Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？

2024-03-05

微生物疗法免疫疗法临床研究细胞疗法

03月05日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：IBD，胆汁酸，肥大细胞，IL-10，抗生素，Hp感染，LPS，免疫细胞，丁酸，Salvo Health，FogPharma，加科思，科伦药业，骆华生物。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell子刊：肠炎与噬菌体可驱动肠菌DNA"颠倒" Cell Host and Microbe——[30.3] ① 本研究揭示了炎症和噬菌体如何影响肠道菌群中DNA倒置状态及其功能，尤其是在炎症性肠病（IBD）患者中，揭示了与疾病相关的细菌功能可塑性的新机制；② 与健康个体相比，IBD患者中脆弱拟杆菌DNA倒置模式显著差异，其中包括多糖A（PSA）启动子；③ IBD患者中PSA启动子大多呈“OFF”方向，且与脆弱拟杆菌相关噬菌体的增加相关；④ 健康人肠道菌群和脆弱拟杆菌定植的小鼠中，诱导结肠炎导致PSA呈“ON”方向下降，而随着炎症消退而倒置；⑤ 脆弱拟杆菌定植的小鼠中，噬菌体感染使PSA呈“OFF”方向的频率增加，导致PSA表达降低和调节性T细胞数量减少。【原文信息】 Inflammation and bacteriophages affect DNA inversion states and functionality of the gut microbiota 2024-02-28 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.003 Nature子刊：肠菌胆汁酸代谢改变，促进T细胞驱动的炎症 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究揭示了在移植物抗宿主病（GVHD）过程中，微生物胆汁酸代谢的改变可加剧T细胞驱动的炎症；② T细胞驱动的炎症可降低菌群编码的胆盐水解酶（BSH）基因的丰度，并减少非结合态和微生物衍生的胆汁酸水平；③ 几种微生物来源的胆汁酸可减弱法尼醇X受体（FXR）的激活，即炎症期间这些代谢物的缺失可能增加FXR活性并加剧疾病进程；④ 在GVHD小鼠模型中，通过药物激活FXR导致小鼠死亡率增加，而供体T细胞中敲除FXR则降低死亡率；⑤ 经异基因造血干细胞移植后患有GVHD的患者具有类似的BSH缺失以及未结合态和微生物衍生的胆汁酸减少；⑥ FXR拮抗剂熊去氧胆酸可减少人类T细胞的增殖，并与患者GVHD相关死亡风险降低相关。【原文信息】 Altered microbial bile acid metabolism exacerbates T cell-driven inflammation during graft-versus-host disease 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41564-024-01617-w Science子刊：肥大细胞如何助力肠道IgA免疫反应 Science Immunology——[24.8] ① 本研究揭示了肥大细胞通过指导GPR35+常规2型树突状细胞（cDC2s）在Peyer's斑块（PP）上皮下圆顶区（SED）中的定位，从而支持肠道IgA应答的生成；② PP cDC2s表达一种响应各种代谢物（包括5-羟基吲哚乙酸5-HIAA）而促进细胞迁移的受体GPR35；③ GPR35缺陷小鼠中，PP SED中cDC2s数量减少，导致IgA+生发中心（GC）B细胞频率降低，PP和固有层中的IgA浆细胞也相应减少；④ GPR35缺陷导致共生菌-IgA包被减少，对霍乱毒素的IgA反应也减少；⑤ 肥大细胞缺陷小鼠中PP cDC2s和IgA+细胞减少，阻断肥大细胞产生5-HIAA同样会减少cDC2s和IgA应答。【原文信息】 Mast cells help organize the Peyer's patch niche for induction of IgA responses 2024-03-01 , doi: 10.1126/sciimmunol.adj7363 Nature：IL-10通过“脂质平衡术”调控炎症过程 Nature——[64.8] ① 本研究揭示了IL-10通过限制饱和长链（VLC）神经酰胺的产生来抑制炎症反应的机制，为炎症性疾病的治疗提供了新的策略；② IL-10缺失情况下，TLR2激活的巨噬细胞通过新的鞘脂生物合成途径增加代谢通量，导致内源性合成神经酰胺的积累；③ 体外和体内实验显示，饱和VLC神经酰胺水平的增加都特异性地促进炎症表型；④ 通过遗传删除神经酰胺合成酶2（Cers2，产生VLC神经酰胺的酶），可以减轻IL-10缺失所导致的炎症基因表达增加，从而缓解肠道炎症；⑤ IL-10缺陷细胞中鞘脂代谢的改变是由单不饱和脂肪酸（MUFA）合成减少介导的，可以通过提供口服补充MUFA来纠正；⑥ 由VLC神经酰胺介导的持续炎症在很大程度上依赖于NF-κB家族转录因子REL的持续活性。【原文信息】 IL-10 constrains sphingolipid metabolism to limit inflammation 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41586-024-07098-5 段丽萍团队：抗生素与新发炎症性肠病风险升高相关（荟萃分析） Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 北京大学第三医院段丽萍团队通过系统回顾和剂量反应分析，发现抗生素暴露与新发炎症性肠病（IBD）风险增加显著相关，且存在正相关的非线性剂量-反应关系；② 纳入153027名IBD患者的28项研究，基于处方的研究中抗生素暴露与新发IBD风险增加显著相关（合并OR = 1.41），基于问卷的研究也得到相似结果（合并OR =1.35）；③ 这种关联存在于克罗恩病和溃疡性结肠炎中，以及儿童和成人处方研究中；④ 大多数抗生素类别都与增加的IBD风险相关，其中甲硝唑和喹诺酮类抗生素的风险估计值相对较高；⑤ 抗生素处方数量与IBD风险之间存在正相关的非线性剂量-反应关系。【原文信息】 Antibiotic exposure and risk of new-onset inflammatory bowel disease: a systematic review and dose-response meta-analysis 2024-02-27 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.02.010 国内团队：“胃菌治胃病”——源自胃黏膜的凝结魏茨曼氏菌治疗幽门螺杆菌感染 Gut Microbes——[12.2] ① 南方医科大学范宏英、白杨团队发现了一个新型胃源性益生菌株——凝结魏茨曼氏菌BCF-01，能有效对抗幽门螺杆菌（Hp）感染；② 研究者首先从健康人胃黏膜中分离获得5株凝结魏茨曼氏菌分离株，在体外实验中均有较强的耐酸和胃内定植能力，尤其是其中的BCF-01菌株；③ 经安全性评估，BCF-01无明显毒副作用，具有临床应用潜力；④ 在对Hp感染小鼠的治疗中，BCF-01可有效降低感染率和毒力基因的表达；⑤ BCF-01通过胃内高定植，恢复胃内菌群平衡，抑制TLR4-NFκB-NLRP3炎症信号通路，增强胃黏膜屏障，从而治疗Hp感染；⑥ BCF-01区别于传统肠源性益生菌，其天然耐酸性和胃内定植力使其在治疗Hp及其他胃病方面具有重要潜力。【原文信息】 Weizmannia coagulans BCF-01: a novel gastrogenic probiotic for Helicobacter pylori infection control 2024-02-09 , doi: 10.1080/19490976.2024.2313770 国内团队：丁酸或可改善IBD相关贫血 Advanced Science——[15.1] ① 浙江大学医学院附属邵逸夫医院的肖鹏、曹倩与团队发表研究，研究首次揭示了炎症性肠病（IBD）患者贫血与短链脂肪酸（尤其是丁酸）产生减少之间的关联，丁酸补充能够恢复多种贫血模型中的铁代谢；② 丁酸通过降低组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在Slc40a1启动子区域的富集，上调巨噬细胞中铁蛋白（FPN）的表达，从而促进铁的输出；③ 通过防止铁的封存，丁酸不仅缓解了由结肠炎引起的贫血，还减少了巨噬细胞中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生；④ 巨噬细胞条件性FPN敲除小鼠显示出更严重的贫血和炎症反应；⑤ 此外，研究发现巨噬细胞铁过载降低了抗TNF-α抗体在结肠炎治疗中的有效性，而丁酸补充能够逆转这一现象，揭示了丁酸在防止贫血与炎症之间的病理性循环中的关键作用。【原文信息】 Butyrate Prevents the Pathogenic Anemia-Inflammation Circuit by Facilitating Macrophage Iron Export 2024-01-18 , doi: 10.1002/advs.202306571 微生物LPS结构与免疫调节：小韦荣球菌的奥秘 Angewandte Chemie International Edition——[16.6] ① 本研究揭示了小韦荣球菌（ Veillonella parvula ，一种口腔和肠道微生物的典型成员）脂多糖（LPS）的化学结构及其免疫调节特性，为理解微生物如何影响人体健康提供了新见解；② 通过对两个小韦荣球菌菌株的LPS进行结构解析，发现存在脂质和碳水化合物部分的显著差异，包括其中一株菌株中鉴定到一种新型的含半乳糖呋喃糖和甘露醇的O-抗原重复单元；③ 利用计算研究、体外人细胞模型和凝集素结合固相测定，发现这两种化学结构不同的LPS在免疫上表现出不同的行为；④ 研究表明，脂质A部分具有促炎作用，而特殊的O-抗原部分则显示出可能的“免疫调节”作用。【原文信息】 Deciphering the Chemical Language of the Immunomodulatory Properties of Veillonella parvula Lipopolysaccharide 2024-02-23 , doi: 10.1002/anie.202401541 Nature子刊：肠道基质通过GM-CSF引导单核细胞向巨噬细胞分化 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了在炎症性肠病(IBD)中，肠道基质细胞通过GM-CSF引导单核细胞向巨噬细胞的转化，为理解IBD的病理机制提供了新见解；② 小鼠肠道损伤模型和人类肠道样本的转录组、蛋白质及空间分析发现PDGFRA+CD142-/low成纤维细胞与单核细胞/巨噬细胞在肠道内共定位；③ 在人类成纤维细胞-单核细胞共培养体系中，PDGFRA+CD142-/low成纤维细胞促进单核细胞向CCR2+CD206+巨噬细胞转变；④ 转变后的CCR2+CD206+细胞与新诊断的小儿IBD患者肠道中的CCR2+CD206+巨噬细胞表型相似，具有高水平的PD-L1和低水平的GM-CSF受体。【原文信息】 Intestinal stroma guides monocyte differentiation to macrophages through GM-CSF 2024-02-26 , doi: 10.1038/s41467-024-46076-3 新冠疫苗长效有效保护IBD患者 Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 本研究揭示了COVID-19疫苗在炎症性肠病（IBD）患者中的长效性和持久性，表明绝大多数接种疫苗的IBD成年患者能够产生有效且持久的保护反应，特别是在高风险人群中；② 在1869名参与者中，43%在接种疫苗后感染了COVID-19，但大多数感染病例都是轻微的，不到1%需要住院治疗；③ 老年人和使用皮质类固醇的患者在接种疫苗后感染新冠病毒的风险降低（与对照组相比分别下降43%和42%）；④ 接种疫苗52周后，98%的参与者仍有可检测的抗体水平，52周时较高的抗体水平与12周时的抗体水平和疫苗剂量呈正相关，与抗肿瘤坏死因子（TNF）TNF）α治疗呈负相关。【原文信息】 Long-Term Effectiveness and Durability of COVID-19 Vaccination among Patients with Inflammatory Bowel Disease 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.02.001 数字胃肠护理公司「Salvo Health」获得500万美元种子轮融资 ① 近日，Salvo Health公司宣布完成了500万美元（约合人民币3598万元）的种子轮融资，City Light Capital和Torch Capital等新老股东完成了本次投资；② Salvo Health公司将使用这笔资金扩展其数字胃肠护理服务应用渠道，包括向胃肠病专科医院、私人诊所和卫生系统提供支持；③ Salvo Health公司成立于2022年，旨在为慢性胃肠道和代谢性肝病患者提供虚拟诊疗服务；④ 用户借助其开发的手机客户端程序，可获取专业营养师、护士和医生等的指导服务，并且其提供的诊疗服务受医保覆盖。【原文信息】 Salvo Health secures $5M for digital gastrointestinal care 2024-02-29 , mobihealthnews 小分子肽制药公司「FogPharma」获得1.45亿美元融资 ① 3月1日，FogPharma公司宣布成功完成了1.45亿美元（约合人民币10.4亿元）的E轮融资，Nextech Invest和RA Capital Management等新老投资者完成了本次投资；② 融资将用于推进管线药物FOG-001的临床开发，加速公司Helicon小分子肽技术平台下的药物开发，以及深化公司药物数据研究能力；③ FOG-001是一种潜在同类首创的、胞内TCF阻断β-连环蛋白抑制剂，可阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路，这一通路在结直肠癌中尤为常见；④ 目前，FOG-001用以治疗各类实体瘤的研究正处于1/2期临床试验评价阶段。【原文信息】 FogPharma Announces $145 Million Financing to Support Ongoing Clinical Development of FOG-001 and Accelerate Helicon Peptide Portfolio 2024-03-01 , Businesswire 加科思P53 Y220C激活剂在美国获批临床 ① 3月1日，加科思宣布其自主研发的P53 Y220C激活剂JAB-30300在美国获批新药临床试验申请；② JAB-30300将在美国开展针对晚期实体瘤的1/2a期临床试验，评估其安全性及有效性；③ JAB-30300是一种口服生物活性小分子激活剂，用于治疗携带P53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤 P53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者；④ JAB-30300对多种肿瘤模型显示出较高的亲和力，在多种肿瘤模型中实现了肿瘤消退，包括胃癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等。【原文信息】加科思P53 Y220C激活剂在美国获批临床 2024-03-02 , 医药观澜科伦药业第8个肠外营养三腔袋获得批准 ① 3月1日，科伦药业发布公告称，旗下ω-3甘油三酯（2%）中/长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液获得国家药监局的注册批准；② 该药品为科伦药业获批的第8个肠外营养三腔袋，也是国内首个可中心静脉和外周静脉给药的含鱼油三腔袋；③ 该肠外营养袋主要用于不能经口/肠道摄取营养的轻至中重度分解代谢成人患者的营养补充；④ 科伦药业已成为品类齐全、国内领先的肠外营养系统解决方案供应商，该药品为科伦药业在肠外营养领域获批的第16个新产品。【原文信息】科伦药业第8个肠外营养三腔袋获准注册 2024-03-01 , 上海证券报类器官芯片供应商「骆华生物」完成数千万元A轮融资 ① 近日，苏州骆华生物科技有限公司宣布完成数千万元A轮融资，融资由千行资本领投，元素投资跟投；② 融资将用于推动骆华生物类器官芯片技术的智能化和标准化，为业界提供一站式解决方案；③ 骆华生物深耕类器官芯片研究领域十余年，致力于为多个疾病领域开发仿生药物实验模型；④ 目前，骆华生物已成功开发多种人体类器官和肿瘤类器官培养技术，完成近万例肿瘤患者药敏检测和病理检测实验。【原文信息】骆华生物完成数千万元A轮融资：推动类器官芯片技术标准化和产业化 2024-03-02 , 药融圈感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，RZN，mildbreeze，九卿臣，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！ 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物