从Tubulis新一轮融资，浅谈Napi2b ADC研发进展

2024-03-20

抗体药物偶联物临床结果AACR会议临床1期临床2期

关注并星标CPHI制药在线3月14日，Tubulis宣布成功完成一笔规模较大且超额认购的1.28亿欧元(1.388亿美元)B2轮融资。Tubulis正在开发新型的抗体药物偶联物(ADC)管线，具有适应症定制的靶向分子和有效载荷组合。 B2轮融资将主要支持Tubulis下一代ADC的临床评估进展，并帮助实现主要候选产品TUB-040和TUB-030的临床概念验证。 TUB-040靶向肿瘤抗原Napi2b，这是卵巢癌和肺癌的一个很好的靶点，而TUB-030靶向5T4，这是一种在实体瘤中经常过表达的抗原。这两种候选药物的临床前概念验证数据将在4月份的美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。该公司预计将于2024年开始其第一个1/2a期临床试验，包括剂量递增和剂量优化队列。这笔资金还将用于扩展Tubulis的技术平台套件，为开发多功能和可定制ADC新型载荷。随着新的美国投资者的加入，Tubulis计划通过建立一家美国子公司来扩大其企业足迹。关于Napi2b 钠依赖性磷酸转运蛋白2B（SLC34A2、NaPi2b、NaPi-IIb和NPT2）是一种多通道的膜蛋白，是溶质载体SLC34家族的成员，该家族由NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）构成。其中NaPi-IIb蛋白通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡。NaPi-IIb包含两个保守序列的倒置重复单元，由一个大的细胞外环连接，两个末端都位于细胞膜内。 NaPi2b与多种疾病有关，包括SLC34A2基因突变引起的肺泡微石症，NaPi2b表达减少导致的炎症性肠病，以及几种类型的癌症（卵巢癌、肺癌、乳腺癌和甲状腺乳头状癌）。临床前和早期临床证据表明，NaPi2b在高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌以及甲状腺癌、乳腺癌和非鳞状非小细胞肺癌中表达，在正常组织中表达有限。NaPi2b在肿瘤中高表达的第一个证据来自20世纪80年代和90年代的研究，该研究表明单克隆抗体MX35在卵巢肿瘤中具有高反应性，尽管当时抗原的身份尚不清楚。2008年，发现MX35抗体靶向的表位为NaPi2b，在90%的卵巢上皮性癌症细胞系中表现出反应性。随后的研究结果证实，NaPi2b及其SLC34A2基因在良性输卵管上皮和分化良好的浆液性、子宫内膜样癌以及在较小程度上的粘液性卵巢癌中高表达，但在正常卵巢上皮中不存在。因此，NaPi2b成为肿瘤治疗中非常有吸引力的靶点之一。 NaPi2b靶点与多种疾病有关图片来源：参考来源3 被寄予厚望的首款Napi2b ADC最终折戟沉沙 Mersana Therapeutics是一家处于临床阶段的生物制药公司，利用其差异化和专有的ADC平台快速开发具有最佳疗效，安全性和耐受性的新型ADC。此ADC平台具有细胞毒性和免疫刺激有效载荷，可以针对给定靶标和适应症定制和优化ADC，可克服第一代平台的局限性。 Mersana的主要候选产品upifitamab rilsodotin（UpRi）是全球首款针对NaPi2b的Dolaflexin ADC。UpRi曾在卵巢癌这一领域布局了多项研究，UPLIFT是一项针对铂类耐药卵巢癌患者的单臂注册试验。这项研究包括：UPGRADE-A，一项评估UpRi与卡铂联合使用的1/2期临床试验;和UP-NEXT，一项3期临床试验，评估在复发性铂类敏感性卵巢癌中使用铂双联药物治疗后，UpRi作为单一疗法维持治疗。2022年12月14日，欧盟委员会（EC）将upifitamab rilsodotin（UpRi）指定为治疗卵巢癌的孤儿药。然而仅仅半年时间，UpRi就从万众期待到跌落谷底。2023年6月15日，Mersana宣布停止对两项临床试验UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募，因为UpRi的临床中报告了5例5级严重（致死）不良事件。根据Mersana提交给FDA的UpRi安全性分析报告显示，接受UpRi治疗的铂耐药卵巢癌患者的严重出血事件发生率较高，并且观察到5例5级(致命)出血事件。市场对此消息反应颇为剧烈，Mersana股价当日大跌59%。给予Mersana更致命一击的是来自UPLIFT顶线数据。2023年7月27日，UpRi治疗铂类耐药卵巢癌患者UPLIFT顶线数据公布，UpRi在全部患者群体中的ORR为13.1%，在NaPi2b阳性组中的ORR也仅为15.6%，未达到试验的主要终点。至此，这款计划将于去年年底申报上市的ADC药物，失败的非常彻底。得一提的是，Mersana在引进Synaffix的定点偶联GlycoConnect 技术后，在Dolasynthen平台的基础上还开发了一款NaPi2b的ADC —XMT1592。XMT-1592曾开展过一项1/2期临床试验，旨在确定XMT-1592 在高级别浆液性卵巢癌和非小细胞肺癌的最大耐受剂量（MTD）或推荐的 2期剂量（RP1592D）。遗憾的是，如今XMT-1592在Mersana管线中也已经消失。 NaPi2b ADC何时迎来曙光？其实NaPi2b最早始于罗氏的开发。Lifastuzumab vedotin是一款由基因泰克研发的Napi2b ADC，有效荷载为MMAE，2018年基因泰克公布的Lifastuzumab vedotin用于治疗铂类耐药卵巢癌中的2期随机试验结果表明，ORR有提高，LIFA组vs pegylated liposomal doxorubicin（PLD）组为34% vs 15%（p=0.03）或36% vs 14%（p=0.02, Napi2b高表达），但mPFS变化不显著，即使在Napi2b高表达人群中，也只达到5.3 vs 3.4 month。查询Lifastuzumab vedotin相关临床试验发现，已有的三项临床试验均在2017年完成或终止，基因泰克似乎是已经搁置了这款药物的开发。罗氏的搁置和Mersana的折戟给NaPi2b ADC前景蒙上了一层阴霾，但依然有一些“孤勇者”闯入此领域。除了此次融资成功Tubulis 的TUB-040外，还有两款处于临床前阶段的NaPi2b ADC Zymeworks的ZW220和宜联生物的YL205值得持续关注和期待。 ZW220ZW220是Zymeworks基于其TOPO1i ADC技术平台构建的靶向NaPi2b ADC，由人源化IgG1抗体与新型喜树碱拓扑异构酶I抑制剂ZD06519偶联，linker由马来酰亚胺-GGFG-AM组成。Zymeworks在2023年AACR上展示了在临床前研究中ZW220的作用机制和治疗潜力。 YL205根据不久前公布的2024 AACR摘要标题，宜联生物两款药物入选，其中一款名为“Preclinical development of YL205, a noval NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel topoisomerase Ⅰinhibitor-based linker-payload for treatment of solid tumors”，显示YL205为靶向NaPi2b。YL205出自宜联自主开发的ADC平台TMALIN，酶可裂解4肽拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂，定点偶联DAR 8，对不同表达丰度的小鼠卵巢癌、NSCLC肿瘤模型均显示了抗肿瘤作用。今年3月14，CDE宜联生物向CDE递交了YL205的临床试验申请。参考来源 1.企业官网 2.Fenollar-Ferrer, Cristina, and Lucy R Forrest. “Structural models of the NaPi-II sodium-phosphate cotransporters.” Pflugers Archiv : European journal of physiology vol. 471,1 (2019): 43-52. doi:10.1007/s00424-018-2197-x 3. Banerjee, Susana et al. “Targeting NaPi2b in ovarian cancer.” Cancer treatment reviews vol. 112 (2023): 102489. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102489【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~