劫后重生：TIL疗法助晚期肺癌患者完全缓解！更多疗法暴击肺癌

2024-07-08

黛博拉·巴克（Deborah Barker）是一位潜水爱好者，她于2017年秋天出现背部疼痛症状而就诊，经核磁共振（MRI）检查发现脊柱附近存在可疑病灶，最终进行病理活检确诊为4期非小细胞肺癌（NSCLC）。随后，Barker接受了放射治疗。遗憾的是，经过癌症基因检测，目前她的癌症突变没有可用的新型靶向药物治疗。因此，她开始寻找临床试验。天无绝人之路，2018年2月，她在一项肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的临床试验中看到了希望，并奇迹般获得了完全缓解（CR）！ TIL细胞助力晚期非小细胞肺癌患者，获得完全缓解！ ▲截图源自“MOFFITT CANCER CENTER官网” 抗癌斗士—TIL细胞，成功解锁免疫反应！ TIL疗法（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）是一种从癌症患者自身病灶中，找到“抗癌突破口”的T细胞免疫疗法。TIL疗法与CAR-T相同，都是一次性治疗，减少了患者应对高强度治疗和不良副作用的时间。通过提取患者肿瘤组织中的免疫细胞，在实验室中进行扩增培养，然后再将它们注入患者体内，以攻击癌细胞。 TIL细胞之所以有效，是因为该细胞刺激了记忆T细胞的生长，这些细胞会在体内停留数十年，有助于及时发现并清除癌细胞，在一定程度上预防癌症的复发。另一个好处是，由于 T细胞直接来源于肿瘤组织，它们可以识别癌细胞上的多种靶点，使癌细胞更难隐藏或难以逃脱治疗。比如，本文提到的Barker女士，她的T细胞能够识别自身肿瘤组织内的5种特定突变。此前TIL疗法已在黑色素瘤中获得成功，目前正在对非小细胞肺癌患者进行临床研究。据悉，Barker此次参加的试验，正是“TIL细胞治疗4期非小细胞肺癌”的首个临床研究。坎坷的抗癌过程，与非小细胞肺癌“死磕到底” Barker入组TIL临床试验后，医生首先切除了癌性淋巴结组织和含有原发肿瘤的一小部分肺组织，从中采集并提取了肿瘤组织中的免疫T细胞。接着将收集到的T细胞送到实验室，进行增殖、培养。在此期间，Barker开始接受免疫治疗药物纳武单抗（nivolumab）的治疗，由于她对初始治疗的反应较好，医生决定暂时推迟她的TIL细胞治疗。 Barker在经过1年的稳定期后，于2019年1月复查时发现病情进展。此时TIL治疗已迫在眉睫。最终，经过一轮住院化疗后，Barker终于接受了TIL细胞回输治疗。并在此后的1年，继续联合纳武单抗治疗。 TIL细胞反击成功，患者奇迹般获得完全缓解！在此次入组接受TIL细胞治疗的16例患者里，共有2例患者（Barker就是其中之一），在接受TIL治疗后，奇迹般地获得了完全缓解（CR）。如今，Barker的癌症已经缓解，她不仅迎来第二次人生，更加欣喜的是，她又重新开始潜水。 “Barker的免疫细胞被封锁在肿瘤内，因此无法完全根除癌细胞。但通过将这些T细胞取出、大量培养，并重新注入患者体内，她显然获得了良好的反应！” ——本次试验的主导者、胸部肿瘤学家 Ben Creelan博士 Lifileucel对抗晚期非小细胞肺癌，79.2%的患者肿瘤负荷减轻肺癌发病率高、治疗难度大，很多患者发现就已处于晚期阶段，而丧失宝贵的手术机会。尽管化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗，在一定程度上改善了患者的结局。但对PD-L1阴性，或对ICI具有原发性或获得性耐药的患者而言，传统治疗手段往往不尽如人意。因此，迫切需求需求新的治疗方法。近年研究显示，从原发性非小细胞肺癌（NSCLC）病变中，分离和体外扩增出来的TIL细胞，已显示出良好的抗肿瘤活性。 2024年5月，癌症权威杂志《癌症探索（Cancer Discov）》，报道了首个获美国FDA批准上市的自体TIL细胞疗法-Lifileucel（Amtagvi），治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的2期IOV-COM-202临床研究结果（NCT03645928）。众所周知，Lifileucel获批之初，是用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，本次研究惊喜的发现，除了黑色素瘤之外，Lifileucel对转移性非小细胞肺癌，也产生了反应！ ▲截图源自“AACR” 在2019年1月17日~2021年1月11日期间，共入组28例可评估疗效的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者，他们既往接受过中位数为2的全身治疗（范围1-6，包括抗PD-1/PD-L1抗体治疗）。从肿瘤组织切除到lifileucel输注的中位时间为35.5天（28~112天）。经过为期16个月的中位随访，结果显示如下： 1、客观缓解率：Lifileucel的客观缓解率（ORR）达到 21.4% （n=6/28），其中包括 5例部分缓解（PR）、1例完全代谢缓解（详见下图）。 ▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、肿瘤负荷减轻： 79.2% 的患者在接受Lifileucel治疗后，肿瘤负荷减轻。其中，一位 41岁的男性IV期肺黏液腺癌患者，在TIL治疗前、TIL治疗6周后复查CT发现，反应持续时间为1.1+至26.2+个月。随着时间的推移，反应加深。在TIL输注后12周，根据RECIST v1.1标准，达到81%的部分缓解（PR）（详见下图）。 ▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述研究数据显示，TIL细胞疗法是治疗转移性非小细胞癌的可行的潜在治疗选择。这也是集中制造的自体TIL细胞疗法作为单一疗法，对接受抗PD-1/PD-L1治疗的转移性NSCLC的初次研究。中国患者如何寻求TIL疗法帮助？目前有两款TIL细胞临床试验正在招募患者，主要针对非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、宫颈癌等多款实体瘤。想参加临床试验，或了解TIL细胞冻存相关讯息的患者，可提交资料至全球肿瘤医生网医学部。抗击肺癌，还有这五种新型武器可选 SNK01-NK细胞，2年总生存率提高41.6%！一款名为“SNK01”的新型NK细胞疗法，在2022年世界肺癌大会上一经亮相，便引起了热烈讨论。本次研究共有20例既往接受一线铂类药物治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者入组接受派姆单抗单药或 SNK01联合派姆单抗治疗。经过长达2年的随访，结果显示：与派姆单抗单药组（2年总生存率为16.7%）相比， SNK01联合派姆单抗治疗组的生存率（2年总生存率为58.3%），足足提高了41.6% ！ CAR-NK细胞，1年无进展生存率翻倍《临床肿瘤研究》杂志报道了一项“ 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，经CAR-NK细胞治疗后，生存率明显提高 ”的2期临床研究。本次临床试验共纳入16例Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将其随机分为 CAR-NK治疗组（接受Hsp70预激的NK细胞回输+放化疗）、对照组（仅接受传统放化疗。结果显示，对照组的1年无进展生存率（PFS）仅为 33% ，而CAR-NK治疗组的1年PFS则高达 67% 。显然，与传统放化疗相比，联合CAR-NK细胞治疗后，晚期非小细胞肺癌患者的1年PFS提高近1倍！ CAR-T细胞治疗后，病灶明显减少 2023年《癌症分子发病机制调控进展》杂志，报道过一个“ CAR-T治疗非小细胞肺癌（NSCLC） ”的案例。这位患者是一名68岁的男性，确诊为非小细胞肺癌。治疗前，FDG PET/CT最大强度投影和融合轴向图像显示， FDG亲和性右胸膜转移。全身放化疗及CAR-T细胞治疗后，复查PET/CT显示， FDG亲和性转移性病灶减少（详见下图），与治疗效果一致。 ▼该患者CAR-T治疗前后，FDG PET/CT对比图 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 γδT细胞，中位无生存期提高1倍 γδT细胞是T淋巴细胞中一个特有的亚群，约占所有T淋巴细胞的0.5%~5%，其表面具有T细胞受体（TCR）的γ链和δ链，具有强大的抗肿瘤能力，还可与其他免疫系统相互作用，促进免疫反应，是治疗肺癌的一种新型疗法。日本东京大学研究小组开展过“ γδT细胞治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC） ”的Ⅰ期临床研究。该研究共纳入15位年龄≥20岁且对常规治疗不耐受或有耐药性的晚期NSCLC患者。入组后相继接受唑来膦酸、IL-2、γδT细胞回输治疗。结果显示，根据实体肿瘤治疗评价标准， 6例患者治疗后达到病情稳定（SD）。中位总生存期（OS）长达589天！中位无进展生存期（PFS）超过4个月（126天）。而接受传统治疗（多西他赛/吉非替尼）的患者中位PFS仅为2个月，显然， γδT细胞将患者的中位无进展生存足足提高了1倍！古巴肺癌疫苗，5年生存率从0飙升至23% 古巴肺癌疫苗（CIMAvax-EGF）EGF）是一款针对晚期肺癌，尤其是NSCLC（非小细胞肺癌）的治疗性疫苗，相继在古巴秘鲁、阿根廷、波斯尼亚、哥伦比亚等国获批使用。值得一提的是，古巴肺癌疫苗的Ⅲ期临床研究结果令人惊艳，接受CIMAvax-EGF EGF治疗的患者，长期生存率明显高于对照组！该研究共纳入405例一线化疗后晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并将其随机分为疫苗接种组（接受CIMAvax-EGF EGF治疗）、对照组（仅接受支持性治疗）。结果显示，疫苗接种组的中位总生存期（OS）为 12.43个月，高于对照组的9.43个月。疫苗接种组的2年生存率为 37% ，高于对照组的20%； 5年生存率的差别更加明显，疫苗接种组为23%，对照组则为0% 。这也意味着对照组的患者，无人顺利挺过癌症复发的高危节点-最初诊断后的关键5年。而CIMAvax-EGF疫苗则明显提高了肺癌患者的长期生存率。小编寄语肺癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中，一直居高不下，对人类生命和健康造成了巨大的威胁。肺癌尤其是晚期转移性肺癌，很难依靠单一疗法来达到预期的治疗效果。理想的治疗方法是在手术、放化疗等传统治疗的基础上，辅助靶向药物、免疫治疗（包括免疫细胞治疗、癌症疫苗等）。值得欣慰的是，近年来随着越来越多的新型靶向药物、癌症疫苗（如古巴肺癌疫苗、DC疫苗、mRNA疫苗）、免疫细胞疗法（TIL/NK/CAR-T/CAR-NK/γδT细胞）的不断出现，以前想象不到的疗效，在未来的肿瘤治疗中或将实现，有望帮助越来越多的肺癌患者实现长生存的美好愿景！参考资料 [1]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2. https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1 [2]Ma H Y,et al.Advances in CAR T Cell Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Current Issues in Molecular Biology,2023, 45(11):9019-9038. https://www.mdpi.com/1467-3045/45/11/566 [3]https://www.moffitt.org/endeavor/archive/til-therapy-shows-promise-in-non-small-cell-lung-cancer/