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行业洞见丨2023年度100个新靶点
2024-02-29
·
BioBAY
免疫疗法
突破性疗法
临床研究
新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明,缺乏明确靶点的疾病来说,找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2023年已经过去,这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2023年值得关注的100个新靶点,希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021及2022年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年,新靶点依旧不断涌现。在
癌症
方面,科学家们发现了超30个新靶点,包括
癌症
免疫治疗靶点
PSME4
、
TRABID
、
TIM-1
、
CD300ld
、
IL-4Rα
等,以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、
SUV39H1
、
BATF3
等;此外,还有研究揭示了有望克服
KRAS
抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年,科学家们也发现了
ADAMTS14
、
YTHDF1
、
GPR10
、Canca2d1等几个潜力
肥胖
靶点。在
AD
领域,
Smyd3
、
HS3ST1
、
TRIM11
、
MEG3
、
VCAM1
等新靶点值得关注。与
NASH
相关的新靶点包括
NTRK3
、
EphB2
、
CYR61
等。除此之外,过去一年,
高血压
、
系统性红斑狼疮
、
神经性疼痛
、ALS、
肥厚型心肌病
、
2型糖尿病
、
唐氏综合征
、
骨质疏松症
、
哮喘
、
心力衰竭
、
动脉粥样硬化
、
慢性阻塞性肺病
、
帕金森病
等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是,2023年多个新靶点由中国研究团队发现,包括
B2M
(
唐氏综合征
)、
CD300ld
(
癌症
免疫疗法)、
GSDMD
(
系统性红斑狼疮
)、
THADA
(
2型糖尿病
)、
Nsun2
(
自身免疫性疾病
)、
YTHDF1
(
肥胖
)、Canca2d1(
肥胖
)、 PirB/
LILRB2
-
ANGPTL8
(
NASH
)、HPIP(
癌症
)等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点(详见文末表格),希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中,有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果,以下做详细介绍:里程碑靶点①:
TAF15
杂志:Nature领域:
额颞叶痴呆
论文:DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果:
额颞叶痴呆(FTD)
是除
阿尔茨海默病
之外最常见的
痴呆
类型。2023年12月6日,发表在Nature杂志上的一项研究中,来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构,有望为
额颞叶痴呆
未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名
额颞叶痴呆
患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来,基于与其他
神经退行性疾病
的相似性,科学家们一直认为,在这种类型的
痴呆症
中,一种名为
FUS
的蛋白质聚集在一起。然而,这项研究显示,在
颞叶痴呆
患者大脑中聚焦的蛋白不是
FUS
,而是
TAF15
。这是一个出乎意料的结果,因为在这项研究之前,人们并不知道
TAF15
在
神经退行性疾病
中会形成淀粉样蛋白细丝。一些
额颞叶痴呆
患者还患有
运动神经元疾病
。在这项研究中,有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的
TAF15
聚集结构。总结来说,该研究确定了
额颞叶痴呆
的一个潜在治疗靶点,这些发现对于开发
额颞叶痴呆
的诊断方法和治疗药物具有重要意义。里程碑靶点②:
IL-4Rα
杂志:Nature领域:
癌症
(免疫疗法)论文:DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果:髓系细胞能够抑制抗
肿瘤
免疫力,但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日,发表在Nature杂志上的一项研究中,来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠
非小细胞肺癌(NSCLC)
病变进行单细胞RNA测序后发现,在这两个物种中,
2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4)
被预测为
肿瘤
浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠,研究人员发现,敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少
肿瘤
负荷(成熟髓系细胞中
IL-4Rα
的缺失没有影响)。随后,研究人员启动了
IL-4Rα
阻断抗体
dupilumab(度普利尤单抗)
联合
PD-1
/
PD-L1
检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验(NCT05013450)。研究结果显示,增加
dupilumab
减少了循环单核细胞,扩大了
肿瘤
浸润的
CD8
T细胞;治疗两个月后,六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解(near-complete clinical response)。总结来说,该研究定义了
IL-4
在控制
癌症
免疫抑制性骨髓生成中的核心作用,确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。里程碑靶点③:IRE1α杂志:Science领域:
癌症
(
KRAS
抑制剂耐药)论文:DOI: 10.1126/science.abn418成果:尽管靶向突变
KRAS
的药物研发取得了实质性进展,但
肿瘤
对
KRAS
抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日,发表在Science杂志上的一项研究显示,致癌
KRAS
失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α(inositol-requiring enzyme 1α)分支,导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而,在获得性
KRAS
抑制剂耐药
肿瘤
中,IRE1α被选择性地重新激活,恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示,抑制IRE1α可克服对
KRAS
抑制剂的耐药性。总结来说,该研究揭示了一种可成药的机制,靶向IRE1α有望克服
KRAS
抑制剂耐药。来源:Science里程碑靶点④:
CD300ld
杂志:Nature领域:
癌症
(免疫疗法)论文:DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果:2023年9月6日,Nature杂志发表了
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
赵允研究组与
复旦大学
罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的
肿瘤
免疫抑制受体
CD300ld
。
CD300ld
在PMN-MDSCs上特异性高表达,是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向
CD300ld
能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能,重塑
肿瘤
免疫微环境,从而产生广谱抗
肿瘤
效果。
CD300ld
靶点显示出很好的安全性、保守性,抗
肿瘤
有效性、及与
PD1
靶点的协同性,有望成为
肿瘤
免疫治疗新的理想靶点。(推荐阅读:中国科学家Nature发文:
肿瘤
免疫治疗新靶点——
CD300ld
)里程碑靶点⑤:
netrin-1
杂志:Nature领域:
癌症
上皮-间质转化论文:DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果:上皮-间质转化(EMT)调节
肿瘤
的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日,发表在Nature杂志上的一项研究发现,
netrin-1
在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC,表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用
NP137
(一种
netrin-1
单抗,该分子已进入临床试验阶段,NCT02977195)抑制
netrin-1
降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例,减少了转移数量,增强了
肿瘤
细胞对化疗的敏感性。进一步,研究人员用
NP137
治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠,这些癌细胞系在
TGFβ1
给药后经历了EMT。结果显示,
Netrin-1
抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说,这些研究结果确定了靶向
癌症
EMT的药理学策略,为抗癌治疗开辟了新的干预措施。里程碑靶点⑥:
TRIM11
杂志:Science领域:
阿尔茨海默病
论文:DOI: 10.1126/science.add6696成果:
阿尔茨海默病
是导致老年人
痴呆
的最常见原因,这是一种
进行性大脑疾病
,会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示,一种编码
TRIM11
蛋白(tripartite motif protein 11,该蛋白与
tau
蛋白产生相关)的基因被发现可以抑制类似
阿尔茨海默病(AD)
的
神经退行性疾病
动物模型的恶化,同时改善认知和运动能力。此外,研究显示,
TRIM11
在去除导致
神经退行性疾病
(如
AD
)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名
阿尔茨海默病
患者的死后脑组织和14名来自
神经退行性疾病
研究中心组织库的健康对照者进行了验证,发现与健康对照者相比,
阿尔茨海默病
患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定
TRIM11
作为治疗靶点的潜在效用,研究人员使用腺相关病毒载体(AAV,一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示,接受TRIM11基因的tau病变小鼠,神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)的形成和积累明显减少,且认知和运动能力大大提高。(推荐阅读:新靶点
TRIM11
:监督tau蛋白,治疗
阿尔茨海默病
| 前沿视界)里程碑靶点⑦:
TMEM106B
杂志:Cell领域:SARS-CoV-2感染论文:DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果:2023年7月7日,发表在Cell杂志上的一项研究显示,溶酶体跨膜蛋白
TMEM106B
可以作为SARS-CoV-2进入
血管紧张素转换酶2 (ACE2)
阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了
SARS-CoV-2感染
,证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现,
TMEM106B
的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成,提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说,该研究揭示了一种不依赖于
ACE2
的
SARS-CoV-2感染
机制,有望开发针对
SARS-CoV-2感染
的新疗法。来源:Cell里程碑靶点⑧:
KDM5D
杂志:Nature领域:
癌症
(
结直肠癌
)论文:DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果:2023年6月21日,发表在Nature杂志上的一项研究中,来自德克萨斯大学MD安德森
癌症
中心的科学家们发现,一个位于Y染色体的基因
KDM5D
在
KRAS
突变的
结直肠癌(CRC)
中上调,增加了
肿瘤
细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗
肿瘤
免疫力。
KDM5D
编码一种表观遗传酶,该研究揭示,
KDM5D
抑制
TAP1
和
TAP2
基因,这两个基因通常协助处理和呈递抗原,向T细胞发出信号,消除异常细胞。因此,
KDM5D
的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏,促进其进展和转移的能力。这些结果表明,
KDM5D
是一个潜在的治疗靶点。里程碑靶点⑨:
TIM-1
杂志:Nature领域:
癌症
(免疫疗法)论文:DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果:B细胞在抗
肿瘤
免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日,发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点,以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子
TIM-1
,同时还表达
PD-1
、
TIM-3
、
TIGIT
和
LAG-3
等共抑制分子。进一步研究显示,条件性删除B细胞上的共抑制分子对
肿瘤
负荷的影响很小或没有影响。然而,在B细胞中选择性删除
Havcr1
既能显著抑制
肿瘤
生长,也能增强效应T细胞的反应。
TIM-1
的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应,从而增强了B细胞的活化,增加了抗原呈递和共刺激,导致
肿瘤
特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出,这种表达
TIM-1
的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用,抑制过度的免疫系统反应。而在抗击
肿瘤
时,这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出
TIM-1
限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达
TIM-1
的B细胞有望促进抗
肿瘤
免疫并抑制
肿瘤
生长。(推荐阅读:Nature:
癌症
免疫治疗新靶点——
TIM-1
)里程碑靶点⑩:
Fzd5
;
Fzd6
杂志:Cell领域:肺损伤论文:DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果:Wnt信号通路参与细胞干性和再生,因此是
退行性疾病
的一个有吸引力的治疗靶点。然而,考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用,激活
Wnt
信号可能会产生不良影响。2023年6月14日,发表在Cell杂志上的一项研究中,来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的
Wnt
受体(上皮细胞表达
Fzd5/6
、内皮细胞表达
Fzd4
、间质细胞表达
Fzd1
),并设计了作用于特定细胞类型
Wnt
信号的激动剂抗体(
Fzd5
或
Fzd6
激动剂)。在
特发性肺纤维化(IPF)
小鼠模型中,这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称,该研究确定了一种在
肺损伤
期间促进再生而不加剧
纤维化
的潜在策略。来源:Cell里程碑靶点⑪:B2M杂志:Cell领域:
唐氏综合征
论文:DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果:2023年3月2日,厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于
唐氏综合征
和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。
唐氏综合征
,又称
21-三体综合征
,是
先天性智力障碍
的最常见原因。除了神经系统功能异常,唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题,如
白血病
和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与
唐氏综合征
认知障碍,揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白( β2-microglobuli, B2M)可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少
唐氏综合征
小鼠模型体内β2-微球蛋白含量,均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力,提示β2-微球蛋白可能作为治疗
唐氏认知障碍
的新靶点。此外,β2-微球蛋白作为一个促衰老因子,在老年人血液中水平显著高于年轻人,研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤,说明β2-微球蛋白可能作为多种
认知障碍
疾病的共同靶点。来源:Cell里程碑靶点⑫:
TBK1
杂志:Nature领域:
癌症
(免疫疗法)论文:DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果:免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种
肿瘤
的响应,但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日,发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因,沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1(TBK1)的蛋白,这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中,用抑制剂阻断
TBK1
蛋白活性可以克服
肿瘤
对免疫疗法的耐药性,且没有造成体重下降等全身毒性。此外,研究显示,靶向
TBK1
增强了对
PD-1
阻断疗法的应答,
TBK1
抑制联合
PD-1
阻断在患者
源性肿瘤
模型中也显示出疗效。这些结果表明,靶向
TBK1
可能是一种克服
肿瘤
免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。(推荐阅读:Nature:让
PD-1
抗体更有效的靶点——
TBK1
)附:2023年值得关注的100个新靶点▌文章来源:医药魔方Pro责编:赵家帅审核:任旭推荐阅读行业洞见丨License out爆发,创新药投资接下来怎么走?行业洞见丨批量上市,国产创新器械拐点已到?行业洞见丨罕见病用药研发,谁主沉浮?
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机构
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
复旦大学
适应症
肿瘤
肥胖
阿尔茨海默症
[+29]
靶点
PSME4
ZRANB1
TIM1
[+45]
药物
度普利尤单抗
NP-137
4-[18F]Fluoroglutamic Acid
标准版
¥
16800
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