全球新药进展早知道 08-11

2023-08-14

临床申请临床结果小分子药物

药物研发进展

1.丽珠医药布南色林片仿制药获批上市，治疗精神分裂症

8月10日，国家药监局网站显示，丽珠集团的布南色林片获批上市。该品种为国内第2款布南色林片仿制药。布南色林是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺D2受体拮抗剂，其原研公司为住友制药（Sumitomo Pharma）和Almirall。2017年2月，布南色林在中国获批上市，商品名为洛珊，用于治疗精神分裂症。国内第一款获批上市的布南色林片仿制药（商品名：依石宁）来自石家庄四药公司，获批时间为2022年6月。布南色林为多巴胺受体及5-羟色胺受体拮抗剂。作为高亲脂性的药物，能够有效穿过血脑屏障。其他脂溶性较低甚至水溶性较高的抗精神分裂药，达到脑实质更多，垂体将处于更高血药浓度范围，升高泌乳素作用更为强烈。布南色林对肾上腺素α1、组胺H1、毒蕈碱M1和M3等受体亲和力较低，其主要代谢产物N-去乙基化布南色林肾上腺素α1、组胺H1、毒蕈碱M1和M3等受体亲和力也较低。发生体重增加、代谢异常、过度镇静、抗胆碱能不良反应等的风险较低。之前临床研究，纳入206例韩国成年精神分裂症患者，随机平均分为2组，分别接受布南色林或利培酮治疗，治疗时间8周，评估布南色林的疗效与安全性。结果提示，与利培酮相比，布南色林在韩国精神分裂症患者的治疗中是有效的，而且具有更好的耐受性和安全性，特别是在泌乳素升高方面。

2.辉瑞CGRP受体拮抗剂启动亚洲3期临床，中国拟入组近1000人

8月10日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，辉瑞（Pfizer）已启动一项在亚洲成人中评估zavegepant鼻喷雾剂用于偏头痛急性期治疗的疗效和安全性的3期研究。该试验将在全球共计64家研究机构开展，计划在国际入组1400人，在中国入组980人。公开资料显示，zavegepant是一款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂，已在美国获批用于急性治疗偏头痛成人患者，可在15分钟内快速起效。偏头痛是一种失能性神经疾病，它的特征是严重头痛重复发作，其它症状包括恶心、呕吐、对光声敏感以及视力出现变化等，严重影响了患者的生活质量。当下，大众对于偏头痛的认知与重视仍显不足，很多情况下并未得到有效的治疗。Zavegepant是Biohaven Pharmaceutical研发的一款第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂。CGRP全名是降钙素基因相关肽，是一种血管舒张神经肽，其释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关。通过可逆性地阻断CGRP受体，从而抑制CGRP神经肽的生物活性，可以实现缓解与预防偏头痛发作。2022年10月，辉瑞宣布已完成对Biohaven公司的收购，交易总额约为116亿美元。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网信息，此次辉瑞在中国启动的是一项3期国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，试验目的是通过给药后2小时无疼痛以及无最困扰症状，评估zavegepant相比安慰剂用于亚洲成人偏头痛（有或无先兆）急性期治疗的疗效和安全性。该试验主要终点指标是给药后2小时疼痛强度为无（无疼痛）的受试者百分比，以及给药前报告了最困扰症状（MBS），并在给药后2小时无此症状的受试者百分比。

3.博安生物启动纳武利尤单抗生物类似药III期临床

8月10日，药物临床试验信息公示与登记平台显示，博安生物登记了一项随机、双盲、多中心III期临床试验（登记号：CTR20232393），旨在评估LY01015与Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗）分别联合氟尿嘧啶和顺铂用于治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。该研究拟在国内纳入510例患者，主要终点是16周客观缓解率（ORR）；次要终点包括24周ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、16周与24周PFS率、总生存期（OS），以及安全性和免疫原性等。据官方资料，LY01015是国内首个按照治疗用生物制品3.3类注册分类获批临床的Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗）生物类似药。除中国市场外，博安生物还将在全球其他国家和地区开展LY01015的注册工作。以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法已成为中国乃至全球范围内肿瘤治疗的主要手段之一。相较于传统治疗方法，PD-1抑制剂通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞——阻断肿瘤细胞诱导人体免疫细胞T细胞“休眠”的通路，从而部分恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，达到长期控制或消除肿瘤的效果，为癌症的治愈带来希望。欧狄沃用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌以及胃或胃食管连接部腺癌的患者。博安生物首席执行官姜华表示：我们看好LY01015的市场前景，并计划在中国市场以外的全球其他国家和地区开展该药物的注册工作。公司正在密集推进研发管线中各候选药物的研发进程，期待通过提供高品质、可负担的生物抗体产品，造福中国乃至全球更多有需要的患者。

4.拓臻生物THR-β激动剂TERN-501治疗NASH IIa期研究成功

8月8日，TERNS（拓臻生物）宣布TERN-501治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIa期DUET研究取得了积极结果。结果显示，TERN-501可以显著降低患者的肝脏脂肪含量。TERN-501是一种甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，与其他正在开发的同类产品相比，其具有高代谢稳定性、高肝靶向性和更高的THR-β选择性。临床前研究表明，低剂量的TERN-501即可改善脂肪变性并可降低血脂、减少肝脏炎症和纤维化。TERN-501对THR-β的选择性是THR-α的23倍，可以最大限度地降低与非选择性激活THR相关的心脏毒性和其他脱靶效应的风险。DUET研究共纳入162例身高体重指数（BMI）≥25kg/m2且无肝硬化情况的NASH成人患者，旨在评估TERN-501单药或联合TERN-101治疗NASH的安全性、有效性、药代动力学和药效学。研究的主要终点为第12周单药治疗组患者MRI-PDFF（磁共振质子密度脂肪分数，用于检测肝脏脂肪含量）相较基线的变化。结果显示，3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低，其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。此外，三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。在联合治疗组中，接受3/6mg TERN-501+10mg TERN-101（一种法尼酯X受体激动剂）治疗的患者的MRI-PDFF亦显著改善。在肝脏脂肪含量至少降低30%的比例这一指标上，两个剂量组的比例也显著高于安慰剂组。NASH是一种严重的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），美国患者多达20万人。有研究显示，在没有批准疗法的情况下，2017年美国治疗和管理NASH患者的终生成本估计超过220亿美元。

5.减少73%的患者肿瘤负荷，杨森FGFR抑制剂erdafitinib II期研究结果积极

近日，杨森（Janssen）公司的FGFR抑制剂erdafitinib的一项国际、单臂、2期研究（RAGNAR研究）结果在《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology上发表。该研究数据显示，在患者用尽其它治疗方案的情况下，erdafitinib能够为FGFR基因变异的晚期实体瘤（不限瘤种）患者带来临床获益。与基线时相比，73%的患者肿瘤负荷减少，患者的ORR为30%，研究达到了主要终点。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）包括FGFR1~4四种受体亚型，在正常细胞的增殖、迁移、分化和存活中具有至关重要的作用。FGFR基因变异可引起下游细胞信号通路组成性激活，并导致肿瘤发生。Erdafitinib是杨森公司开发的一种口服、选择性、强效FGFR酪氨酸激酶抑制剂。此前，该药已经获得美国FDA批准用于治疗伴有FGFR2或FGFR3基因变异的局部晚期或转移性尿路上皮癌。本次在《柳叶刀》子刊上发表的是一项名为RAGNAR的单臂、2期研究旨在评估erdafitinib治疗FGFR变异阳性晚期实体瘤的抗肿瘤活性和安全性。研究在15个国家的156家医学中心开展，共包含4个队列。患者纳入标准包括：年龄≥12岁；伴有FGFR1~4遗传变异的任何组织学类型晚期或转移性肿瘤（尿路上皮癌除外）；至少接受过一种全身性治疗方案后发生疾病进展；无替代标准治疗方案；ECOG体能状态评分为0-1分。入组患者接受erdafitinib每日一次口服治疗（连续21天为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为独立审评委员会评估的客观缓解率（ORR）。分析结果显示，与基线时相比，73%（159/217）的患者肿瘤负荷减少，患者的ORR为30%（64/217），研究达到主要终点。在发生客观缓解的患者中，其中有3%为完全缓解；27%为部分缓解。

6.Aspen即将正式启动ANPD001的临床试验

日前，Aspen Neuroscience宣布，美国FDA已经批准了其自体细胞疗法ANPD001的新药临床试验（IND）申请，不久后将正式启动ANPD001的临床试验。该疗法通过替代因病损失的多巴胺神经元来治疗帕金森病（PD）。PD是世界上第二大最常见的神经退行性疾病。患者会出现非运动症状，如精神和行为改变、睡眠问题、抑郁、记忆困难和疲劳；并且还会出现因大脑中多巴胺神经元丧失而引起的运动症状，包括无意或无法控制的运动（运动障碍）、颤抖（震颤）、僵硬、平衡和协调困难，这些症状会随着时间的推移而加重。直至患者确诊为PD时，患者大脑中制造多巴胺的细胞通常已丧失大半。迄今为止，还没有一种疗法能够阻止、替代或预防多巴胺神经元的丧失或减缓PD的进展。ANPD001是一种在研细胞疗法，可作为PD的自体神经元替代物。该疗法的制造是基于Aspen公司的个体化三步制造策略：首先从患者身上提取自身皮肤细胞的少量样本，然后将它们重编程为诱导多能干细胞（iPSC），再分化为多巴胺神经元前体细胞（DANPC）。然后，医护人员通过手术将DANPC提供给患者，以替代他们因疾病而丢失或受损的神经元细胞。在每个制造阶段，都会用到Aspen公司专有的基于人工智能的基因组学测试来评估每个患者的细胞质量。下一步，Aspen计划启动针对中重度PD患者的首例1/2a期临床试验。此前，该公司已于2022年开展了试验准备筛选队列研究（Trial-Ready Screening Cohort Study），为临床试验筛选、招募潜在候选患者并开始制造细胞。新闻稿指出，这项研究将是美国首个自体iPSC衍生疗法的多中心1/2a期临床试验。

行业资讯

针对“难于成药”靶点p53，默沙东达成小分子疗法开发合作协议

日前，大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）旗下全资子公司Astex Pharmaceuticals宣布与默沙东（MSD）达成一项全球独家研究合作与许可协议，旨在发现对肿瘤抑制蛋白p53具有活性的候选小分子药物。p53蛋白被誉为“人体基因组的守护者”，是一种调控转录的DNA结合蛋白，通过不停地监测人体的细胞，p53能够保证它们在生长和分裂的过程中不出现错误。如果细胞在DNA复制过程中出现错误，p53可以在细胞分裂前修复它们。如果出现的错误无法被修复，p53能够引发细胞周期停滞或者细胞死亡。另一方面，当致癌基因异常表达时，p53能够阻止细胞增殖。当编码p53的TP53基因出现突变，导致p53失活或缺失时，细胞中的基因突变数目会增多，从而促进癌症的发生和发展。与通常的小分子抑制剂不同，靶向p53的小分子药物需要恢复p53失去的功能而不是抑制p53的正常功能。此外，p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，因此研发针对p53的药物颇具难度。Astex是一家致力于发现和开发治疗肿瘤及中枢神经系统疾病的新型小分子疗法的医药公司。此次默沙东与Astex的合作旨在应用Astex基于片段的药物发现平台，为默沙东开发针对多种形式的p53的先导化合物，用于进一步的优化和临床前开发。根据协议条款，默沙东将获得Astex的独家全球许可，以研究、开发和商业化合作中产生的候选药物。Astex将获得3500万美元的预付款，并有资格获得与实现临床前、临床、监管和销售里程碑相关的款项，每个项目的里程碑付款约为5亿美元。默沙东将负责资助主要候选药物的所有未来研究和开发，以及产品在全球的商业化。

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