从Biohaven三项更新，一窥辉瑞在蛋白降解领域撒下的大网！

2023-11-17

并购临床申请免疫疗法申请上市

2022年5月份，辉瑞宣布以116亿美元收购Biohaven公司，并于去年10月份完成了收购，成为年度第二大并购案。彼时，人们津津乐道于辉瑞在偏头痛和精神分裂症等疾病产品的投资“大手笔”。然而在近期，Biohaven公布了临床前项目双特异性 IgG 降解剂BHV-1300的进展，结果显示在非人灵长类动物中多次给药可以实现IgG降低幅度超过90%，且在安全性、可制造性和药效学方面都极具竞争力。2023年11月14日,Biohaven在2023 Q3季报宣布了在免疫学和细胞外蛋白降解平台的重要更新：· BHV-1300 ：新药临床试验 (IND) 将于 2023 年提交，预计不久后将启动第一阶段研究· BHV-1400：另一重磅 IgA 降解剂 BHV-1400已提交 IND 申请，用于治疗 IgA 肾病· 第三个未披露的细胞外蛋白降解剂：预计将于 2024 年提交 IND 申请一Biohaven在蛋白降解领域的布局Biohaven建立了一种全新的胞外蛋白降解剂技术平台MoDE，使小分子结合细胞外靶蛋白，使其通过肝脏从体内排出。MoDE是一种双特异性分子，一端结合肝脏ASGPR靶点，另一端结合胞外目标蛋白。该分子属于同类首创的作用机制，利用肝脏ASGPR受体能够高效、安全地去除循环致病性靶点。利用该平台，公司开发了多种针对自免疾病的研发管线。其中：BHV-1300：是一款IgG降解剂，具有同类最佳的治疗潜力；与 FcRN 靶向药物相比，BHV-1300能够进一步降低IgG 水平、不会引起白蛋白血症或者血脂异常；除此以外，患者有望实现自我皮下给药。公司预计到 2023 年底提交BHV-1300 的 IND。临床前体外实验表明，BHV-1300可以介绍肝细胞快速内吞和降解胞外IgG；当BHV-1300与IgG为1:1的情况下，2小时内即可介导40%的IgG被清除；清除过程具有高度特异性，不会影响IgA和IgM。在非人灵长类动物体内实验中，通过BHV-1300重复给药，IgG降低幅度超过90%。BHV-1400：是选择性Gd-IgA1 降解剂，公司预计于 2024 年下半年提交其用于 IgA 肾病的IND。由于公司的胞外蛋白降解剂技术可以将治疗靶点扩展到 IgG 以外，包括其他免疫球蛋白（IgA、IgM、IgE 等）和抗原特异性自身抗体，未来将有巨大的开发潜力。二辉瑞在蛋白降解领域撒下的大网据奥本海默统计，自2019年来，辉瑞在并购交易数量上拔了头筹。除了交易量大、投资金额大、交易节奏快之外，辉瑞还在其感兴趣的战略领域撒下了一张大网。辉瑞近年来的并购金额和数量辉瑞自2019年以后的并购交易辉瑞在蛋白降解领域的大网，最为人所知的是2021年6月辉瑞和Arvinas签署了总价超25亿美元的重磅合作。而近两年来，辉瑞最有影响力的收购莫过于斥资170亿美元收购了Biohaven，以及斥资430亿美元收购Seagen。辉瑞收购Biohaven，目前看不只为偏头疼，还非常看重其在蛋白降解的广阔蓝海，Seagen近期也披露在蛋白降解领域的合作新进展。Arvinas--ProtacArvinas是Protav研发先锋，2021年6月辉瑞和Arvinas签署了总价超25亿美元的大deal。合作条款包含一款处于临床II期的药物ARV-471，此外辉瑞将完成对Arvinas Arvinas 3.5亿美元的股权投资。ARV-471：靶向雌激素受体蛋白（ER），目前正在开发用于治疗局部晚期或转移性ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌 HER2 阴性乳腺癌，2021年7 月，Arvinas 与辉瑞就ARV-471开发达成了高达20.5 亿美元的合作协议。2022年8月，辉瑞的ARV-471片临床试验申请获国内CDE受理，用于治疗乳腺癌。1b期联合试验的初步数据表明，在经过大量预处理的患者群体中，vepdegestrant + palbociclib具有潜在的临床益处：在所有剂量队列中观察到的临床获益率为60.7%（95%CI，40.6 – 78.5）（17名CBR可评估患者中的28名;如果患者接受了第一剂>临界前24周），则为CBR可评估；与先前的palbociclib和内分泌治疗联合治疗相比，观察到相似的总体安全性，除了3/4级中性粒细胞减少症的发生率较高。Seagen--抗体偶联降解剂(DAC) 此外近期，Seagen宣布与Nurix签订一项多年期、多靶点战略合作协议，共同开发一种名为抗体偶联降解剂(DAC) 的新型药物，用于治疗癌症。根据协议条款，Nurix 将获得 6000 万美元的预付款，此外还有可能获得约34 亿美元的里程碑付款以及未来的特许权使用费。该交易可能是 Seagen 作为独立公司的最后一笔交易，辉瑞正在努力完成收购。三Biohaven其他重点药物进展Biohaven 是一家全球临床阶段的生物制药公司，专注于为患有衰弱性神经和神经精神疾病（包括罕见疾病）的人发现、开发和商业化改变生命的疗法。该公司正在推进一系列针对几乎没有或没有治疗选择的疾病的治疗方法，利用其成熟的药物开发能力和专有平台，包括用于癫痫和神经元过度兴奋的 Kv7 离子通道调节剂、用于强迫症和脊髓小脑性共济失调的谷氨酸调节剂以及肌肉生长抑制素。Biohaven公布2023年第三季度业绩；截至 2023 年 9 月 30 日止，2023 Q3的研发费用（包括非现金股份补偿费用）为9550万美元，同比增长80.9%；一般及行政费用为1500万美元，同比增长1.4%。2023 Q3净亏损为 1.026 亿美元，即每股1.50美元，而 2022年同期为6890万美元，即每股1.75美元。截至2023年10月5日，现金、现金等价物、有价证券和限制性现金总计约4.95亿美元，其中包括2023年10月5日完成公开发行的净收益2.42亿美元。目前Biohaven披露了11条在研管线，偏头疼与精分管线研究靠前，蛋白降解管线即将进入临床。近期重点药物进展：NURTEC ODT（Rimegepant）：是一种小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，通过可逆地阻断CGRP受体来靶向偏头痛的关键成分，从而抑制导致偏头痛发作的生物级联反应。该药物分别于2020年2月和2021年5月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗和偏头痛的预防性治疗。据CDE官网显示，Nurtec ODT的上市补充申请在2023年9月被承办，现正处于评审中。据辉瑞2023年Q3财报显示，前三季度NURTEC ODT销售收入为6.46亿美元，值得注意的是，美国市场销售收入为6.33亿美元，占了97.99%。Taldefgrobep alfa：是一种myostatin抑制剂，通过与肌肉生长抑制素结合以降低整体肌肉生长抑制素水平，并作为受体拮抗剂发挥作用，从而阻断骨骼肌中的肌肉生长抑制素信号传导。目前正作为一种新型疗法，与疾病修正治疗联合使用，通过阻断肌肉生长抑制素活性来增强肌肉功能。该药物此前获FDA 快速通道、FDA和欧盟孤儿药资格(ODD)，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），目前已完成关键 3 期研究入组。BHV-8000：是一种口服、脑渗透性双 TYK2/JAK1 抑制剂，用于治疗神经炎症性疾病。2023年3月，Biohaven与杭州高光制药达成在大中华区域以外的独家开发与许可协议，引进高光制药研发的TLL-041（BHV-8000）。根据协议，Biohaven将支付2000 万美元首付款（现金+股票）、9.5亿美元里程碑款及多层次、比例不等的销售分成。在临床试验中，BHV-8000也表现出对TYK2和JAK1的高度选择性，安全性更佳。公司预计将于 2023 年上半年启动针对帕金森病的 2/3 期研究。BHV-7000：是一项针对癫痫、情绪障碍和疼痛的高选择性 Kv7.2/7.3 激活剂。1期临床试验的初步数据显示，BHV-7000的药效学作用与文献中报道的抗惊厥药物（ASM）的效果相似，与其他ASM相比具有差异化和潜在的良好临床特征，公司预计将于今年年底前提交完整的脑电图结果；此外，药代动力学数据支持2/3期临床试验采用每日一次的缓释制剂。BHV-2100：是该公司离子通道平台中的一种选择性TRPM3拮抗剂，适用于包括偏头痛在内的疼痛疾病。该公司预计在2023年底之前提交BHV-2100的IND。参考资料1.公司官网2、医药魔方、医药笔记、药融云、智药局3、安永2023年生物科技行业报告图片来源：123rf复宏汉霖前三季度营收超39亿，创新出海描绘增长新曲线这块被忽略的出海宝地！进军中东北非地区或许是药企未来的「潮流」…… 点击在看共济新药研发浪潮