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siRNA药物开发:从8家Biotech分析行业市场布局
2024-06-12
·
BiG生物创新社
作者|小鱼 据Maximize Market Research统计,到2029年,siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元,年复合增长率高达25.3%。 在如此庞大又持续性增长的市场中,siRNA公司如雨后春笋般涌现,投资者如何快速寻找到优质标的?新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向?或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。 概览:siRNA行业全景分析 目前,已经有6款siRNA药物批准上市,根据智慧芽新药情报库统计,至少有115款处于临床试验中。 图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况 表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物 重点siRNA药物: ●
Patisiran
:作为首个获得
FDA
批准的siRNA药物,用于治疗
家族性激素神经病
,其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。 ●
Inclisiran
:由
Novartis
开发,已上市用于治疗
高胆固醇血症
。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物,为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。 ●
AB-729
、
ARO-HBV
:目前均处于临床2期阶段,该药物对于
乙型肝炎
的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物,它代表了siRNA在
传染病
领域的潜在应用。 ●
Mivelsiran
:目前处于临床2期阶段,通过降解APP mRNA来治疗
阿尔茨海默症
,其开发可能为
阿尔茨海默症
患者带来新的希望。 01 Alnylam Pharmaceuticals: 小核酸龙头企业
Alnylam
是RNAi领域的领导者,
BIG
不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业(详见:Alnylam: 引领RNAi二十年,目标成为TOP5 Biotech)。
Alnylam
在siRNA领域拥有5种商业化产品,融资近40亿美元。 表2:
Alnylam
研发的上市小核酸药物 1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术 ①LNP技术:脂质纳米颗粒(LNP)是化学合成的多组分脂质配方(~100 nm),包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中,LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。 图2 LNP递送 ②GalNAc共轭偶联技术:修饰后的siRNA与靶向配体偶联,帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统,其中锁是靶细胞上的受体,钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分:GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体,可以快速被细胞吞入,而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达,实现siRNA的肝靶向。 图3 GalNAc递送 ③C16偶联平台:2’-O-十六烷基(C16)是一种连接到siRNA的短脂质链,其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用,被多种细胞吸收,包括中枢神经系统(CNS)、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的
ALN-APP
APP
针对
淀粉样蛋白前体蛋白
,用于治疗
阿尔兹海默症(AD)
和
脑淀粉样血管病(CAA)
。 图4
ALN-APP
示意图 ④siRNA设计平台:IKARIA可以实现年度给药;Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果;GEMINI可以同时靶向两个基因;Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。 图5 Alnylam siRNA设计平台 1.2
Alnylam
的Pipeline:四大领域推进、每年2-4个IND
Alnylam
正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线:遗传病,
心脏代谢疾病
,
传染病
,中枢神经系统(CNS)和
眼部疾病
。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。 表3:Alnylam 临床开发管线
Alnylam
正持续扩大管线,进行新适应症的临床试验。最近宣布了
Zilebesiran
治疗
高血压
的2期临床试验结果,所有患者在接受
Zilebesiran
治疗3个月时收缩压均降低,且在第6个月时,收缩压仍维持降低状态,从平均降低≥15mmHg(第3个月)到平均降低≥14mmHg(第6个月),且安全性和耐受性良好。 表4:24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化 表5:不良事件总结 02 Aro Biotherapeutics
Aro Biotherapeutics
成立于2017年,总部位于费城,
Aro
专注开发靶向组织的基因药物。 2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织 图6:Centyrin技术平台示意图(图片来源:Aro Biotherapeutics官网)
Aro
正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白,存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性,这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸,Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库,并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。 Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷,而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送,Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins,以优化偶联药物有效载荷(如寡核苷酸)的结合和内化。 图7 Centyrin框架图 总之,Centyrin是一种小而稳定的蛋白质,能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体,内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联,偶联物可以靶向到特定的体内组织,在靶向组织中进行强有力的基因调控,而在非靶向组织里的影响很低,这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。 2.2 管线中关注
庞贝病
siRNA疗法开始首次人体临床研究 图8:
Aro Biotherapeutics
的管线布局 Aro主要候选药物
ABX1100
是一种针对
庞贝病
的Centyrin-siRNA偶联物。 图9:溶酶体糖原积累引起
庞贝病
的发病机制
庞贝病
是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶,使得糖原无法分解为葡萄糖,积累在溶酶体中,造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。
ABX1100
通过靶向肌肉组织中的
糖原合成酶1(Gys1)
mRNA,减少有毒糖原积累。
ABX1100
目前正处于1期临床试验阶段,已获得
FDA
颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。 2023年11月,
Aro
在B轮融资中筹集了4150万美元,有充足的资金进行
ABX1100
的首次人体临床试验,预计将在2024年公布初步研究结果。 03 Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍(详见:Arrowhead小核酸技术平台:RNAi布局紧凑,如箭在弦)。
Arrowhead
的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法,允许不同的化学成分进行交换,以期达到最好的治疗效果。
Arrowhead
与
武田
、
安进
和
GSK
等制药巨头合作,共同开发和商业化RNAi疗法。 3.1
Arrowhead
的TRiM技术平台:优化药物,实现精准靶向 TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件:具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger;高亲和力靶向配体;各种接头和化学成分;增强药代动力学的结构。 图10: TRiM技术平台示意图 3.2
Arrowhead
的Pipeline:“20 in 25”发展战略
Arrowhead
的产品靶向肝、肺、肌肉,适应症覆盖
乙肝
、代谢、
心血管疾病
等领域。
Arrowhead
制定了一个大胆的目标,在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前
Arrowhead
拥有14款产品管线,3款已进入临床III期。 表6:研发管线
Arrowhead
管线方面主要关注
Plozasiran
药物的临床进展。今年6月4日,
Arrowhead
宣布了
Plozasiran
的关键性3期临床试验PALISADE结果,数据显示,在
混合型高脂血症
成人患者中,
plozasiran
成功达到了降低甘油三酯的主要终点,第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。 图11:
Plozasiran
治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关 04 Dicerna Pharmaceuticals (被
诺和诺德
收购) Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍(详见:Dicerna小核酸技术平台:
诺和诺德
创新药版图重要组成)。 4.1
Dicerna
的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险 ①GalXC™递送平台 图11: GalXC™递送平台 肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式,和Alnylam、Arrowhead同样,利用GalNAc较高的肝脏选择性,构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点,Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA(DsiRNA)分子的延长区域,从而达到多种共轭转递结构,能够灵活、高效地结合目标配体,同时稳定RNAi双链,实现精准靶向。 ②GalXC-Plus™递送平台 图12: GalXC-Plus™递送平台 GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上,包括可选择的核酸结构、各种配体,由此使得RNAi药物能够输送到多种组织,包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、
肿瘤
等,为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。 4.2
Dicerna
的Pipeline:管线药物表现优异
Dicerna
自从被
Novo Nordisk
收购后整体研发节奏放缓,其中1期临床数量最大,共有5个。 图13:
Dicerna
上市药物及临床管线数量 表7:Dicerna管线适应症分布 促使
诺和诺德
收购
Dicerna
的两个关键管线药物是Rivfloza和
Belcesiran
。
Rivfloza
治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的
原发性1型高草酸尿(PH1)
,已经于2023年10月获得
FDA
批准上市。
Belcesiran
目前在2期临床试验中,用于治疗
α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
α-1
抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。在收购之前,
Dicerna
获得了4.2亿美元的巨额投资资金,被
诺和诺德
收购后,
Dicerna
的技术和管线已被整合到
诺和诺德
的治疗项目中,逐步扩大RNAi治疗的适应症,正向
肿瘤
方向挺进。 05
DTx Pharma
(被
诺华
收购)
DTx Pharma
成立于2017年,总部位于圣地亚哥,基于FALCON(脂肪酸配体共轭寡核苷酸)平台开发针对
神经系统疾病
的siRNA疗法。2023年7月,
诺华
以5亿美元的预付款收购了
DTx
,潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。 5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力 图14:
FALCON
技术平台
DTx Pharma
公司专有的FALCON技术平台,可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。
FALCON
平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体,既可以促进细胞摄取,又可以促进寡核苷酸疗法(如siRNA和ASO)的生物分布。 在临床前研究中,FALCON siRNA已证明对周围神经系统(PNS)、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统(CNS)的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药,并且可以低成本生产。 5.2 为
诺华
带来
腓骨肌萎缩症
的候选治疗方法
FALCON
技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证,在视网膜神经元、视网膜色素上皮(RPE)和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中,单次注射后,DTx siRNA基因表达抑制>90%。 图15:研发管线 DTx主要的候选药物DTx-125适应症为
1A型腓骨肌萎缩症(CMT1A)
。
CMT1A
是一种影响周围神经的遗传性疾病,DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的
PMP22
基因来发挥作用。在收购前一个月,
DTx-1252
被
FDA
授予孤儿药称号,目前正在临床前开发中,并计划在不久的将来开始临床试验。 06 Eleven therapeutics
Eleven therapeutics
公司成立于2020年,在美国、英国、以色列都有分中心,专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年,
Eleven
获得了2200万美元的种子轮资金,其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。 图16:TERA平台的构建-测量-学习轮次
Eleven
的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤: ①构建RNA分子库:将磁珠随机分成不同的合成柱,使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。 图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基,以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷,以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。 合成后,所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起,形成磁珠混合物。 图19:我们有两种类型的珠子的混合物:含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰,这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。 将珠子的混合物进行额外的分裂。同样,在每个合成柱中,使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸,并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。 图20:左列偶联 2′-F-胞苷,右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样,DNA吡啶核苷的偶联表示左列,嘌呤DNA核苷的偶联表示右列 经过两次分池循环后,拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式,并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。 继续进行分池操作,最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。 ②高通量测量:将磁珠与细胞一起孵育,从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞,RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。 ③人工智能学习:对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份,并解码化学修饰的模式,并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据,训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系(SAR),以改进SAR并进一步优化RNA治疗。 07 Switch therapeutics
Switch therapeutics
成立于2020年,总部设在巴西南部圣弗朗西斯科,专注于开发
神经退行性疾病
、
中枢神经系统疾病
的治疗方法。2023年3月,
Switch
正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资,目前
Switch
的siRNA项目仍处于临床前阶段。 图21:CASi平台技术
Switch
整合核酸纳米技术和RNAi,开发了新型CASi(条件激活siRNA)平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性,开发了新型的CASi分子,在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后,只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时,才会开启siRNA活性。此时,传感器与siRNA解偶联,siRNA开始进行基因沉默作用。
Switch
公司表示,CASi分子,既能高效自我递送,实现细胞特异性靶向,又能更持久地沉默目标基因,有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。 08 Wave Life Sciences
Wave Life Sciences
成立于2012年,总部位于马萨诸塞州的剑桥市,是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。
Wave Life Sciences
与
GSK
有重要的合作伙伴关系,合作包括开发多达8个RNA靶向项目,
Wave
成功将项目带到了新药临床研究审批(IND)阶段。 8.1 PRISM平台跨多种治疗方式
Wave Life Sciences
专有的PRISM平台集成了多种RNA技术,包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默,采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构,利用细胞的自然摄取途径,提高了siRNA治疗的精度和有效性。 PRISM平台的特点包括: 立体纯PN修饰:这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性,例如,
Wave
公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中,通过PN修饰,在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。 RNA靶向方式:PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向,包括RNA编辑、剪接和沉默,这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。 创新的结构设计:通过结合新的结构设计,PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性,提高其稳定性和疗效。 8.2 管线积极布局减肥疗法 表8:
Wave Life Sciences
的多元化、可持续的管线 其中
Wave Life Sciences
的INHBE项目针对包括
肥胖
在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术,
INHBE
项目已经显示出了良好的临床前结果,包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。 图22:靶向
INHBE
的RNAi在小鼠模型中,5周内将动物体重降低16% 写在最后 从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出:siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分,通过降解所靶向的mRNA,从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA,使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力,包括遗传疾病、
癌症
、
病毒感染
等。 RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化,推动siRNA治疗领域快速扩张。像
Alnylam
公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性,为后来的入局者铺平了道路。此外,生物技术公司与制药巨头之间的合作,如
Wave Life Sciences
和
GSK
之间的合作,彰显了siRNA疗法的魅力。 参考资料: https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/ https://eleventx.com/technology/ https://wavelifesciences.com/ https://www.switchthera.com/ https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli https://www.arobiotx.com/ BiG 十周年预告 6月26-29日,苏州,将召开BiG十周年庆典,此次会议将首次分为国内和国际篇章,以原创科学和临床需求为出发点,讨论创新技术平台和创新疗法(PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药)的重大进展和发展前景,十年一药曙光现,大浪淘沙始见金! ▼ 公开会议报名参会 会议门票:审核制(免费); 含主论坛+分论坛,不含餐;优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作:Lisa 18662346610(同微信) 参会/会员:Kathy 17621909690(同微信) 媒体合作:静 渝 18335445068(同微信) 秘书长:李 圆 18521514899(同微信) 共建Biomedical创新生态圈! 如何加入BiG会员?
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