Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港"

2024-03-28

微生物疗法

03月28日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：簇细胞，病毒组，药物肝损伤，大肠癌，癌症转移，微生物生态学，方法学，生物催化，工程菌，Viking，众生药业，CinFina，信达生物，层浪生物。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science子刊：簇细胞或助力诺如病毒在肠道的持续感染 Science Immunology——[24.8] ① 小鼠诺如病毒株MNVCR6通过直接感染肠道簇细胞（tuft cell，一种化学感受上皮细胞）引起慢性感染，本研究揭示了肠道簇细胞对CD8+ T细胞具有一定的抵抗力，为诺如病毒等肠道微生物提供了一种免疫特权的生存环境；② 通过将JEDI CD8+ T细胞转移到Gfi1b-GFP簇细胞报告鼠中，发现JEDI CD8+ T细胞能特异性杀伤Lgr5+肠干细胞和肠外簇细胞，但一部分肠道簇细胞虽然抗原表达正常，但能抵抗JEDI CD8+ T细胞介导的杀伤；③ 在靶向肠道簇细胞时，JEDI CD8+ T细胞主要采取T细胞驻留记忆表型，降低了效应和细胞毒性能力，从而使簇细胞得以存活；④ JEDI CD8+ T细胞既未能清除也未能阻止诺如病毒MNVCR6在结肠（病毒持续存在的部位）的感染，尽管其靶向的是病毒无关的抗原。【原文信息】 Intestinal tuft cell immune privilege enables norovirus persistence 2024-03-22 , doi: 10.1126/sciimmunol.adi7038 施莽/李俊桦等Nature子刊：全国范围内蚊虫病毒组有何特征？ Nature Ecology & Evolution——[16.8] ① 中山大学施莽和吴未辰、华大研究院李俊桦和王达希、复旦大学李博及团队发表研究，探究多种蚊虫在不同生境下病毒的多样性、传播分布的影响因素及地理谱系特征；② 鉴定出393种蚊虫相关病毒，其中高达63%为潜在新种，包括3种潜在致病虫媒病毒新物种；③ 通过分析蚊虫所携带的病毒类型及数量，发现蚊虫个体和种群水平的病毒组成与宿主系统发育、气候、土地利用类型等因素密切相关；④ 不同地区蚊虫种群的遗传相似度与种群间共享的病毒物种数高度相关，提示蚊虫种群的扩散可能是病毒长距离传播和大尺度生物地理格局形成的重要驱动力。【原文信息】 Metagenomic analysis of individual mosquito viromes reveals the geographical patterns and drivers of viral diversity 2024-03-22 , doi: 10.1038/s41559-024-02365-0 陈鹏：肠道菌群与对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤（观点） Trends in Microbiology——[15.9] ① 南方医科大学陈鹏发表文章，探讨了肠道菌群（IM）如何调节对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的急性肝损伤（AILI），以及通过靶向肠道菌群来抵抗AILI的潜在干预措施；② AILI的病理进展涉及肝脏和IM，IM状态决定了AILI的风险和严重程度；③ IM和IM衍生的生物活性代谢物影响AILI的所有病理阶段，包括APAP吸收、I 期和 II 期代谢、抗氧化能力、肝细胞死亡、肝脏炎症和肝脏再生；④ 通过给予益生菌或营养干预来重塑IM并改变IM的组成或功能，可以作为预防或减轻AILI的有效方法；⑤ 目前从菌群中发现的有益代谢物仍然有限，此外，由于AILI的暴发性，如何确定合适的剂量也是一大挑战。【原文信息】 Targeting gut microbiota to counteract acetaminophen-induced acute liver injury 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.tim.2024.02.011 李孟鸿+孟祥祺Nature子刊：EIF3H或是大肠癌治疗靶点和生物标志物 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学李孟鸿、孟祥祺团队发现真核起始翻译因子3亚基h（EIF3H）通过调节HAX1和RAF1-ERK1/2信号通路，促进结直肠癌（CRC）的进展；② EIF3H在CRC中过表达，且与预后不良相关；③ AOM/DSS小鼠模型中， Eif3h 条件性缺失可抑制CRC发生；④ 机制上，EIF3H作为HAX1的去泛素化酶，通过拮抗βTrCP介导的泛素化以稳定HAX1并增强RAF1、MEK1与ERK1之间的相互作用，从而促进ERK1/2的磷酸化；⑤ Wnt/β-catenin信号激活诱导EIF3H表达，而EIF3H/HAX1轴激活促进CRC的肿瘤发生和转移；⑥ 在EIF3H高表达患者衍生的异种移植瘤中，联合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信号可协同抑制肿瘤生长；⑦ 本研究揭示了EIF3H作为CRC治疗靶点和预后标志物的潜力。【原文信息】 The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41467-024-46521-3 刘骞/汪红英/赵方庆/王霞：解析具有转移潜力的大肠癌细胞分子特征 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 北京协和医学院刘骞和汪红英、中科院北京生命科学研究院赵方庆、清华大学王霞及团队发表文章，揭示了结直肠癌（CRC）转移的起源和机制，有助于为CRC患者开发潜在的抗转移治疗靶点；② 从三个CRC肿瘤中各自生成10-16个单细胞衍生系，来识别和表征转移种子，发现内在因素赋予克隆不同的转移潜力和细胞间互作能力，决定器官特异性的转移；③ 分化程度较低或高转移克隆，而非耐药克隆，表现出较差的临床预后；④ 个性化的遗传变异，而非突变负担，决定了克隆演化过程中转移潜力的出现；⑤ 开发了一组基因特征，用于捕获原发性CRC肿瘤的转移潜力，并展示了使用具有不同转移潜力的同源克隆在原发肿瘤中识别转移驱动因子的策略。【原文信息】 Distinct molecular profiles drive multifaceted characteristics of colorectal cancer metastatic seeds 2024-03-19 , doi: 10.1084/jem.20231359 Nature子刊：资源竞争预测体外模型中肠道菌群的组装 Nature Microbiology——[28.3] ① 肠道菌群动态通过多种种间互作形成，包括资源竞争、交叉互养和pH调节等，其中个体物种如何影响群体结构的机制尚不清楚，本研究对此进行了阐述；② 研究通过结合个体代谢组数据、培养基消耗分析中的生长数据以及数学模型，开发了一种框架用于估计多物种生态位的重叠，并揭示了资源竞争在菌群组装中的主导作用；③ 研究通过对15种人类肠道共生菌在体外培养系统中的分析，证实了简单的资源竞争模型能够解释大多数的成对互作；④ 通过将被相同物种消耗的代谢组特征进行分组，构建了一个粗粒度的消耗者-资源模型，并成功预测菌群中2-15个成员组成；⑤ 若进一步纳入交叉喂养和pH介导的互作，则能够提高模型对物种共存预测的准确性。【原文信息】 Resource competition predicts assembly of gut bacterial communities in vitro 2024-03-14 , doi: 10.1038/s41564-024-01625-w Nature子刊：微生物组标记技术揭示微生物群落动态 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究开发了一种基因组标记系统，称为野生型同源标准化杂交（WISH）标记，可以与定量聚合酶链反应和下一代测序结合，用于微生物菌株计数；② 通过对62个标记的实验验证，证明了WISH-tags能够以高精度区分不同微生物菌株；③ 在小鼠肠道和拟南芥叶际微生物群落中引入WISH-tags，测试同种异株菌在有无微生物群落背景下的优先效应，结果显示小鼠肠道对后来的沙门氏菌株有定植抵抗性，而在叶际环境中，晚到的鞘脂单胞菌能够有一定比例被容纳；④ 研究表明，WISH-tags是一种强大的工具，可跨越生态系统进行解析微生物群落内部的种群动态。【原文信息】 Assessing microbiome population dynamics using wild-type isogenic standardized hybrid (WISH)-tags 2024-03-19 , doi: 10.1038/s41564-024-01634-9 宏基因组如何助力生物催化（综述） Angewandte Chemie International Edition——[16.6] ① 本研究综述了宏基因组学在生物催化领域的重大影响，特别是在发现和优化新型生物催化剂方面的进展；② 通过宏基因组挖掘，研究人员能够快速扩展用于新转化反应的多功能酶工具箱，这些新酶来自于自然选择压力，无需进行蛋白质工程修改，且可通过扩增获得序列，不依赖于宿主是否可培养；③ 当需要进行蛋白质工程时，宏基因组候选酶通常提供了比开放数据库或文献中已发现的酶更好的工程起点；④ 目前已通过宏基因组从环境样本中发掘了胺合成多功能酶EnelRED同源酶、更稳定且具有远程体选择性的转氨酶、广谱底物的P450酶等等；⑤ 此外还探索了以前未被发现或被认为是隐藏序列空间中的酶，这些酶因其原生环境中的自然选择压力而具有增强的性质，在宏基因组序列蛋白预测驱动下，未来将会有更多的生物催化酶被挖掘。【原文信息】 The Impact of Metagenomics on Biocatalysis 2024-03-17 , doi: 10.1002/anie.202402316 Nature子刊：基于重组的记忆回路设计智能底盘单元 Nature Communications——[16.6] ① 成功开发出具备决策、通信和记忆能力的智能大肠杆菌菌株，通过整合六种正交可诱导的基因组整合重组酶，构建了分子编码记忆系统（MEMORY）；② MEMORY细胞通过多输入的重组酶功能调控，可实现DNA的可遗传倒置、删除和基因组插入，从而赋予细胞智能化特性；③ 该系统能够在不丢失或修改MEMORY平台的情况下，实现特定基因组位置的程序化和永久性功能增益或丧失，支持细胞内DNA回路的顺序编程和重编程；④ 通过一个具有信息交换能力的益生菌（Nissle 1917）MEMORY菌株，展示出智能细胞在胃肠道共生菌多形拟杆菌中的所有三个智能特性。【原文信息】 Engineering intelligent chassis cells via recombinase-based MEMORY circuits 2024-03-18 , doi: 10.1038/s41467-024-46755-1 复旦团队：ConDiGA——基于宏基因组精准构建宏蛋白组序列库 Microbiome——[15.5] ① 复旦大学乔亮团队发表研究，提出一种基于连续片段指导的基因注释方法（ConDiGA），用于构建更准确的微生物蛋白质序列数据库，以促进微生物组的深入代谢蛋白质组学分析；② 相比其他流行的注释流程（MD1和MD2），无论是在合成微生物群落还是在粪便样本中，使用Kaiju工具的ConDiGA（MD3）流程在构建蛋白质序列数据库方面表现最佳；③ ConDiGA能够提高基因分类注释的准确性，解决当前基于宏基因组数据构建蛋白质序列数据库时的分类注释可靠性问题；④ 提供了12种细菌物种的独特宏基因组和代谢蛋白质组数据集，作为评估各种分析流程的标准基准样本，并在GitHub上开放了ConDiGA代码。【原文信息】 Contigs directed gene annotation (ConDiGA) for accurate protein sequence database construction in metaproteomics 2024-03-19 , doi: 10.1186/s40168-024-01775-3 Viking公布口服减肥疗法VK2735 1期临床积极结果 ① 3月27日，Viking Therapeutics公司宣布，VK2735在治疗肥胖症的1期临床试验中获得积极结果，接受最高剂量治疗的参与者在28天后体重减少5.3%（4.9公斤）；② VK2735是一种双重激动剂，可针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体；③ 基于积极的体重减轻以及安全性和耐受性结果，Viking Therapeutics公司已决定在此研究中继续进一步提高剂量；④ Viking Therapeutics公司还计划在2024年下半年针对肥胖患者，启动口服VK2735的2期临床试验。【原文信息】 4周体重下降近10斤，创新口服减肥疗法临床结果积极 2024-03-27 , 药明康德众生药业发布RAY1225注射液1期临床顶线数据 ① 3月25日，众生药业子公司众生睿创宣布，其自主研发的一类创新多肽药物RAY1225注射液，取得1期临床顶线数据；② 初步表明，RAY1225注射液具有良好的安全性、耐受性，以及优秀的药代动力学特征，显著降低了超重或肥胖受试者体重，试验结果理想，达到预期目的；③ RAY1225注射液属于长效GLP-1类药物，具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性；④ 目前，RAY1225注射液2型糖尿病、超重/肥胖两项2期临床试验均已完成首例受试者入组，临床研究正在有序开展中。【原文信息】减重临床试验结果理想！众生药业发布一类创新药RAY1225注射液I期临床试验顶线分析数据 2024-03-26 , 众生药业 CinFina用于治疗肥胖的药物CIN-110获批临床 ① 3月26日，CinFina Pharma公司宣布，候选药物CIN-110的1期新药临床研究申请获得FDA批准，并完成了首位受试者给药；② 1期临床是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，将评估CIN-110在肥胖健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和免疫原性；③ CIN-110是一种强效且高选择性的大分子肽YY（PYY3-36），旨在通过诱导饱腹感、减少食欲并影响葡萄糖代谢，来降低体重；④ CIN-110也是CinFina Pharma公司代谢疾病药物组合中第二个达到人体临床试验里程碑的治疗药物。【原文信息】 CinFina Pharma Announces FDA Clearance of Investigational New Drug Application and First Participants Dosed in Phase 1 Trial of CIN-110 for the Treatment of Obesity 2024-03-26 , Businesswire 信达生物 IBI310 结肠癌新辅助3期临床研究完成首例患者给药 ① 3月27日，信达生物制药宣布，IBI310 联合信迪利单抗新辅助治疗结肠癌患者的3期临床研究完成了中国首例患者给药；② 该研究受试者为可切除的微卫星高度不稳定或错配修复蛋白缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌（cT4或cN+期）患者；③ 该研究也是中国首个探索新辅助免疫组合疗法治疗上述患者的3期临床试验；④ IBI310是信达生物自主研发的、重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液；⑤ IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。【原文信息】信达生物 IBI310（抗CTLA-4单抗）结肠癌新辅助III期临床研究（Neoshot）完成首例受试者给药 2024-03-27 , 信达生物流式细胞仪开发商「层浪生物」完成近亿元B轮融资 ① 近日，北京层浪生物科技有限公司完成了近亿元B轮融资，融资由荷塘创投领投，毅达资本跟投；② 本轮融资将促进层浪生物在流式技术高端化、常规化方向上大踏步迈进，取得更加丰硕的成果；③ 层浪生物起步于2016年，专注于实现流式技术系统化、自动化、智能化，为客户提供值得信赖的流式产品和服务；④ 2024年，层浪生物面向科研市场将推出4激光配置的流式细胞仪，面向临床将推出淋巴亚群样本制备仪、流式荧光检测仪等新产品。【原文信息】层浪生物逆势融资近亿元，勇攀流式技术高峰 2024-03-27 , 动脉网感谢本期日报的审核者：章台柳，九卿臣，RZN，圆圈儿，好雨，Johnson，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破