已上市9款GLP-1受体激动剂非临床研究总结

2024-04-17

上市批准临床1期临床研究

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话181 1603 6798GLP-1是由远端小肠和结肠分泌的含30个氨基酸的内源性多肽。GLP-1可以通过剂量依赖性增加胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和胃酸分泌、降低摄食等作用实现血糖控制。但GLP-1在体内迅速被DPP-4降解，并经肾脏清除，半衰期不足2分钟，极大限制了其使用。后续GLP-1受体激动剂的开发主要围绕如何不被DPP-4降解和延长药物作用时间两个方向展开。目前全球已经有11款GLP-1受体激动剂上市，既有短效产品，也有长效制剂，不仅有注射剂，口服剂型也有获批。严格意义上，从活性成分角度看，获批上市的应该是9款产品，艾塞那肽注射剂和艾塞那肽缓释制剂是同一原料的不同制剂，司美格鲁肽注射剂和司美格鲁肽口服制剂属同类情况。所以本文不单纯是总结下GLP-1受体激动剂的非临床研究内容，也可以看下已上市产品剂型变更后，补充开展了哪些非临床研究支持新品的上市。下表是对已上市GLP-1受体激动剂的汇总。大部分GLP-1受体激动剂是按照NDA路径进行的注册申报。 ByettaByetta的通用名Exenatide/Exendin-4，中文名艾塞那肽，最初由美国圣地亚哥的Amylin公司研发，用于治疗Ⅱ型糖尿病。艾塞那肽由39个氨基酸组成，分子量约4186.6，最早是由毒蜥唾液中分离而来。艾塞那肽虽然不是GLP-1类似物，但其中间位置的8个氨基酸与GLP-1是相同的，而这几个氨基酸正是GLP-1发挥药效的关键。由于艾塞那肽是GLP-1受体激动剂领域中第一个产品，因此开展了大量且详细的主要药效学研究，涉及试验共34项。次要药效学试验也15项之多。安全药理学试验7项。毒理学试验选用的种属也较传统的1个啮齿类+1个非啮齿类多，采用大鼠、小鼠和猴三个种属开展的研究。早期毒理试验采用的QD给药方式，后期临床研究期间给药频率为BID，因此更长周期给药毒理研究的给药频率与临床保持了一致。由于艾塞那肽药理毒理研究内容实在比较多，很多试验还进行重复确认，仅对其代表性的关键研究进行大致归类梳理。VictozaVictoza的通用名liraglutide，中文名利拉鲁肽。由诺和诺德开发，2008年5月向FDA递交NDA，2010年1月批准上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病，皮下注射。利拉鲁肽是由酵母发酵、纯化所得，分子量为3751.2。利拉鲁肽在主要药效学部分的表征，从当下角度看，也很全面，更何况是20年前完成的研究。利拉鲁肽在药代动力学研究方面开展的工作较艾塞那肽更多，更多参考化药的思路评价了代谢、分布和排泄。毒理相对比较常规，13周毒理支持IND，啮齿类26周、非啮齿类52周支持产品上市。利拉鲁肽审评时，FDA对非临床主要的纠结点是动物2年致癌性试验甲状腺C细胞瘤发生率增加，因此批准上市的同时，也留了大量致癌相关的作业，要求在规定时间内完成，包括含中期解剖设计的2年小鼠致癌试验，要求2013年1月31日前完成；13周小鼠重复给药研究C细胞增生及RET通路激活，要求2011年5月30日之前完成；5年回顾性分析临床用过利拉鲁肽患者的甲状腺癌发生率，要求2015年7月31日前完成；持续15年的临床用过利拉鲁肽患者出现甲状腺癌的事件登记，要求在2025年9月15日之前完成。结合产品获准上市时间，其实没有留给企业太多富余时间，基本在产品上市后就需要紧锣密鼓展开。目前，关于利拉鲁肽引发甲状腺C细胞瘤的黑框警告还保留在label中。BydureonBydureon是Byetta的缓释制剂，2009年5月4日提交NDA，2012年1月27日获准上市。皮下给药，一周一次，用于10岁及以上患者的Ⅱ型糖尿病的治疗。这其实相当于对已上市制剂进行改良创新，且由于新型制剂在辅料组成、工艺、给药频率等方面均发生了变更，因此需要开展非临床研究进行桥接支持。如前文所述，Byetta前期支持上市阶段开展的药理毒理研究是非常全面的。Bydureon一般毒理研究开展大鼠8周和4个月、猴3个月和9个月皮下重复给药毒性试验。另外，开展了大鼠2年Q2W皮下给药致癌性研究、大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验。未见其它额外研究。从桥接内容看，双种属的一般毒理研究算是比较完整的，致癌仅开展了1个种属、生殖毒也只开展了1个种属1个阶段的研究、未进行遗传毒性研究。不过，FDA要求Amylin公司在药品上市后继续开展小鼠2年致癌研究，重点研究C细胞增殖、肿瘤、GLP-1受体表达等内容。TanzeumTanzeum的通用名Albiglutide，中文名阿必鲁肽。由GSK开发，2014年4月批准上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病。阿必鲁肽是由两个[Gly8]GLP-1（7-36）与人白蛋白融合而成，分子量约73,000。阿必鲁肽按照BLA申报，非临床研究策略也是传统的生物药思路，未开展过多的代谢、分布、排泄研究，未开展遗传毒性研究。对免疫原性进行了重点考察。另外，阿必鲁肽并未开展致癌性试验，这点在GLP-1受体激动剂中是比较少见的，一是适应症属于慢性病，需要长期用药，二是GLP-1受体激动剂有高发的甲状腺C细胞瘤风险，需重点评估。当然，未开展致癌即获批的原因是，阿必鲁肽在大鼠给药14天即产生了加速其清除的抗体，使2年致癌试验的可行性出现问题。这个药因处方量太少，已经于2017年8月，停止了销售。TrulicityTrulicity的通用名Dulaglutide，中文名度拉糖肽。由礼来开发，2014年9月批准上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病，皮下注射。度拉糖肽由GLP-1类似物与人IgG4 Fc部分通过一段小肽linker连接而成，分子量约59,672。其中，GLP-1类似物部分与内源性GLP-1保持了90%的序列相似性。非临床方面，除了开展了hERG实验外，其它基本都是生物药研究的思路。PK方面开展的研究内容很少，既未开展体外的ADME研究，也未单独开展体内PK研究，而是伴随在药效和毒理中考察。未单独开展单次给药毒性研究。短期重复给药一般毒理研究在小鼠、大鼠和猴3个种属中开展，更长周期毒理研究则选用大鼠+猴的组合。支持BLA上市的最长给药周期为啮齿类6个月，非啮齿类9个月。按照ICH S6，未单独开展遗传毒性研究。致癌是GLP-1类产品的重头戏，因此既开展了大鼠2年+转基因小鼠6个月致癌试验，又围绕胰腺和甲状腺C细胞开展了大量机制研究。生殖毒性采用的Ⅰ段大鼠、Ⅱ段大鼠+兔、Ⅲ段大鼠的策略开展。AdlyxinAdlyxin的通用名Lixisenatide，中文名利司那肽。由赛诺菲安万特开发，2016年7月批准上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病，皮下注射，每天一次。利司那肽由44个氨基酸组成，分子量约为4858.5，与exendin-4结构类似。非临床开发思路主要参考化药开发思路，药效、药代动力学和毒理研究内容那是相当全面。值得一提的是，这9个已上市的GLP-1受体激动剂中，只有利司那肽毒理研究的非啮齿类种属选用的犬，其它都是猴。还有一点比较奇怪，利司那肽是按照BLA递交的上市，实际上开发路径更像NDA药物一些。OzempicOzempic的通用名Semaglutide injection，中文名司美格鲁肽注射液。由诺和诺德开发，2017年12月获准上市。用于治疗Ⅱ型糖尿病，皮下注射，每周一次。司美格鲁肽分子量约为4113.6。司美格鲁肽开展了比较完整的ADME研究。毒理方面，一是与其他GLP-1受体激动剂类似，致癌试验发现了甲状腺C细胞瘤，所以围绕该机制开展了深入研究；二是生殖毒性发现司美格鲁肽在临床拟用暴露量下会引起动物胚胎内脏和骨骼发育异常、早期妊娠流产率增加，因此围绕生殖毒性风险开展了一系列机制方面的研究。其它研究遵循常规化药思路。RybelsusRybelsus的通用名是Semaglutide tablets，中文名司美格鲁肽片。由诺和诺德开发，2020年1月获准上市。Rybelsus制剂中加入了salcaprozate sodium (SNAC)，SNAC是一种吸收增强辅料，可以增加司美格鲁肽在胃上皮的吸收。司美格鲁肽注射剂已经开展了比较完善的药理毒理学研究，并已经于2017年获准上市。司美格鲁肽片剂的非临床评价重点和担忧主要与新型辅料SNAC有关。开展了详细的SNAC体内外DMPK研究、安全药理学研究、大鼠和小鼠单次给药毒理研究、大鼠和猴重复给药毒理研究、遗传毒性、致癌性和生殖毒性研究。仅在药效、大鼠26周毒理和猴6周毒理研究中同时评估了SNAC、口服司美格鲁肽的情况。整个非临床研究中，口服司美格鲁肽都不是核心，新型吸收增强辅料SNAC才是主角。MounjaroMounjaro的通用名是Tirzepatide，中文名替尔泊肽。由礼来公司开发，2022年5月获准上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病。替尔泊肽是由39个氨基酸组成的多肽，分子量约为4813.45，是GIPR和GLP-1R双靶点激动剂。从FDA综述的资料看，替尔泊肽药效学部分主要针对两个靶点的结合、激活及体内对体重、血糖等影响进行了充分研究。药代动力学显示主要结合化药研究思路，开展了相对完整的ADME研究。一般毒理部分只综述了两个种属的长周期给药毒理研究，但显然礼来肯定是开展过类似研究的，这点在猴6个月毒理研究中有提及。另外，几个GLP-1受体激动剂中，只有替尔泊肽非啮齿类动物最长周期选择了6个月，支持产品上市，原因是在1个月毒理研究中发现的毒性主要是药理作用放大，未见毒性靶器官，且该多肽特异性好，无脱靶作用，因此认为比6个月更长的给药周期预期不会有额外的毒性发现，这点FDA是接受和同意的。最后，致癌部分，替尔泊肽选择的大鼠2年+转基因小鼠6个月的组合，与度拉糖肽的策略类似。转载请经过作者同意，谢谢！END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!