达，降低CRC细胞对FOLFOX的敏感性，从而促进了CRC肿瘤的生长和转移；⑤ 本研究表明脱硫弧菌及其代谢产物通过METTL3介导CRC对FOLFOX化疗的耐药性。【原文信息】 Desulfovibrio desulfuricans and its derived metabolites confer resistance to FOLFOX through METTL3 2024-03-13 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105041 实体瘤患者肠菌胞外囊泡的功能分析 Journal of Advanced Research——[10.7] ① 本研究通过对比实体瘤患者与健康对照组的肠道菌群来源的细菌胞外囊泡（bEVs）的蛋白质组和菌群组成，揭示了bEVs在实体瘤患者中的独特功能和潜在作为癌症诊断或治疗标志物的可能性；② 相比对照组，实体瘤患者bEVs和粪便中的菌群多样性和丰富度降低，但bEV蛋白质组更为多样化且富含与氨基酸和碳水化合物代谢、核苷酸结合和氧化还原酶活性相关的蛋白；③ 使用粪便bEVs（100%）进行样本的元数据分类比使用粪便样本（93%）更准确；④ 这些发现强调了在功能性癌症研究中，结合传统的肠道微生物组分析和bEVs的重要性，为癌症的诊断和治疗提供了新的研究方向。【原文信息】 Gut microbiome-derived bacterial extracellular vesicles in patients with solid tumours 2024-03-06 , doi: 10.1016/j.jare.2024.03.003 Sicence子刊：新型外泌体收集方法助力肿瘤液体活检 Science Advances——[13.6] ① 本研究设计了一套基于声波驱动的离心圆盘，并与miRNA检测集成，可实现从患者血浆样本中快速分离迅速分离和浓缩外泌体并进行肿瘤miRNA标志物检测的ASCENDx平台；② 该平台集成的等离子体双金属纳米星通过表面增强拉曼散射技术实现了富集外泌体的无标记检测；③ 使用临床患者血浆样本基于ASCENDx平台处理后，通过RT-qPCR验证了其结直肠癌miRNA标记物的富集；④ ASCENDx平台基于多重标志物检测患者血浆样本中循环外泌体miRNA，具有95.8%的灵敏度和100%的特异性。【原文信息】 Acoustic separation and concentration of exosomes for nucleotide detection: ASCENDx 2024-03-08 , doi: 10.1126/sciadv.adm8597 国内团队：环状RNA抑制结直肠癌发展机制 Advanced Science——[15.1] ① 青岛市市立医院付涛团队揭示了环状RNA circFBXW4通过调节miR-338-5p/SLC5A7轴抑制结直肠癌（CRC）进展机制，为治疗CRC提供了靶点；② CRC组织和细胞系中circFBXW4显著下调，且与CRC的恶性特征和患者总生存率密切相关；③ 过表达circFBXW4显著抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低circFBXW4则产生相反效果；④ 机制上，circFBXW4通过与miR-338-5p竞争性结合，阻止其与目标SLC5A7相互作用，从而抑制CRC的进展。【原文信息】 CircFBXW4 Suppresses Colorectal Cancer Progression by Regulating the MiR-338-5p/SLC5A7 Axis 2024-03-10 , doi: 10.1002/advs.202300129 肠癌发生或与血液脂质代谢有关 EBioMedicine——[11.1] ① 本研究揭示了诊断前循环脂质代谢物与较低结直肠癌风险之间的关联，为理解脂质代谢与结直肠癌发展之间的潜在联系提供了新见解；② 纳入1591例结直肠癌病例和1591名正常对照，通过靶向质谱测量了97种脂质代谢物的循环浓度；③ 24种脂质代谢物与结直肠癌风险呈负相关，其中羟基鞘脂（SM (OH) C22:2）和酰烷基磷脂酰胆碱（PC ae C34:3）的浓度每增加一倍，结直肠癌风险分别降低40%和29%，这些关联在多种比较后仍然显著；④ 26种磷脂酰胆碱和所有鞘脂的脂质模式，及30种磷脂酰胆碱，与结直肠癌风险呈弱的负相关。【原文信息】 Association between pre-diagnostic circulating lipid metabolites and colorectal cancer risk: a nested case-control study in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105024 肠上皮代谢扰动如何影响肠道炎症和肿瘤发生？（综述） Trends in Cell Biology——[19] ① 肠上皮由肠道内的动态单细胞层组成，允许从宿主分离腔内内容物，同时执行营养吸收、屏障维持和危险信号传导；② 肠道上皮通过代谢营养物质，不仅维持自身功能，还促进宿主与微生物的共生；③ 环境因素、宿主-微生物相互作用显著影响肠道上皮代谢，进而影响炎症性肠病和结直肠癌的发展；④ 肠上皮代谢的异常调控是肠道炎症和肿瘤疾病的标志性特征，其外部或内部的干扰可促进实验性肠炎和肿瘤形成。【原文信息】 Epithelial metabolism as a rheostat for intestinal inflammation and malignancy 2024-02-09 , doi: 10.1016/j.tcb.2024.01.004 UCSD与诺维信合作开展HMOs研究 ① 近日，UCSD（加州大学圣地亚哥分校）宣布与诺维信在母乳低聚糖（HMOs）上开展合作研究；② 双方合作旨在树立工业界与学术界合作典范标准，加速人类获取HMOs相关科学知识；③ HMOs是母乳中第三大营养成分，对婴幼儿健康至关重要，新研究表明，HMOs对其它年龄段人群也大有益处；④ 未来，诺维信将提供初始资金，资助5个有关HMOs和益生菌的研究。【原文信息】 UC San Diego and Novonesis join forces to pioneer Human Milk Oligosaccharide researc 2024-03-20 , Novozyme GSK退货Sosei口服IBD小分子药HTL0027477 ① 3月21日，Sosei Heptares公司发布公告称，已从GSK手中重新获得HTL0027477（原GSK4381406）的全部所有权；② HTL0027477是一种潜在“同类最快”口服GPR35激动剂，目前正在开发用于治疗炎症性肠病（IBD）；③ HTL0027477由Sosei Heptares公司使用其专有的基于结构的药物设计（SBDD）平台设计开发，并于2020年授权给GSK；④ GSK在改变其免疫学研究战略和失去免疫学研究领导地位后，决定取消该项目的优先地位并停止了其开发。【原文信息】 Sosei Heptares Regains Full Ownership from GSK of HTL0027477, a Clinic-ready, First-in-Class Oral GPR35 Agonist for Inflammatory Bowel Disease 2024-03-21 , Sosei Heptares 益普生odevixibat胶囊的上市申请获受理 ① 3月22日，Ipsen（益普生）宣布其odevixibat胶囊的上市申请获中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，并被纳入优先审评；② odevixibat是一种强效非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，每日一次，胶囊形式服用；③ 该药可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度，用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）；④ 目前，odevixibat胶囊治疗胆管闭锁的2项国际多中心3期临床研究正在中国进行中，odevixibat针对罕见儿童胆汁淤积性肝病胆道闭锁也正处于后期开发阶段；⑤ 此前，odevixibat已在美国和欧盟获批用于治疗PFIC患者，获FDA批准用于治疗儿童和成人Alagille综合征（ALGS）患者。【原文信息】益普生罕见病创新疗法在中国申报上市！ 2024-03-22 , 药明康德 Lucid公布EsoGuard产品临床研究积极结果 ① 3月21日，Lucid Diagnostics公司对外公布，旗下食管癌癌前病变筛查产品EsoGuard在临床验证试验中取得积极结果；② 111名志愿者接受了EsoGuard筛查，EsoGuard产品的灵敏度和特异性分别为92.9%和72.2%；③ EsoGuard产品的阴性预测值和阳性预测值分别为98.6%和32.5%；④ 此次研究，EsoGuard产品的特异性比先前研究偏低，原因包括受试者人群平均年龄偏大，吸烟人数比例偏高等。【原文信息】 Lucid Diagnostics Announces Positive Data from the First Prospective Clinical Validation Study of EsoGuard® Esophageal Precancer Testing in a Screening Population 2024-03-21 , Lucid Diagnostics Oobli新型甜味蛋白获FDA GRAS认证 ① Oobli公司宣布，已收到FDA 的“无疑问”信函；② FDA认为，Oubli Fruit甜味蛋白被普遍认为是安全的（GRAS），可作为食品和饮料中的甜味剂；③ Oubli Fruit甜味蛋白是一种甜味蛋白；④ 甜味蛋白能够提供类似于糖的甜味，但不会影响血糖、胰岛素和肠道菌群等。【原文信息】 Oobli receives FDA ‘no questions’ letter for sweet protein 2024-03-21 , Food Business News 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，RZN，Johnson，NL，九卿臣，Richard，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌