mRNA疫苗治疗癌症潜力获得首度证实，死亡风险降低44%！

2022-12-15

疫苗信使RNA临床1期临床2期临床结果

12月13日（近日）默沙东和Moderna两家公司共同宣布，两家公司的mRNA个性化疫苗+K药联合临床在黑色素瘤中到达了具有统计学意义的临床终点。Moderna方面认为，这是首次在一个癌种中证明了个性化癌症疫苗的可行性。在IIb期KEYNOTE-942试验（NCT03897881）中，与单独使用K药相比，使用mRNA-4157/V940+K药的联合治疗能够使得患者黑色素瘤复发或死亡的风险降低了44%。值得一提的是，该IIb期临床样本量并不小，总共有近160名III/IV期黑色素瘤患者参加。近年来，黑色素瘤似乎成为了mRNA个性化疫苗在癌症领域与PD-1/L1抗体联用的起点。黑色素瘤是PD-1/L1+mRNA的起点最初对于PD-1/L1抗体抑制剂和个性化癌症疫苗在黑色素瘤的协同作用最初在一项BioNTech开展的接受个性化癌症疫苗患者身上体现。在接受个性化癌症疫苗后，一位患者病情进展迅速，因此采用了K药的同情性治疗后，多发性黑色素瘤病变大小减少80%,并且最终完全缓解。疫苗诱导的T细胞在疫苗接种结束后持续长达9个月。研究人员据此认为，由于新表位特异性T细胞亚群为PD-1阳性和记忆表型，疫苗后肿瘤遭到损伤会上调PD-L1并抑制这些T细胞亚群。因此患者在接种疫苗后使用PD-1抗体治疗时，迅速产生了免疫应答反应。随后个性化癌症疫苗和PD-1/L1的联用便从理论逐渐向现实进发。除了此次报告的Moderna之外，BioNTech的BNT116（也称RO7198457，autogene cevumeran）后来开展的II期大样本（131名受试者）临床也选择了黑色素瘤这一适应症（另外一项为胰腺癌），其临床也采取了和mRNA-4157/V940+K药与K药单用同样的临床设计（NCT03815058），开展时间也相比mRNA-4157/V940略早（2019年1月相比于同年4月）。不过RO7198457与K药关于黑色素瘤的II期临床数据目前仍然未曾发布，罗氏/BioNTech却是报告了与PD-L1抗体atezolizumab（T药）在PDAC（胰腺癌）上的初步临床数据，虽然只是小样本量的初步数据，但仍然显示mRNAxPD-1/L1抗体抑制剂的组合似乎有在黑色素瘤之外的癌症上可行性。其他的挑战者无独有偶，Gritstone公司的基于mRNA和腺病毒的个性化癌症疫苗GRANITE（ GRT-C901/GRT-R902），其临床联用也找上了各式免疫检查点抑制剂，例如CTLA-4单抗Y药，PD-L1抗体atezolizumab（T药），此外还有抑制VEGF的贝伐单抗。不过其适应症选择与BNT和Moderna两家公司从黑色素瘤开始不同，Gritstone公司从结肠癌，非小细胞肺癌，胃食管腺癌，尿路上皮癌等癌种入手。在今年8月发布在的Nature子刊《自然医学》上的初步数据表明，GRANITE产生了强大、持久和功能性的肿瘤特异性CD4+和CD8+ T细胞反应，在一系列疾病背景下具有潜在的广泛适用性，这些数据将作为更多临床的开展基准。除了上述三方之外，去年CureVac公司此前也找上了马斯克，与特斯拉合作开发个性化疫苗的“打印机”，可以根据需求制造mRNA疫苗，双方在今年还建立了子公司CureVac RNA Printer GmbH，并准备拿GMP认证。相对而言，CureVac的临床似乎就远远落后于上述两家了，目前仅在临床前阶段。不过，有了CAR-T产能因为个性化生产而导致产能严重受限的先例，CureVac对于产能的担心是否会相比前两大巨头更为高瞻远瞩呢？这可能未来仍待我们观察。小编前瞻目前来看，在国内个性化癌症疫苗领域，斯微生物的SW1115C3毫无疑问走在了最前面。不过其临床似乎并没有与PD-1/L1抗体联合的设计。此次临床验证为国内个性化癌症疫苗的开发提供了可行的路径，或许未来就可能看到某一国产PD-1/L1抗体与国内个性化癌症疫苗联用的场景。扩展阅读：长路漫漫，个性化癌症疫苗理念的开枝散叶及联用途径罗氏/BNT强强联合|个体化癌症疫苗临床初战告捷参考来源：https://www.biospace.com/article/releases/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna-cancer-vaccine-in-combination-with-keytruda-r-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-942-trial/https://www.biospace.com/article/releases/positive-phase-1-data-from-mrna-based-individualized-neoantigen-specific-immunotherapy-in-patients-with-resected-pancreatic-cancer-presented-at-asco/?keywords=RO7198457CureVac与特斯拉合作开发mRNA“打印机” 医药笔记https://ir.gritstonebio.com/news-releases/news-release-details/nature-medicine-publishes-interim-results-gritstone-bios-phase