第三个适应症！罗氏恩曲替尼NTRK突变儿童实体瘤NTRK突变儿童实体瘤适应症拟纳入优先审评
2023-05-31
优先审批申请上市临床结果临床研究
关注并星标CPHI制药在线5月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，罗氏（Roche）递交的恩曲替尼胶囊的新适应症上市申请拟纳入优先审评，拟用于
NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤
NTRK
融合阳性局部晚期或转移性实体瘤儿童患者。公开资料显示，恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性抑制剂，已在中国获批治疗实体瘤
、非小细胞肺癌（NSCLC）
等适应症。 恩曲替尼（entrectinib）是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性的抑制剂，具有中枢神经系统（CNS）活性，能够穿过血脑屏障，通过阻断ROS1
和NTRK激酶的活性，造成ROS1阳性或NTRK阳性癌
ROS1
阳性或NTRK
阳性癌细胞死亡。2022年7月，恩曲替尼首次在中国获批，用于治疗携NTRK融合基因阳性实体瘤
NTRK
融合基因阳性实体瘤患者；2022年8月在中国获批用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
ROS1
阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 NTRK
基因家族，包含NTRK1
、NTRK2
和NTRK3
，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤
的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤
，先天性中胚层肾病
和分泌性乳腺癌
都显示出ETV6
-NTRK3
融合，就是ETV6
和NTRK3
基因发生了融合，以及TPM3
-NTRK1
，就是TPM3
和NTRK1
基因发生了融合。 目前已发现NTRK
融合存在于超过25类癌症
中，包括乳腺癌
、结直肠癌
、肺癌
、甲状腺癌
等，成人和儿童患者都可能存在。其中，NTRK
在成人分泌型乳腺癌
和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤
的突变频率高达75%。图片出自全球肿瘤
医讯 ROS1
是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）
结构相似，是NSCLC
明确的一种少见驱动基因，中国人群中的发病率在1%-3%之间，融合（重排）是ROS1
基因的主要变异类型。ROS1
融合阳性NSCLC患者在疾病确诊时，发生CNS转移的患者比例高达40%。 恩曲替尼在一项名为STARTRK-NG的1/2期研究中取得积极结果，证明了该药用于21岁以下儿童和青少年NTRK
、ROS1
或ALK基因融合阳性的复发/难治性实体瘤
ALK
基因融合阳性的复发/难治性实体瘤患者的疗效。35例患者接受恩曲替尼治疗并进行疗效评估，中位年龄为7岁（4.9个月~20岁）。17例基因融合阳性者客观缓解率（ORR）为76%（13/17），其中原发性CNS肿瘤
患者的ORR为70%（7/10），颅外实体瘤
患者的ORR为86% （6/7）。恩曲替尼在儿童和青少年患者中的总体安全性与既往观察结果一致，试验中最常见的不良事件为贫血
和体重增加。 TRK抑制剂：第一代两强争霸，新一代强势涌入 目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤
的药物有两个，分别是拜耳的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。 经拉罗替尼或恩曲替尼第一代TRK抑制剂治疗后，可能会出现一定的靶向耐药（主要涉及NTRK1
/NTRK3
）及脱靶耐药现象。幸运的是，某些耐药突变可以被第二代TRK抑制剂克服（进入临床的TRK抑制剂详见下表），包括已经进入临床3期的Repotrectinib（TPX-0005）和Taletrectinib，临床2期的Selitrectinib（LOXO-195）和ICP-723等。未来将会有更多TRK抑制剂"涌入"，而针对 TRK抑制剂耐药机制的探索和临床研发，耐药问题也有望得到进一步解决。 国内外TRK抑制剂研发情况整理 瑞普替尼（Repotrectinib） Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，由再鼎医药引入国内，享有大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家开发及商业化权。Repotrectinib是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1
，NTRK
和ALK
具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK
，ROS1
和NTRK
耐药问题。目前Repotrectinib在ROS1
、NTRK
和ALK
阳性的各类实体瘤
中显示出强大的抗癌活性。此前，Repotrectinib已获七项FDA加快审批通道认定，包括2项突破性疗法认定。今年5月，瑞普替尼（Repotrectinib）被CDE纳入优先审评，适应症为治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
ROS1
阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 他雷替尼（Taletrectinib） Talectrectinib是新一代ROS1
和NTRK
双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障，用于治疗一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌
ROS1
突变阳性肺癌以及NTRK融合实体瘤
NTRK
融合实体瘤患者。2022年3月1日，信达生物与葆元医药共同宣布，他雷替尼（Taletrectinib，DS-6051b，AB-106）DS
-6051b，AB-106）已经被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）列入突破性治疗药物名单，用于既往未接受过ROS1
抑制剂治疗的、以及接受过ROS1
抑制剂治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌
ROS1
融合阳性非小细胞肺癌患者。 Selitrectinib Selitrectinib是Loxo Oncology公司开发的新一代TRK抑制剂。此前，这款"广谱"抗癌药已经在治疗携带NTRK基因融合的实体瘤
患者方面显示出优异的疗效，并且它还能够治疗对口服TRK抑制剂拉罗替尼产生抗性的实体瘤
患者。根据selitrectinib在早期临床试验中展现的结果，在20名已经接受过一种TRK抑制剂治疗，并且对它产生抗性的实体瘤
患者中，候选药获得了45%的客观缓解率（ORR）。这一研究虽然还处于早期临床阶段，但是它表明selitrectinib可能帮助解决那些对已有TRK抑制剂产生抗性的实体瘤
患者的未竟医疗需求。 根据clinicaltrials.gov网站，目前该产品正在儿童和成人癌症
患者中进行一项包括剂量递增和扩展的1期试验与2期试验两个部分的研究。 ICP-723 ICP-723是诺诚健华在全球拥有自主知识产权的1类创新药，用于治疗携带 NTRK
融合基因的晚期或转移性实体瘤
，包括乳腺癌
、结直肠癌
、肺癌
、甲状腺癌
、肉瘤
等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。在II期推荐剂量（RP2D）水平进行治疗的NTRK
基因融合阳性的患者中，ICP-723显示了良好的安全性和有效性。在青少年患者中首次开展临床研究后，诺诚健华也将ICP-723扩展至儿童患者（2周岁到12周岁）。在2022年ASCO大会上公布了ICP-723初步临床数据，17 名处于 I 期剂量递增的患者接受 ICP-723 治疗，其中6名为NTRK融合阳性的患者。6例NTRK融合患者中，总客观缓解率（ORR，靶病灶缩小30%以上）为66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高达100%，这意味着6例NTRK融合阳性的患者在接受ICP-723治疗后，病情都得到了有效控制，病灶稳定或显著缩小。值得一提的是，1名脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从 10 毫米缩小到 3 毫米。并且所有达到部分缓解的患者在数据截止时仍持续响应。 参考来源： 1. CDE官网2. 罗圣全®又一新适应症在中国获批！ROS1阳性非小细胞肺癌
ROS1
阳性非小细胞肺癌患者再获新希望. Retrieved Aug 15 , 2022.3. Ami V. Desai, et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. 2020 ASCO Annual Meeting. 4.https://www.innocarepharma.com/en/media/press- release/20210831/5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3106 【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~更多内容，请访问原始网站
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适应症
实体瘤,转移性实体瘤,非小细胞肺癌
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靶点
NTRK,ROS1,TRKA
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