信达生物那些消失的双抗

2023-06-01

ASCO会议细胞疗法临床1期临床3期免疫疗法

继PD-1/L1单抗、CAR-T细胞疗法、ADC（抗体偶联药物）之后，双抗药物成为又一大风口。据西南证券研报数据显示，2021年全球双抗市场规模接近40亿美元，随着双抗药物获批上市进程的持续加快，预计2030年全球双抗市场规模有望达807亿美元。截止目前，全球已有10款双抗药物获批上市。消失的四款产品信达生物是国内药企布局双抗的“大户”之一，但根据2022年业绩报披露和官网现有在研产品一览，信达生物有4款处于临床研究的双抗产品消失了，具体包括IBI-318、IBI-319、IBI-315、IBI-321，进展最快的原本已推至三期临床试验阶段。注：前四款为不在信达产品线的双抗管线IBI-318就是信达生物消失的双抗产品中临床研究最为靠前的那一款，已被推进到了Ⅲ期临床，公开资料显示，IBI-318是一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，其通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，同时阻断PD-1和PD-L1的信号通路，增强免疫突触的形成，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效，其曾是全球首个进入临床阶段的PD-1/PD-L1双特异性抗体，由信达生物和礼来共同研发，并由信达生物负责在中国进行开发。在2020年6月的ASCO会议上，信达生物曾公布了IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验初步研究结果。结果显示，IBI318具有可接受的安全性：在0.3mg~300mg的治疗组没有发现剂量限制性毒性（DLT）；在接受≥10mg用药量的9名患者中，有3位患者获得部分缓解。早前，IBI318已在中国获批开展针对血液肿瘤和实体瘤的临床研究，但据药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，IBI318在国内获批开展的五项临床研究已有三项主动终止，还有两项已完成，但未有任何临床数据披露。IBI-319也是由信达生物和礼来共同研发，其是全球首款PD-1/4-1BB（CD137）双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI319具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性；并同时激活CD137的信号，协同增强药效。此前，信达生物方面还表示，初步研究结果显示IBI319与两种单克隆抗体药物联合用药相比，在提高免疫效应之余，还能提高给药便捷性。2021年1月，IBI-319启动I期临床研究，并于同年7月宣布完成1期临床研究中国首例患者的给药，在2022年的ASCO上，IBI319披露了安全性方面的数据，疗效数据未有任何披露。IBI-321是信达生物和礼来开发的又一款双抗产品，IBI321是一款PD-1/TIGIT双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效，2021年7月，信达生物宣布IBI321的1期临床研究完成中国首例患者给药。IBI315则是全球首个抗Her2/PD-1双特异性抗体，由信达生物制药与韩美制药共同研发，并由信达生物制药负责在中国进行临床开发，其可同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，起到免疫激活和抑制肿瘤细胞的作用，临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。2021年9月，信达生物在中国临床肿瘤学大会（CSCO）口头报告了IBI315的Ia期临床研究初步结果，数据显示，在所有接受预计有效剂量（≥1mg/kg）的受试者中，共15例完成至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为20%。同时，生物标志物分析结果与临床疗效一致，对治疗产生应答者的外周免疫细胞增殖和活化程度更高，对于该研究结果，信达生物方面曾表示，该研究初步验证了抗Her2/PD-1双特异性抗体设计的成药性，并表示期待看到IBI315进一步拓展抗Her2治疗领域，突显免疫治疗对于Her2阳性患者长期生存的优势。不过，随着产品的消失，曾经被寄予的厚望也一并随风而逝。火热的企业布局近几年，在PD-1研发的带动下，国内大分子新药研发迅速升温，但随着一批热门靶点进入红海竞争，差异化成为了后来者的必然选择，双抗等新药物形式成为了创新的重要途径。不同于单抗药的单一靶向性，双抗含有两种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，理论上，双抗药可以发挥“1+1＞2”的作用。也正是因为其巨大的治疗潜力，双抗药物逐渐成为药企的“新宠”。包括信达生物在内，相关统计数据显示，国内有超30家药企在涉足双抗领域，包括康方生物、恒瑞医药、康宁杰瑞、百济神州、信达生物、再鼎医药、石药集团、复宏汉霖、泽璟制药、君实生物、贝达药业、普米斯生物、友芝友、百利药业、齐鲁制药等。其中，康方生物的双抗布局最为成功，其PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液 PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼）已于2022年6月获批上市，用于宫颈癌的治疗（二线疗法），是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗，上市半年实现销售业绩就大卖5.46亿元。此外，其另一款核心双抗产品—PD-1/VEGF全球首创双特异性抗体依沃西更是以50亿美元的License-out交易刷新中国创新药出海纪录。在靶点方面，PD-(L)1是双抗领域当之无愧的靶点“社交达人”，在此前米内网将78款纳入统计的双抗药物中，有16款是基于PD-1靶点的双抗，有32款是基于PD-L1靶点的双抗，共计47款双抗靶点涉及PD-(L)1靶点，超过处于临床阶段双抗药物总数量的一半，拟开发适应症也以抗肿瘤为主。但业内分析指出，未来，双抗江湖的竞争预计将愈加激烈，或将出现研发扎堆的同质化现象，成为下一个PD-1。