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被赚差价的
恒瑞医药
,与火爆的
TSLP
靶点
2024-04-14
·
交易
·
生物制药小编
并购
临床1期
引进/卖出
3个月前,海外药企的一起常规收购案,让
恒瑞医药
陷入了尴尬的处境。当时,
GSK
宣布收购
Aiolos Bio
,代价是10亿美元首付款以及4亿美元的监管里程碑款。而
Aiolos Bio
唯一的管线
TSLP
单抗AIO-001(SHR-1905),引进自
恒瑞医药
。去年8月份,前者与
恒瑞医药
达成合作协议,获得了该款药物的海外权益,代价是:2500万美元首付款,以及研发及销售里程碑款10.25亿美元,此外还有实际年净销售额两位数比例的销售提成。这意味着,不到半年时间,Aiolos Bio赚足了差价。当然,除了交易本身以及差价的噱头,还有两点更值得关注。第一,
TSLP
的价值正愈发被药企正视。毕竟,
Aiolos Bio
被
GSK
收购,总交易额为14亿美元,首付款就达到了10亿美元。而
AIO-001
目前海外进展并不快,根据ClinicalTrials.gov,Aiolos Bio仅在去年12月份登记了一项1期临床,患者并未开始招募。第二,在TSLP竞逐赛中,国内药企有能力占据一席之地。
AIO-001
之所以能够被收购,是因为依从性优势,给药周期较FIC药物大幅延长。目前,除了依从性,国内药企还围绕机制创新等方面进行着探索。这也意味着,未来还将有更多实力国内药企的涌现。随着
TSLP
靶点的火爆,更多在该领域实力突出的药企,也将被看见。/ 01 /自免领域的潜力靶点在全球创新药物研发的激烈竞赛中,
TSLP
靶点成为众多药企争夺的焦点。这并不令人意外。
TSLP
在人体组织中存在两种变体:在稳定状态下表达的主要是短型(sfTSLP),由63个氨基酸组成,与
TSLP
稳态功能有关。而长型(
lf TSLP)
则由159个氨基酸组成,可通过Toll受体配体、促炎性细胞因子、特异性细胞因子环境以及单独的
TNF-α
诱导上调。长亚型的表达,在多种
炎症
级联反应的上游产生,并介导多种
过敏性疾病
中过度激活的免疫应答,已被证实在II型免疫反应中发挥重要作用。目前,TSLP被证实与多种
过敏性疾病
有关,包括
特应性皮炎
、
支气管哮喘
、
嗜酸性粒细胞食管炎
等。另外,Nature Reviews等文献数据显示,TSLP还与
慢性炎症性疾病
,如
慢性阻塞性肺病
和
乳糜泻
,以及
牛皮癣
、
类风湿性关节炎
等
自身免疫疾病
有关。这也意味着,
TSLP
靶点的潜力惊人。因为,
TSLP
靶向药不仅具有广谱的特点,能够有效针对多个适应症;并且,
TSLP
靶向药针对的适应症,还具备影响广、病程长的特点,这决定了其具有极高的商业价值。例如,就
哮喘
而言,预计全球患病人数在2024年及2030年将分别达到8.01亿例及8.58亿例,存在大量的治疗需求。
特应性皮炎
也不例外。全球
特应性皮炎
患者在2019年已达到6.49亿例,且估计2030年将进一步增至7.55亿例。在这样的背景下,
TSLP
靶点药物的研发和市场前景备受期待。随着医学界对
TSLP
作用机制的深入理解,以及新药研发技术的不断进步,
TSLP
靶向药物有望为广大患者带来新的希望。/ 02 /重磅炸弹诞生进行时当然,在上述疾病领域,
TSLP
抗体并非破局者。2021年12月17日,
安进
与
阿斯利康
宣布,
FDA
批准其
TSLP
抗体Tezepelumab上市,用于治疗没有生物标志物限制的
重度哮喘
。在
TSLP
抗体上市之前,
重度哮喘
领域已经有多款生物制剂上市。最早登场的
奥马珠单抗
,甚至在2003年便获得
FDA
批准。不过,机制方面的优势,仍为
TSLP
抗体带来了显著的竞争力。
重度哮喘
特定功能或病理生理机制的亚型,根据嗜酸粒细胞数、特异反应性、呼出气一氧化氮 (FeNO)水平等,可分为
Th2型哮喘
与非
Th2型哮喘
。前者的炎性反应通路涉及免疫球蛋白E(IgE)、白介素(IL)-5、
IL-4
、
IL-13
,而后者的炎性反应通路涉及
IL-17
、CXC 趋化因子受体2(CXCR2)等靶点。此前获批的生物制剂,主要针对下游通路,因此受到表型的影响,甚至受到生物标志物的限制,导致普适性不足。例如,在GINA文件中,外周血嗜酸性粒细胞≥300个/μL 且使用第4、第5级药物治疗仍不能控制的
重度哮喘
患者,才推荐使用抗
IL-5
单抗、抗
IL-5R
单抗或抗
IL-4R
单抗。酸性粒细胞小于300类型患者,接受生物制剂的疗效较差。但问题是,根据数据来看,50%-60%的患者基线嗜酸性粒细胞小于300。因此,相当部分
重度哮喘
患者的需求,得不到满足。由于
TSLP
作用于
炎症
级联反应的早期上游,可以阻断
炎症
细胞因子的释放,抑制下游
炎症
信号的传导,有潜力适用于广泛的
重度哮喘
,不受表型(嗜酸性或过敏等)以及生物标志物的限制,相较其他靶点具有更大的市场潜力。首个上市的
TSLP
抗体Tezepelumab,临床研究结果就证实了这一点。对于成人及青少年
重度哮喘
患者,不论其基线嗜酸性粒细胞(EOS)计数如何,
Tezepelumab
均可显著降低
重度哮喘
患者年急性发作率(AAER),并提高患者呼气量。也正因此,其突破了治疗
嗜酸性哮喘
的局限,是唯一一个没有表型或生物标志物限制的生物制剂。这一优势,让
Tezepelumab
在上市后销售额快速攀升,2022年销售额1.70亿美元,2023年销售额5.67亿美元,同比增长约4亿美元。鉴于
Tezepelumab
作用靶点是多种
炎症
途径,其治疗人群将远大于其他已上市的生物疗法,随着其他适应症的拓展,销售天花板也有望持续抬升。有市场人士预测,2026年
Tezepelumab
销售额有望达到20亿美元。/ 03 /一场激烈的竞逐赛鉴于TSLP的极高潜力,一场激烈的竞逐赛正在全球打响。作为领跑者,
Tezepelumab
正在加速其他适应症的布局,以形成先发优势。除了已经上市的
重度哮喘
适应症,其针对
鼻窦炎
及
食管炎
正在进行III期临床,还有
特应性皮炎
、肺阻病等多个适应症处于II期临床阶段。而作为追随者,
辉瑞
、
赛诺菲
等后来者并没有一味follow,而是在抗体的设计方面作出了创新,双抗/三抗管线逐渐起势。例如,
辉瑞
的
PF-07275315注射液
是
IL-4
/
IL-13
/
TSLP
三抗,希望通过多管齐下的方式,对疾病的控制较单抗再上一个台阶。目前,
PF-07275315
针对
特应性皮炎
的适应症,已经处于II期临床阶段。
赛诺菲
的
lunsekimig
则是一款
IL-13
/
TSLP
双抗。2023年美国胸科学会(ATS)年度大会上发布的Ib期临床数据显示:与单独抑制
IL-13
或
TSLP
相比,
lunsekimig
展现出更为显著的疗效优势,能有效改善患者呼出一氧化氮分数(评估
气道炎症
活动度的重要生物标志物)。目前,
lunsekimig
针对
哮喘
的适应症,正处于II期临床阶段。在这场竞逐赛中,国内选手同样不敢落后。包括
康诺亚
、
正大天晴
、
恒瑞医药
、
科伦博泰
、
洛启生物
、
荃信生物
等药企,均布局了单抗领域。虽然并未在机制方面作出创新,但基于不同的抗体序列,或许能够表现不一样的潜力。例如,从依从性来看,
恒瑞医药
的
SHR-1905
更胜一筹。目前,
Tezepelumab
需要1个月注射1针,而
SHR-1905
潜在注射周期为6个月1次。对于用药周期较长的慢性病来说,注射周期延长带来的依从性提升是显而易见的。也正因此,
恒瑞医药
SHR-1905
的引进方
Aiolos Bio
被
GSK
重金收购。除此之外,在多抗领域,国内选手也在快速跟上。3月1日,
信达生物
便披露其抗
IL- 4Rα
/
TSLP
双抗IBI3002,临床I期研究在澳大利亚完成首例受试者给药。这些进展表明,国内药企在全球
TSLP
靶点药物研发的竞争中,逐渐崭露头角。未来,随着更多创新药物的上市,我们有理由相信,
TSLP
靶点将成为治疗多种炎症性和
自身免疫性疾病
的关键,为全球患者带来更有效、更安全的治疗选择。而这场竞逐赛的最终赢家,将是那些能够提供真正突破性治疗方案的药企,同时也将是那些能够从治疗中获得实质性改善的患者。
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机构
江苏恒瑞医药股份有限公司
GSK Plc
Aiolos Bio, Inc.
[+11]
适应症
炎症
过敏
特应性皮炎
[+9]
靶点
TSLP
TNF-α
IL-4
[+5]
药物
SHR-1905
奥马珠单抗
Tezepelumab
[+2]
标准版
¥
16800
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