细数2022年制药行业的大失败（上）

2022-12-23

加速审批临床3期细胞疗法多肽偶联药物临床1期

2022年是因美联储加息这一主要因素而招致资本“寒冬”之年。面对现金赛道不足的巨大压力，2022年内大量的药企不得不通过裁员，卖出管线等方式挣扎求生，而其中不少失败案例值得让人引以为戒。本文将以上下的篇幅对这些2022年制药行业的典型失败案例进行总结。红细胞治疗公司的陨落红细胞治疗公司Rubius Therapeutics是曾经孵育出Moderna的风投机构Flagship Pioneering旗下的一员，但它的运气却没能如Moderna那样好，Rubius的陨落首先从该公司的首发管线RTX-240开始，RTX-240通过改造后的红细胞可以共表达免疫刺激单元4-1BB配体和IL-15，然而4月8日报告的临床数据表明34例患者中仅有3例PR（1例PR、2例uPR），ORR不到10%。该临床数据公布后，令投资者大失所望。RTX-240以及另一款管线RTX-224的临床开发随后也遭到了中止。自此之后，Rubius Therapeutics彻底成为了待价而沽的“拍卖品”，据悉在12月20号已经开始开展Rubius Therapeutics设备的拍卖活动。扩展阅读：红细胞疗法旅途终止，Rubius寻求出售，裁员84%渐冻症疗法没有到达主要和次要终点，仅凭一些数据就想获批？FDA拒绝！渐冻症（ALS）作为一项难以治疗的罕见疾病，一直是困扰整个生物制药界的巨大阴影，就算是此前有争议但是却获批的AMX0035仍然为患者增加了6.5个月中位生存期，这比目前已被批准药物的疗效（提升2-3个月生存期）要高。然而BrainStorm Cell Therapeutics间充质干细胞疗法MSC-NTF连主要和次要终点都没有达到，仅仅是在提高脑脊液（CSF）神经保护因子和降低神经炎性因子这些数据上具有一定效果，该药物的上市申请也因此遭到了FDA的拒绝，BrainStorm Cell Therapeutics目前的处境也相当堪忧。扩展阅读：Brainstorm披露ALS临床，结果积极，股价水涨船高3期临床研究失败丨间充质干细胞治疗ALS股价缩水42%|渐冻症的上市申请被FDA拒了~PDC药物因死亡风险过高而退市Pepaxto是一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC药物，是瑞典公司Oncopeptides的唯一一条管线，因此也被寄予了厚望。然而，其尽管在2021年1月26日获FDA加速批准上市，与地塞米松联用于治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）。但在获批上市不到半年，Pepaxto的验证性临床试验OCEAN就报告了令人失望的结果。该试验不仅未能达到总生存期（OS）的临床终点，且Pepaxto治疗组患者的死亡人数比对照组更高（总体生存风险比1.104）12月7日FDA遵循了ODAC会议专家的意见，撤销对PDC药物Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。虽然目前欧盟这一药物以三线治疗勉勉强强获批，但从多发性骨髓瘤目前强生/杨森手握的众多疗效更好的药物来说，Pepaxto的前景也不甚乐观。扩展阅读：死亡风险更高，PDC药物Pepaxto终退市FDA对Oncopeptides多肽偶联物Pepaxto临床警示分析葛兰素史克彻底放弃GM-CSF单抗GM-CSF单抗似乎前景堪忧，葛兰素史克（10月27日）宣布，由于一种治疗类风湿性关节炎（RA）的实验性单克隆抗体疗法Otilimab在三期临床试验ContRAst-3中的未能达到主要终点后，该公司将终止该疗法的开发。由于不少开发GM-CSF CSF的公司放弃了在RA和新冠细胞因子风暴的适应症，GM-CSF这一靶点的未来前途未卜。扩展阅读：迷茫的GM-CSF单抗致死不良事件使得CD80融合蛋白遭到搁置2022年3月7日，Alpine Immune Sciences的CD80融合蛋白ALPN-202联合Keytruda导致一例患者死亡。经诊断，该位患者（脉络膜黑色素瘤）死于心源性休克，可能与免疫介导的心肌炎或感染有关。其中部分临床已被搁置。消息传出后，Alpine股价下跌了15%。而在今年10月份的时候第二例患者出现死亡后，ALPN-202的临床遭到了彻底的搁置。扩展阅读：CD28攻坚再败，CD80融合蛋白联合K药引发患者死亡抗体-生物聚合物偶联物头对头败给阿柏西普在眼科湿性老年黄斑变性领域，阿柏西普一直坐稳着头号交椅，不过由于其玻璃体内的给药问题导致患者的给药不便，而以增加给药间隔而对其进行挑战者也不在少数。Kodiak Sciences公司的KSI-301是一种抗体-生物聚合物偶联物，通过把抗VEGF的IgG1抗体与一种磷脂胆碱多聚物偶联，来提高抗VEGF药物在眼睛内的持续时间，减少注射频率。然而，试验结果显示，与8周一次阿柏西普相比，12周给药一次和16周给药一次的KSI-301组的视力改善不如阿柏西普。在安全性方面，KSI-301组3.2%患者还出现了眼部炎症，而阿柏西普组为0%。扩展阅读：又一新型偶联药物临床失败，公司股价重挫80%PSMA/CD3/HSA的三特异性抗体终止开发Harpoon TherapeuticsHarpoon（鱼叉）公司公布，基于对PSMA/CD3/HSA项目HPN424数据的全面分析，公司决定终止其进一步爬坡研究。决定终止该项目的重要原因主要是此前公布的不理想的临床数据。2021年6月4日，Harpoon Therapeutics在ASCO会议上公布了HPN424 的Ⅰ/Ⅱa期最新临床数据，该试验入组了89名先前至少接受过5线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。试验结果显示，其中仅一名患者出现部分缓解(6.67%,1/15)，未达到MTD。其中3级CRS发生率达4%，3级AST和ALT升高（21%和16%）。扩展阅读：鱼叉断：CD3XPSMA双抗被终止开发，公司股价大跌27%临床发现应答群体太小，没有商业化价值11月18日，张锋创立的Editas Medicine宣布暂停CRISPR/Cas9基因编辑药物EDIT-101的1/2期试验Brilliance临床，停止招募患者。其原因是临床中发现似乎只有CEP290基因IVS26纯合子突变LCA10患者对这一药物有应答，而这一患者群体在美国不会超过300人。而更由于眼科基因编辑药物的复杂性，其开发成本较高，因此该临床遭到了停止。扩展阅读：商业潜力堪忧，Editas领先的体内CRISPR疗法停止临床开发临床做得离谱，FDA专家委员会拒绝放射性标记的B7-H3单克隆抗体10月28日，FDA专家委员会（ODAC）以16比0的高压态势一致拒绝了Y-mAbs Therapeutics的B7H3单抗omburtamab在神经母细胞瘤这一适应症的上市申请，其中原因主要在于omburtamab作为单臂临床的外部临床对照选取的有些离谱。无论是时间（10年的患者跨度），地点（美国和德国），患者接受多少线治疗的类群等多个数据都无法进行合理对照，而FDA经过进行偏移性分析后则表明临床益处有限。扩展阅读：恐难通过丨FDA专家会对B7H3单抗omburtamab的三个担忧不出意料丨FDA专家委员会16人一致反对Y-Mabs的B7H3 RDC上市