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2023 ASCO|
Bcl-2
抑制剂最新研究进展:
艾伯维
续建高楼,
亚盛
、
百济神州
博弈下的各自为“证”(附销售预测)
2023-06-07
·
药时代
ASCO会议
临床结果
临床1期
上市批准
2023年ASCO大会于6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下混合会议形式举办,作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床
肿瘤
学会议,ASCO年会每年都会展示当前国际最前沿的临床
肿瘤
学科研成果和
肿瘤
治疗技术,被誉为是引领全球
肿瘤
诊疗方向的“风向标”。由于诸多重要的研究发现和临床数据会被选择在会上进行首次发布,这也让每年ASCO年会成为观察全球药企创新实力的最佳窗口。在今年入选ASCO摘要的品种中,以
亚盛医药
、
百济神州
为代表的企业,公布了旗下
Bcl-2
抑制剂的最新研究数据。Bcl-2 蛋白家族于内源性细胞凋亡通路上发挥重要把关作用。Bcl-2 蛋白家族的成员可分为三个功能组别:抗凋亡蛋白(如
Bcl-2
及
Bcl-xL
)、促凋亡效应因子及促凋亡活化因子。在
肿瘤
细胞中,科学家发现
Bcl-2
常处于过表达状态,最终防止
肿瘤
细胞正常凋亡。就
实体瘤
而言,在
前列腺癌
、
乳腺癌
、
小细胞肺癌
和
非小细胞肺癌
等
肿瘤
均观察到
Bcl-2
超表达,显示出
Bcl-2
可能与此类
肿瘤
有关。除了
实体瘤
外,
Bcl-2
超表达可能与
血液肿瘤
也有关系,如
白血病
与
淋巴瘤
。近年来,
BcL-2
领域药物开发进展缓慢,
维奈克拉
上市7年一直未有新药获批,在本次ASCO中,共更新了十余篇关于
Bcl-2
抑制剂的研究数据。下面我们具体看看产品的研发进展,尝试分析部分
Bcl-2
抑制剂的应用潜力与未来的前景。2023 ASCO中
Bcl-2
抑制剂的研究更新一
艾伯维
:维奈克拉
维奈克拉(Venclexta)
于2016 年获FDA 批准上市。自上市后,
维奈克拉
的销售额一路高歌猛进。2021 年,
维奈克拉
全球销售额达18.2 亿美元,同比增长36.1%;2022年销售额达20.1 亿美元,同比增长10.4%。据公司方预计,维奈克拉峰值销售有望在2026 年将达到60 亿美元。目前,
维奈克拉
共获批五个适应症,包括三个一线适应症与两个二线适应症,其中与阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合治疗因合并症不适合接受强诱导化疗,或者年龄75 岁及以上的新诊断的成人
AML
患者于2020 年12 月在国内获批上市。
维奈克拉
于2022 年纳入国家医保目录,2021 年样本医院销售额达1268 万元,2022 年样本医院销售额达3087 万元。
维奈克拉
获批适应症情况在本次会议中,
浙江大学医学院附属第一医院
尤良顺教授团队分享了一项II期、开放标签、单臂、多中心研究,创新性地将
维奈克拉
与阿扎胞苷和阿糖胞苷(VAA)联合使用治疗
R/R AML
患者,相关研究入选了2023 ASCO的壁报展示。研究的主要终点是复合完全缓解(CRc;包括CR和CRi)率、PR和MLFS,次要终点是OS和DOR。安全性终点为根据CTCAE分级的不良事件。结果显示:(1)所有患者的CRc率为62.1%(18/29),其中CR率为34.5%,CRi率为27.6%,PR率为13.8%。(2)ELN中危/不良风险组、≥65岁组和基线骨髓计数≥30%组的CRc率分别为59.1%(13/22)、62.5%(5/8)和50.0%(7/14)。值得注意的是,
M4/5
患者的CRc率达72.7%(8/11)。(3)中位随访6.95个月,中位OS和中位DOR尚未达到。预计12个月OS率为86%,预计12个月DOR率为62.6%。ELN中危/不良风险患者的中位DOR为7.5个月,预计12个月OS率和DOR率分别为84.3%和63.8%。既往骨髓计数低于30%且既往未接受过含HMA方案治疗的患者与良好的估计12个月DOR率相关。(4)该方案在65岁以下患者和65岁以上患者中具有相似的疗效。(5)安全性方面,未观察到TLS事件。无治疗相关死亡发生。此外,在一项多中心、开放标签、II期临床试验MOLTO研究结果,评价
维奈克拉
、
阿替利珠单抗
和
奥妥珠单抗
联合治疗
Richter综合征
的研究中,治疗包括35个周期的
奥妥珠单抗
(1000mg C1-8)、
阿替利珠单抗
(1200mg C1-18)和
维奈克拉
(400mg/d C1-35),q21。主要终点为C6时ORR≥67%。结果显示:(1)ORR为67.9%(19/28),达到主要终点。CR率为28.6%。中位随访11.6个月后,11/19例患者(57.9%)持续缓解,其中6例患者持续缓解≥24个月。其余8例患者中,7例在中位治疗周期14个周期后进展,1例在C9缓解期死于败血症。中位缓解持续时间、PFS和OS分别为11.7、16.2和31.6个月。在13例进展患者中,4例接受了挽救治疗,中位随访时间为24.3个月。巨大包块和ECOG
PS>1
影响患者PFS。uMRD率、突变影响和
慢性淋巴细胞白血病
-RS克隆关系对患者结局的影响将在会议上进行介绍。(2)17例患者(60.7%)记录了43起3~4级不良事件(AE),主要是血液学相关AE(51.2%)。6例患者报告了任何级别的免疫相关AE(2例为3~4级),均未导致停药。未观察到
肿瘤
溶解综合征。6例患者发生≥3级
感染
,包括2例5级
感染
患者。1例患者发生
MDS
。二
亚盛医药
:lisaftoclaxLisaftoclax (APG-2575)是首款进入Ⅱ期关键注册临床的国产
Bcl-2
抑制剂,治疗复发难治CLL/
SLL
适应症处于关键注册Ⅱ期临床,有望于2023 年上半年完成入组。
APG-2575
通过选择性抑制Bcl-2 蛋白恢复
肿瘤
细胞程序性死亡机制(细胞凋亡),从而诱导
肿瘤
细胞凋亡,达到治疗
肿瘤
的目的。
APG-2575
采用每日剂量递增,对专业医护人员及病人更加友好,能够减少
肿瘤
溶解
综合征(TLS)
风险。与
Venetoclax
相较,其半衰期更短,药物暴露量更少,潜在降低
肿瘤
溶解
综合征
风险,安全性更强。目前,
APG-2575
正在中国、美国、澳大利亚及欧洲进行19 项Ⅰb/Ⅱ期临床研究,其中治疗
复发/难治性慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤
的中国关键Ⅱ期研究已于2022 年3 月完成首例患者入组。根据在2023 ASCO公布的数据,在一项开放性、多中心研究旨在评估
APG-2575
在中国
R/R CLL
/
SLL
患者中的安全性和抗
肿瘤
活性,以及药代动力学与药效学特征的试验中,将
APG-2575
每日口服一次,28天为一个周期,队列扩展在400mg、600mg、800mg 3个剂量水平进行,每个剂量组15个患者。结果显示:
APG-2575
单药治疗在所有三个剂量组中均表现出良好安全性。从400mg到800mg剂量范围,都没有患者因为药物不耐受而降低剂量或退出治疗;仅有一例患者因为病情特殊发生TLS,暂停药物后TLS控制良好恢复继续治疗,其余所有患者(包括TLS高危患者)即使在每日剂量快速递增下也没有发生TLS。每日剂量递增给药方式下TLS风险极低,和既往I期研究一致。中位治疗时长为7个疗程。在43例可评估
R/R CLL/SLL
患者中的ORR达到67.4%,其中1例完全缓解(CR),28例部分缓解(PR)。据西南证券推测,定价参考国内已上市维奈克拉价格,假设
APG-2575
纳入医保前价格为25 万/年,纳入医保后降价40%,价格调整为15万元/年。销量有望高达56亿元。三百济神州:SonrotoclaxSonrotoclax (BGB-11417)的核心适应症为
慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
,此外,其在
急性髓系白血病(AML)
、
非霍奇金淋巴瘤
(包括WM、
MCL
、MZL)、以及
多发性骨髓瘤(MM)
等多个适应症均有布局。
CLL
/
SLL
:针对
CLL
/
SLL
的初治和复发难治型患者,
BGB-11417
单药或者联合
BTK 抑制剂泽布替尼
BTK
抑制剂泽布替尼开展了名称为BGB-11417-202 和BGB-11417-101 的临床试验。预计联用
泽布替尼
针对初治的
CLL
/
SLL
适应症今年能进入注册临床阶段。此外,单药也有针对
BTK
抑制剂治疗失败的
r/r CLL/SLL
的注册性研究潜力。r/r MCL:
BGB-11417
有望推进单药针对
BTK
抑制剂治疗失败的r/r MCL 的注册性研究。
AML
:
BGB-11417
联合
阿扎胞苷
开展了针对
AML
的Ib/II 期临床试验,对分子亚型的有效性分析、安全性拓展和高剂量的组评价正在进行中。目前在
AML
患者中耐受性良好。r/r MM:
BGB-11417
联合
地塞米松
的剂量递增试验正在进行,未达到RP2D。在本次ASCO上,公司公布了一项关于“
OX40
激动剂BGB-A445与
BCL-2
抑制剂BGB-11417的早期研究结果”,剂量探索研究结果表明该试验性分子作为单药治疗
B细胞恶性肿瘤
患者中,在最高每日640 mg的所有试验剂量下耐受性均良好,且未出现剂量依赖性的毒性增加。
BGB-11417
单药治疗在
R/R慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤
中也显示出良好的初步疗效结果,患者能够在较低剂量水平下产生缓解。
BGB-11417
在国内预计将于2025 年上市,2030 年达到销售峰值,峰值销售额约为5 亿元。预计在美国将于2025 年上市,预计2030 年达到销售额约为93 亿元。四维奈克拉、
APG-2575
、
BGB-11417
的比较1、分子结构的比较2、临床疗效数据比较
APG-2575
、
BGB-11417
单药在r/r患者中疗效不算出色,但在联合用药探索中,都获得了富有潜力ORR或CR数据。3、安全性比较
APG-2575
为每日剂量递增的方案,
BGB-11417
是更为保守的每周剂量递增方案;此外,随访期间两药都没有患者因AE导致终止治疗。尤其是
BGB-11417
联用泽布替中先后服药方案的设计,整体≥3级AE率明显降低。在研管线及总体规模预测据不完全统计,目前在研的
Bcl-2
抑制剂近50余种,大多数公司都布局在
血液瘤
领域,联合用药是未来主要研发的方向。将目前处于临床阶段的在研药物统计如下:
Bcl-2
家族蛋白是细胞凋亡机制新药研发最多的领域,根据弗若斯特沙利文分析,全球靶向细胞凋亡治疗市场未来前景广阔,预计2023 年-2030 年年复合增长率达24%,2030 年全球市场规模将达到220 亿美金。Bcl-2 蛋白作为细胞凋亡领域最重要的靶点之一,维奈克拉验证了此靶点的成药性,联合用药(与
CD20
单抗,与
BTK
抑制剂)拓宽了
Bcl-2
抑制剂的使用场景,未来市场空间有望逐步打开。全球细胞凋亡靶标治疗市场规模(2016—2030 年)参考资料1、ASCO、各公司官网2、西南证券、东吴证券3、公众号:医脉通、
血液肿瘤
咨询封面图来源:药时代朋友圈华盛顿病人之后,越来越多
阿尔茨海默病
患者的感人故事被分享!点击阅读原文,与药时代一起快乐学习!
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机构
Ascentage Pharma Group International
BeiGene Ltd.
甘肃亚盛盐化工业集团有限责任公司
[+2]
适应症
急性髓性白血病
阿尔茨海默症
慢性淋巴细胞白血病
[+21]
靶点
Bcl-2
Bcl-xl
PSEN1
[+3]
药物
维奈妥拉
阿替利珠单抗
奥妥珠单抗
[+5]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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