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浅谈
骨质疏松症
治疗现状,越来越多的新靶点被发现
2023-06-01
·
药渡Daily
关键词
骨质疏松症
;
地舒单抗
;罗莫单抗;研究进展人体的骨骼是不断变化的活组织,从出生到成年,骨骼都在发育和壮大。随着年龄的增长,一些破骨细胞开始溶解骨基质,而成骨细胞会沉积类骨质,这个过程被称为骨重建。关于
骨质疏松症
骨质疏松症
是最常见的骨骼疾病,2001年
美国国立卫生研究院(NIH)
将
骨质疏松症(OP)
定义为骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病,骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。对于
骨质疏松症
患者来说,骨质溶解流失超过了新骨生长的速度,导致骨骼变得多孔脆弱,容易断裂,且
骨折
的风险大大增加。根据病因,
骨质疏松症
可分为
原发性骨质疏松症
和
继发性骨质疏松症
。
原发性骨质疏松症
包括
绝经后骨质疏松症(I型)
、
老年骨质疏松症(II型)
和
特发性骨质疏松症
(包括青少年型)。其中
绝经后骨质疏松症
一般发生在女性绝经后5~10年内,
老年骨质疏松症
一般指70岁以后发生的
骨质疏松症
,
特发性骨质疏松症
主要发生在青少年,病因尚未明。
继发性骨质疏松症
指由任何影响骨代谢的疾病(如甲状腺类疾病、
甲状旁腺疾病
、
糖尿病
、
性腺疾病
等)和/或药物(如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗癌药等)及其他明确病因导致的
骨质疏松症
。
骨质疏松症
早期通常没有明显临床表现,被认为是“沉默的杀手”。
骨质疏松症
临床表现主要为
疼痛
、脊柱变形和
骨折
。
疼痛
是
骨质疏松症
最常见的症状,以
腰背痛
多见,也是大部分患者就诊的首要症状。脊柱变形多见于严重
骨质疏松症
患者,会使身体负重力线改变,从而加重脊柱、下肢关节疼痛。
骨折
是骨强度下降的最终体现,髋部和椎体脆性
骨折
是
骨质疏松症
的重要临床表现。
骨质疏松症
是一个增龄性疾病,是老年患者致残和致死的主要原因之一,目前已成为全球重要的公共卫生问题。随着老龄化加剧,我国
骨质疏松症
患病人数已位于全球第一。据2018年国家卫生健康委员会开展的首次中国居民
骨质疏松症
流行病学调查:我国50岁以上人群
骨质疏松症
患病率为19.2%,其中男性
骨质疏松症
患病率为6.0%,女性患病率则达到32.1%;65岁以上女性的
骨质疏松症
患病率更是高达51.6%。我国男性
骨质疏松症
患病率水平与各国差异不大,女性患病率水平显著高于欧美国家,与日韩等亚洲国家相近。
骨质疏松症
治疗药物目前,
骨质疏松症
防治药物主要包括骨骼健康基础用药、钙吸收促进剂、骨吸收抑制剂、骨形成促进剂以及其他机制类药物,详见下表。其中骨代谢调节剂中的钙剂和
维生素D
是日常防治
骨质疏松症
的基本药物。
骨质疏松症
防治药物分类治疗上,
骨质疏松症
药物的选择依据
骨折
风险分层的治疗策略,主要包括
骨折
高风险和极高
骨折
风险者。对于
骨折
高风险者建议首选口服双膦酸盐(如
阿仑膦酸钠
、
利塞膦酸钠
等);对于口服不耐受者可选择
唑来膦酸
或
地舒单抗
;对于极高
骨折
风险者,初始用药可选择:
特立帕肽
、
唑来膦酸
、
地舒单抗
、罗莫佐单抗或续贯治疗;而对于髋部
骨折
极高风险者,建议优先选择
唑来膦酸
或
地舒单抗
。
骨质疏松症
市场的两个新力军
地舒单抗
和罗莫单抗是近年来新批准的抗
骨质疏松症
药物,其中
地舒单抗
是首个且唯一获批的
RANKL
靶向单克隆抗体,通过靶向阻断RANK和
RANKL
的结合来抑制破骨细胞的活性,在抑制成熟破骨细胞功能的同时,还可以抑制破骨前体细胞成熟,减少骨质吸收、促进骨重建,从而延迟和减少骨相关事件发生。目前,原研地舒单抗普罗力已在美国获批多个适应症:用于
骨折
高风险的绝经后女性
骨质疏松症
的治疗;用于
骨折
高风险的
骨质疏松症
男性,增加骨量;用于
骨折
高风险的男性和女性,治疗糖皮质激素诱导的
骨质疏松症(GIOP)
;用于接受雄激素剥夺疗法(ADT)治疗
前列腺癌
的
骨折
高风险男性患者,增加骨量;用于接受芳香化酶抑制剂辅助治疗
乳腺癌
的
骨折
高风险女性患者,增加骨量。2023年5月,
安进
公布的一项针对近50万
绝经后骨质疏松症
女性的真实世界研究的最新数据显示:与口服
阿仑膦酸钠
相比,普罗力降低了患者的
骨折
风险。而且,随着时间的推移,普罗力的治疗也与更多的骨折风险降低有关。罗莫单抗(
Romosozumab
,
Evenity
)是一种人源化单克隆抗体(IgG2),可以抑制
骨硬化蛋白(SOST)
的活性发挥作用,在加速骨形成的同时减少骨吸收,增加骨密度。2019年4月,该药在美国被批准用于治疗绝经后女性伴随有
高骨折
风险的
骨质疏松症
。此外,该药还在日本批准用于高
骨折
风险的男性
骨质疏松症
患者,降低
骨折
风险并增加骨密度。
骨质疏松症
治疗新靶点被发现目前,全球还有多款在研治疗
骨质疏松症
的药物,详见下表。全球部分在研
骨质疏松症
新药来源:药渡数据库纳乐舒单抗(JMT103)
纳乐舒单抗(JMT103)
是
石药集团
子公司
津曼特生物
开发的一款靶向
RANKL
的全人源
IgG4
亚型单克隆抗体,通过皮下注射方式给药,通过阻断
RANKL
与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体RANK结合,进而抑制
RANKL
-RANK信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性,拟被开发用于治疗与
RANKL
-RANK信号通路活化导致的相关疾病,如
骨巨细胞瘤
、
骨质疏松症
、
肿瘤
骨转移等。目前,
纳乐舒单抗
针对
绝经后骨质疏松症
和
糖皮质激素性骨质疏松症
的临床试验已进入2期。不过,
纳乐舒单抗
治疗不可切除或手术困难的
骨巨细胞瘤
的上市申请已被
CDE
纳入优先审评。SHR-1222SHR-1222是一款靶向
硬骨素(SOST)
的单抗药物。在OVX模型中,
SHR-1222
结合并抑制硬骨素,具有竞争性的体内疗效。
SHR-1222
剂量依赖性地增加全身和腰椎BMD,具有潜在Best-in-class潜力。TST002(Blosozumab)TST002(Blosozumab)是一种针对严重
骨质疏松症
的人源化抗
SOST
单克隆抗体候选药物,2019年
创胜集团
从
礼来
引进,获得其大中华区开发及商业化的授权。2023年5月,
创胜集团
宣布
TST002
单次给药用于治疗中国绝经后妇女和骨密度降低老年男性的1期临床试验取得积极结果:
TST002
在所有剂量组中的整体安全性和耐受性良好。疗效方面,所有200-1200mg剂量组在接受单剂量
TST002
治疗后第85天均显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加,与
Blosozumab
相似剂量水平的单剂量研究疗效相当。所有剂量组在第85天腰椎骨密度较基线平均增加3.52%–5.94%,均超过最小显著差异(2.77%)。而安慰剂组的腰椎骨密度则只增加了0.3%MT1009MT1009是
麦科奥特
研发的一款创新性双功能肽,拟通过皮下注射给药。公开资料显示,
MT1009
具有人类
甲状腺素相关肽(PTHrP)
和
成骨生长肽(OGP)
双靶点作用,是一款作用在成骨细胞及骨髓间充质干细胞的预防及治疗
骨质疏松症
的药物。临床前研究表明,
MT1009
的作用机理包括:可改善松质骨骨微结构,增加骨韧性,提高抗骨折能力;促进血液中Ca2+的重吸收并沉积在骨小梁中,促进血钙及骨钙的平衡,增加骨强度;平衡促进多系造血功能,增加骨髓造血干细胞及成骨细胞数目。2023年3月,
MT1009
在国内获批临床,拟开发用于治疗
糖皮质激素诱导的骨质疏松症
。随着研究的深入,除了上述药物相关作用靶点,研究还发现
Dickkopf相关蛋白1(DKK-1)
、人抗原R(HuR)、机械敏感脂解因子RCN2、Sigma-1受体、
成纤维细胞激活蛋白(Fap)
、去泛素化酶OTUB1、骨连接蛋白SPARC等均有望成为治疗
骨质疏松症
的新潜在靶点。总结据统计,目前全世界大约2亿人患
骨质疏松症
,跃居各种常见病的第7位。据悉,2015~2019年全球
骨质疏松症
药物市场相对稳定,小幅增长,2019年全球销售额为97.09亿美元。从TOP20的产品看,以
RANKL
抑制剂、甲状旁腺激素类似物、双膦酸盐类药物、钙剂与
维生素D
、选择性雌激素受体调节剂这五大类药物为销售主流。值得一提的是,
RANKL抑制剂地舒单抗
虽然获批较晚,但却是目前
骨质疏松症
药物市场的佼佼者。预计随着新型
骨质疏松症
药物的获批上市,
骨质疏松症
药物市场竞争将更加激烈,未来市场格局如何,大家可以拭目以待。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
National Institutes of Health
Amgen, Inc.
石药集团有限公司
[+5]
适应症
骨质疏松症
骨折
原发性骨质疏松症
[+10]
靶点
RANKL
SOST
PTHrP
[+3]
药物
地舒单抗
维生素D
阿仑膦酸钠
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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