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URAT1
为什么这么火?
2023-03-28
·
生物探索
临床结果
临床2期
上市批准
URAT1
突然火了,从一级市场火到二级市场,都在关注
高尿酸血症
、
痛风
、
URAT1
抑制剂。为什么火,无非是市场空间大,临床需求未满足,同时竞争也很激烈。 为什么说市场空间大?我们只看几个数字:2021年,全球
高尿酸血症
10.5亿人;
痛风
患者2.2亿;中国
高尿酸血症
1.75亿人,
痛风
患者3600万人。巨大的人群,已然成为
高血压
、
高血糖
、
高血脂
之外的“第四高”,而且越来越年轻化,谁还没有几个高尿酸的小伙伴。 为什么说还有巨大的未满足临床需求?我们看看目前的一线用药:根据中国内分泌代谢杂志2019年发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》,目前对于
复发性急性/慢性痛风
的一线治疗药物为
黄嘌呤氧化酶抑制剂
黄嘌呤氧化酶
抑制剂和
URAT1
抑制剂。
黄嘌呤氧化酶抑制剂
黄嘌呤氧化酶
抑制剂通过抑制
黄嘌呤氧化酶
来减少尿酸的产生,但该机制相应人群(尤其是亚洲患者)不高。代表药物包括上世纪60年代上市的
别嘌醇
以及2009年美国获批上市的
非布司他
。然而
别嘌醇
被发现有可能导致致死率高达30%的超敏反应(2.7%),
非布司他
则存在心血管风险而被
FDA
打上黑框警告。
URAT1
抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄,其代表药物为上世纪70年代上市的
苯溴马隆
和
丙磺舒
。
苯溴马隆
在欧美因其有引起爆发性肝坏死的案例而被停用或作为二线药物使用,但在中国仍然是处方量最大的
痛风
药。而
丙磺舒
在2019年被国家医保目录移除,说明其临床价值不被认可。2015年在美国上市的
雷西纳德
则因
急性肾衰竭
风险升高而被
FDA
黑框警告,2019年在美国停止销售,至今未在中国上市。简而言之,一线药各有各的疗效和安全性问题,巨大的中国
高尿酸血症
/
痛风
人群亟需兼具疗效和安全性的
痛风
药出现。 为什么是
URAT1
?尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。尿酸盐重吸收转运蛋白包括
尿酸盐转运体 1(URAT1)
等。
URAT1
位于近曲小管的管腔膜上,负责将尿酸盐从小管液(尿液)中重吸收到近曲小管细胞。
URAT1
抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收,从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。10%的
高尿酸血症
是因尿酸的过度生成而导致,适用
黄嘌呤氧化酶抑制剂
黄嘌呤氧化酶
抑制剂。90%的
高尿酸血症
都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的,适用
URAT1
抑制剂(促尿酸排泄)。
URAT1
的地位可想而知,即便
苯溴马隆
、
雷西纳德
身世坎坷,后来者都清一色的选择
URAT1
作为研发方向。 重点来了,众多
URAT1
研发管线,究竟谁能笑到最后?本文试图通过整理公开信息,按图索骥,捋清国内
URAT1
研发管线竞争情况,不判高下,只究事实。截至2022年底,国内外
URAT1
抑制剂
痛风
在研项目有20个。在中国宣布进入II期的主要管线如下表: 1、
苯溴马隆
系列or
雷西纳德
系列,
URAT1
的主战场如上表所示,目前进度较快的在研管线的母核结构均基于
雷西纳德
或
苯溴马隆
。
恒瑞
、
益方
、
海创
、
璎黎
骨架结构接近
雷西纳德
;
卫材
、
信诺维
、
Arthrosi
、新元素骨架结构接近
苯溴马隆
。各显神通,争做Best in Class。
苯溴马隆
因其肝毒性被诟病多年。文献报道,
苯溴马隆
的肝毒性由其被代谢为能与蛋白质加成的苯醌类似物导致。
苯溴马隆
生物激活的合理情况可能涉及CYP2C9介导的苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化,产生对苯二酚,然后对苯二酚可以进一步氧化为反应性对醌中间体。然后,对醌可能在半胱氨酸残基处加合细胞蛋白,导致肝毒性。所以,避免中间产物“对苯醌”的产生是苯溴马隆改构的核心要点。而验证改构是否成功的标准很简单:代谢产物中是否含有“对苯醌”或类似物。
苯溴马隆
结构式
雷西纳德
的研发上市历程似乎更加坎坷。于2015年12月
FDA
获批,2016年02月
EMA
获批,仅获批联用
黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)
黄嘌呤氧化酶
抑制剂(XOI),2019年在美国停止销售。原因是
急性肾功能损伤
的风险,其机理尚不明确。由此可见,
雷西纳德
药效和安全性都存在问题,对后来研发者提出更高要求。
雷西纳德
结构式2、疗效好不好,阳性对照比一比目前在研的管线似乎都做了随机双盲实验,但有的是阳性对照,有的是安慰剂。笔者简单粗暴的认为,阳性对照才是硬道理。原因在于不同的临床试验,临床结果差异巨大。以
苯溴马隆
50mg为例,在
SHR4640
、Dortinurad、
XNW3009
三个对照试验中,
苯溴马隆
的达标率分别为61.5%、83.6%和51.9%。不同试验受样本量、入组标准、临床管理等各种因素的影响,并不具备可比性。所以阳性对照才是硬道理。我们看看几组阳性对照数据:
SHR4640
单药对比
苯溴马隆
治疗
高尿酸血症
的II期研究(201研究,NCT03185793)显示,治疗5周后sUA≤360μmol/l达标率分别为:32.5%(SHR 5 mg)、72.5%(SHR 10 mg)和61.5%(
苯溴马隆
50 mg)。Dortinard公布的治疗有或无
痛风
的
高尿酸血症
患者的安全性和非劣效性研究,给药方案见下图,
Dotinurad
2 mg血尿酸达标率为86.2%,
苯溴马隆
50 mg为83.6%。
XNW3009
公布的II期临床数据显示,0.5mg剂量组每次给药即可实现血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例超过72%,而
苯溴马隆
50mg对照组血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例为51.9%。3、中国临床or美国临床?这不是一道选择题各公司宣称的临床阶段似乎眼花缭乱,IIa、IIb、II/III;有中国临床,有美国临床,有国际多中心。比如
益方
、
新元素
、
Arthrosi
似乎都把目光投向了美国市场,启动国际多中心。笔者不做评述,但历史经验告诉我们,
苯溴马隆
和
雷西纳德
在美国的经历有多惨,这几家美国临床的路就有多难走。美国慢性病用药临床难度极大,临床样本量大,安全性条件苛刻,更何况,
URAT1
抑制剂根本就不在美国临床一线用药里。国际多中心玩家只能自求多福。4、谁在III期谁在混,CDE早晚收拾你回到中国临床,笔者发现,CDE对
URAT1
III期临床要求越来越苛刻。我们来捋一捋CDE的尺度变化:2019年,
恒瑞
获准进入III期临床,对照
别嘌醇
(II期对照
苯溴马隆
),起初样本量是288例,2021年样本量改为708例,历经三年还未公布结果,而在2022年11月重新启动了联合
非布司他
的II期,一路坎坷。是否因为化合物和
雷西纳德
属于同一系列,临床开发也遇到了类似的问题,笔者不得而知。再看Dortinard,在日本III期临床,分别做了
苯溴马隆
和
非布司他
的非劣,成功上市。2022年进入中国的III期,要求做
非布司他
优效。
XNW3009
在Dortinard之后进入IIb/III期,对照
非布司他
(II期对照
苯溴马隆
)。其他没有阳性对照的管线均未进入IIb或III期。几乎可以肯定的是,除了Dortinard和
XNW3009
,其他人都需要重新做II期。而且此刻的II期,大概率只能双盲对照
非布司他
了。由此可见,CDE对于
URAT1
的临床要求在提高:进III期前的阳性对照试验似乎成了必要条件,III期的对照组也只可能是
非布司他
。在中国进III期,谈何容易。总而言之,创新药前路艰险,国内的
URAT1
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机构
US Food & Drug Administration
江苏恒瑞医药集团有限公司
益方生物科技(上海)股份有限公司
[+8]
适应症
高尿酸血症
痛风
高血压
[+5]
靶点
URAT1
黄嘌呤氧化酶
药物
别嘌醇
非布司他
苯溴马隆
[+6]
Eureka LS:
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