2100万美元收购！Portage Biotech全力以赴地投身于腺苷通路

2022-07-12

小分子药物抗体合作并购免疫疗法

2020年5月，吉利德与Arcus 20亿美元的合作或许让腺苷通路成为最耀眼的焦点。但一些规模较小的公司也在押注阻断免疫抑制代谢物腺苷可以打破癌症对免疫系统的防御。近日，Portage Biotech将以2100万美元的全股票交易收购Tarus Therapeutics，除了获得其4种腺苷受体拮抗剂之外，还将承担价值300万美元的债务，其中两种已经获得IND批准。此外，还有3200万美元的里程碑付款，以Portage股份$PRTG或现金支付。Tarus Therapeutics是一家专注于开发腺苷受体拮抗剂的生物技术公司。Portage Biotech是一家临床阶段的免疫肿瘤公司，致力于推进针对已知检查点耐药途径的一流疗法，以改善患者生活和提高生存率。Portage Biotech由百时美施贵宝的两名老将，CEO Ian Walters和CSO Robert Kramer领导。Tarus董事、OrbiMed前风投合伙人Rob Glassman也将加入Portage董事会。Portage联合创始人、亿万富翁Jim Mellon担任董事会主席。对于Portage来说，这笔交易使其靶向多种抗癌途径的研发管线扩充到14种候选药物，包括iNKT细胞激动剂的先导项目。01关于Tarus的管线Tarus联合创始人Sushant Kumar和Peter Molloy早在2019年就从Impetis Biosciences获得知识产权许可，以开发用于癌症免疫治疗和非癌症适应症的腺苷受体拮抗剂组合。根据许可协议，Tarus获得小分子腺苷受体拮抗剂的全球独家权利。该团队自此开发了四个项目:TT-10（现为PORT-6）：一种腺苷受体2A型（A2A）抑制剂，用于治疗实体瘤，已获得IND批准，计划将于2022年底进入I/II期临床试验。TT-4（现为PORT-7）：一种腺苷受体2B型（A2B）抑制剂，用于治疗实体瘤，已获得IND批准，计划于2023年进行临床开发。TT-53（现为PORT-8）：一种腺苷受体2A和2B双抑制剂（A2A/A2B），用于治疗实体瘤，计划在不久的将来提交IND申请。TT-3（现为PORT-9）：一种肠道选择性A2B抑制剂，用于治疗胃肠道癌症，目前处于临床前研究阶段。图片来源：Tarus Therapeutics官网据了解，PORT-6和PORT-7的试验计划在2022年和2023年进行。Portage还达成了一项协议，将在未来几年向Lincoln Park Capital Fund出售股份，总计3000万美元，以维持Portage的总现金流延长至2024年。作为交换，Lincoln Park Capital Fund预先获得Portage的部分股份。Tarus在其管线中还列出了三个非肿瘤项目：包括帕金森病，镰状细胞病、肺纤维化、哮喘，溃疡性结肠炎。所有项目都“可供合作”。图片来源：Tarus Therapeutics官网02关于腺苷说起腺苷，就不得不提家族中的其他成员，分别是三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）和一磷酸腺苷（AMP）。ATP是为人体生命活动供能的主要物质，被形象地称为“生命燃料”。腺苷正是在缺血、缺氧、炎症等诱因刺激下，由其他成员脱磷酸作用后产生。此外，S腺苷同型半胱氨酸水解后产生腺苷和同型半胱氨酸。现有的肿瘤免疫治疗存在有效率低、不够精准等问题，对很多“冷”肿瘤（也被称为免疫细胞抑制型肿瘤）响应低或者不响应。针对这一问题研究发现，响应不佳的主要原因之一就是在肿瘤微环境（TME）中存在抑制免疫细胞的物质。腺苷就是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫抑制的重要物质之一，其通过与A2A和A2B受体的结合抑制免疫细胞的免疫活性。在这个过程中，CD39-CD73-A2AR/A2BR这几个蛋白最为重要，作用机制为：（1）当机体出现组织紊乱的情况（如炎症、恶性肿瘤等）时，胞内的ATP会大量释放到细胞外，这些ATP会被胞外的核苷酸水解酶CD39水解转化为ADP与AMP；（2）AMP在CD73的协同作用下去磷酸生成免疫抑制腺苷；（3）腺苷与肿瘤周围免疫细胞的A2A和A2B受体结合，激活细胞信号通路，导致免疫抑制。此外，有研究表明肿瘤细胞A2B受体的激活还能刺激肿瘤细胞转移和扩散。图片来源：Tarus Therapeutics官网腺苷A2A受体近年来，腺苷A2A受体（adenosine A2A receptor, A2AR）的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，A2AR成为极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。A2AR信号通路抑制T细胞的活化和效应功能，削弱抗肿瘤免疫反应，诱导肿瘤免疫逃逸。已发现阻断腺苷-A2AR通路可增加TME中的NK细胞成熟，改善DC交叉呈递功能，并减少Tregs和MDSCs的肿瘤聚集。目前，临床上已有多个A2AR小分子拮抗剂正在开展相关抗肿瘤研究。但是，肿瘤微环境（TME）中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平，比正常生理环境中的浓度高出10-100倍，同时也远超帕金森氏症（PD）病理状态下的腺苷浓度，大大限制了A2AR拮抗剂在肿瘤免疫治疗中的效力。因此，开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型A2AR拮抗剂对开发肿瘤免疫治疗具有重要意义。腺苷-A2AR通路在人体中的重要作用，不仅在癌症中，而且在帕金森氏病等其他疾病中，均显示出活性。目前临床试验的A2AR拮抗剂包括CPI-444、PBF-509、AZD4635等。腺苷A2B受体腺苷受体（Adenosine receptors，AR）作为潜在的药物治疗靶标受到关注。腺苷受体属于G蛋白偶联受体（GPCR)超家族，包括A1、A2A、A2B、A3亚型，其中A2B受体由于对腺苷有着特殊的低亲和力，在肿瘤TME中高浓度腺苷（>25 uM）的条件下才会活化，A2BR可激活cAMP和下游通路，与免疫抑制相关，因此在哮喘和肿瘤免疫疗法方面存在应用价值。目前尚未有腺苷A2B受体药物上市，正在开发的药物分为两类：一类是选择性腺苷A2B受体小分子拮抗剂，通过其分子骨架可以将其分为黄嘌呤类（xanthines）及非黄嘌呤类（non-xanthines）两种；另一类是A2B受体的抗体药物，都可以作为组合，与免疫疗法药物联用，增强免疫疗法的疗效和有效率。虽然，近年来发现了许多优质的A2AR小分子化合物，但是也不乏一些其他化合物仍存在阻碍它们用于临床试验的问题，例如低水溶性（SCH58261和黄嘌呤衍生物）或对A2B腺苷受体亚型(ZM241385)的高亲和力。A2aR抑制剂行业动态目前，全球和中国均无针对肿瘤治疗获批的A2aR抑制剂，均处于在研阶段。在中国市场，目前在研的A2aR抑制剂有3款，均处于临床I期阶段。全球范围内，约有9款在研针对抗肿瘤的A2aR抑制剂，其中，4款产品处于临床II期阶段，其余均处于临床I期。图为全球在研针对肿瘤适应症的A2aR抑制剂（如有遗漏请指正），图表为作者自制，内容参考智慧芽pharmsnap及公开资料据中金企信国际咨询数据统计，2019年全球A2aR抑制剂市场规模约为1.7亿美元。预计2024年和2030年将快速增长至6.7亿美元和33.2亿美元，2019年至2024年及2024年至2030年的复合年增长率分别为32.3%和30.6%。2019年中国A2aR抑制剂市场规模约为2.4亿元人民币。未来，中国A2aR抑制剂市场规模将快速增长，预计2024年和2030年将快速增长至5.0亿元人民币和45.2亿元人民币，2019年至2024年及2024年至2030年的复合年增长率分别为15.7%和44.2%。03总结目前包括诺华、AZ、礼来、BMS、罗氏等在内的各大药企均积极布局着腺苷通路药物研发，尚处于临床阶段，没有获批上市的药物，进展最快的药物研发为临床II期，从目前临床试验来看，联合用药是腺苷通路药物研发的最主要方向。近年来，由于患肿瘤癌人数不断增加，将对A2aR抑制剂行业需求持续上升。未来，随着市场需求基数不断增加以及更多的A2aR抑制剂将在肿瘤免疫治疗适应症领域获批，全球及中国A2aR抑制剂市场规模将快速增长。在市场竞争方面，当前布局在A2aR抑制剂领域的企业众多，其中海外企业进度较为领先，预计不久将实现产品上市。不论是国内还是国外，对A2aR抑制剂开发均处在较为初步的阶段，巨大的市场空白有待镇充，未来发展潜力巨大。参考资料：1、Low-profile biotech led by Bristol Myers vets grabs a suite of adenosine receptor antagonists via tiny buyout – Endpoints News (endpts.com)2、《复旦大学、华东师范大学JMC：新型肿瘤免疫治疗A2AR小分子拮抗剂开发》3、《靶向腺苷途径的药物研发进展》4、《2021年全球及中国A2aR抑制剂行业市场竞争格局研究预测及投资战略分析预测》5、智慧芽pharmsnap6、各药企官网7、其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读艾伯维放弃了2.25亿美元的药物！阿尔兹海默病领域再度遇挫...2022年上半年中国新药出海成绩单！国产PD-1再次奋勇出海，百济神州和君实谁能率先成功上岸？。。。| 药时代出海系列不出国可以用上哪些全球最新药？| 在“国九条”、“先行先试”等政策加持下，海南博鳌乐城先行区是如何“先行”的？水性凝胶贴片的机理与国外临床试验H空出世大有可为 | CSCO-复宏汉霖肿瘤免疫高峰论坛圆满举行核酸药物“三步走”：如何从研发角度推动药物进程三款上市新药，十余项注册研究，收获期的和黄医药如何打好商业化这张牌？| 药时代专访和黄医药中国首席商务官陈洪先生出于安全考虑，赛诺菲 BTK抑制剂tolebrutinib的3期临床研究被FDA部分暂停寻找「制药界董宇辉」！为中国创新代言，为优秀公司带货！——药时代直播招聘啦！“大糖盛世”下我国糖尿病市场的机遇与挑战点击这里，欢聚药时代！