全新“现货型”CAR-T疗法暴击血液肿瘤，客观缓解率可达100%！

2024-03-24

细胞疗法免疫疗法临床1期临床2期临床结果

在过去几十年中，自体CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗领域，尤其是在血液恶性肿瘤方面，取得了突破性进展，先后有多款产品获批上市。不过也有价格昂贵、制造时间长等局限性，在一定程度上限制了其在癌症治疗中的广泛使用，因此开发“现货型”过继性细胞疗法迫在眉睫。近期，医学知名期刊《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine上，介绍了一款新型 “现货型”CD19-CAR-DNT细胞（RJMty19），其在保留靶向肿瘤杀伤能力的同时，具有安全性更高、移植物抗宿主病（GvHD）概率更低等优点，为大B细胞淋巴瘤（LBCL）等血液肿瘤患者，带来了新的“曙光”！ ▲截图源自“eClinicalMedicine” “现货型”RJMty19重创淋巴瘤，DL4队列客观缓解率可达100% RJMty19是一种抗 CD19 CAR工程同种异体DNT细胞产品（CD19-CAR-DNT细胞），由健康捐献者的外周血单核细胞（PBMC）制成，该产品无需对内源性 TCR 进行基因编辑，这降低了制造成本和复杂性，而且具有与同种异体细胞疗法相近的靶向杀伤能力。《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》本次报告的“ CD19-CAR-DNT CD19-CAR-DNT细胞治疗复发/难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL） ”的首次人体1期临床试验（NCT05453669），是在浙江大学医学院附属第二医院进行的，共入组12例[其中DLBCL高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）1例]，经过为期89天的中位随访，结果显示：在所有患者（N=12）中，客观缓解率（ORR）为25%，完全缓解率（CRR）为8.3% 。值得注意的是，在 DL4队列（最高剂量2×107 CAR+细胞/kg）中（N=3），观察到剂量依赖性反应，其 ORR为100%，完全缓解率（CRR）为33% 。其中，12号患者为IV期非生发中心B细胞DLBCL，伴有MYC和BCL6易位，IPI评分为4，肿瘤负荷为播散性，最大靶病灶达到115.8×99.6mm。他在接受RJMty19输注后第30天，达到完全缓解（CR），而且一直到数据统计期止，该患者一直处于这种完全缓解状态。综上， RJMty19具有良好的耐受性，并在较高剂量下，具有优异的抗肿瘤活性，是治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的一种有前景的新疗法。 CAR-T疗法如何实现精准抗癌？ CAR-T疗法全称为“ 嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法 ”，是通过基因编程技术，在患者自身T细胞上安装一个类似“导航头”的嵌合抗原受体（CAR）的DNA片段，经过复杂改造后的CAR-T细胞一旦回输到患者体内，将会在工程化受体的指导下，不断识别并攻击表面含有目标抗原的癌细胞，最终达到“精准抗癌”的目的。 PART1 CAR-T细胞的“四步”治疗法 1检测治疗靶点在进行CAR-T疗法治疗前，需要结合患者的免疫组化结果、病理检查报告等资料，确定肿瘤靶点。 2采集T细胞医生会通过单采术或静脉穿刺等形式，从患者/供者（一般选择患者自体来源）体内采集血液；之后从采集到的血液中，分离出免疫T细胞。 3制备CAR-T细胞在实验室中，对采集到的T细胞，通过基因工程技术，进行重新编程，在T细胞上安装嵌合抗原受体（CAR），使其能识别并结合癌细胞表面的特定抗原，将其改造成仿佛自带“导航头”的“抗癌利器”。 4回输CAR-T细胞首先，患者需要接受 “清淋治疗” ，即通过清除患者体内其他淋巴细胞，来消除免疫抑制因素。其次，将扩增培养好的CAR-T细胞，回输到患者体内，使其识别并攻击癌细胞，最终达到抗癌目的。回输完成后，需严密监护患者，及时发现并积极处理治疗可能产生的不良反应（如发热、寒战、头痛等）。 PART2 哪些人群适合做CAR-T治疗？目前获批上市的CAR-T细胞疗法，主要针对血液肿瘤，其治疗范围包括淋巴瘤（如大B细胞淋巴瘤、滤泡细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等）、复发/难治性多发性骨髓瘤、复发/难治性急性B淋巴细胞白血病等。此外，CAR-T疗法在肺癌、胰腺癌、肝癌、脑胶质瘤等实体瘤治疗领域的研究也在如火如荼的进行。如何寻求CAR-T疗法帮助？目前急招非霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、T细胞白血病（T-ALL）、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、间皮瘤等多类癌种！申请流程如下： 1、按要求将病历资料、近期病理结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部； 2、医学部初步评估后，匹配合适的临床试验； 3、向相应的试验中心，提交患者的病历资料； 4、评估通过后，协助患者参加相应的临床试验。淋巴瘤并不可怕，多款CAR-T疗法可选淋巴瘤初起时大多症状隐匿，因而也被称为“最会伪装的癌症”。其实淋巴瘤并没有想象中的可怕，随着科学技术的发展，淋巴瘤的治疗目标已不单单是缓解症状，而是希望获得治愈。北京大学肿瘤医院的朱军教授表示“ 淋巴瘤分型是否准确、首次治疗成功与否，决定疾病能否得到控制，也就是说淋巴瘤的初次治疗方案至关重要 ”。如果患者能把握珍贵的初次治疗机会，采用规范化的手段，以化疗+放疗+生物免疫治疗和生物靶向治疗的综合治疗手段，就有可能获得较好的治疗效果。比如 50%以上的弥漫性大B淋巴瘤有可能治愈，霍奇金淋巴瘤的治愈率可达85%~90%，某些类型的淋巴瘤其5年生存率可达70%~80% 。近年来，更是有多款CAR-T产品相继获批，为淋巴瘤患者带来了新的希望与选择。下面全球肿瘤医生网小编简单盘点一下，以供大家参考。 PART1 Kymriah：完全缓解率＞60% Kymriah（Tisa-cel，Tisagenlecleucel cel，Tisagenlecleucel）是一款用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的CAR-T产品，同时也是全球首款获批上市的CAR-T产品。研究结果显示，Kymriah治疗复发或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（B-ALL）后，经过4.8年的中位随访，超过60%的患者获得完全缓解（CR），总生存期（OS）达10.5个月。 PART2 阿基仑赛注射液：总生存率高达84.3% 阿基仑赛注射液（阿基仑赛，奕凯达®，FKC876，Axicabtagene Ciloleucel Injection），是一款靶向CD19的CAR-T细胞产品。中国国家药监局（NMPA）于2021年6月22日批准其上市，治疗复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤成人患者。这是中国首款获批上市的CAR-T细胞产品，同时也是全球第6款获批上市的CAR-T产品。研究结果显示，阿基仑赛的最佳总缓解率为83.2% ， 12个月的总生存率高达84.3% ，最佳完全缓解率可达58.4%。 PART3 瑞基奥仑赛注射液：治疗半年中位总生存率达90.8% 瑞基奥仑赛注射液（relma-cel cel，倍诺达®，Relmacabtagene Autoleucel Injection），为一种CD19靶向的CAR-T细胞产品，中国国家药监局（NMPA）批准其上市治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。它是我国第二款获批上市的CAR-T产品，同时也是中国首款一类生物制品的CAR-T产品。瑞基奥仑赛的研究数据，在2020年美国血液学会（ASH）年会上公布，在入组的58例可评估疗效的复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤患者中，治疗3个月的完全缓解率（CR）达51.7%，客观缓解率（ORR）为58.6% ；治疗6个月的中位总生存率高达90.8%，无进展生存率（PFS）为54.2% 。 PART4 Tecartus：中位总生存期超18个月 Tecartus（KTE-X19，Brexucabtagene autoleucel）是唯一获FDA批准用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的CA19 CAR-T细胞疗法。 Tecartus的2期多中心研究（ZUMA-3）结果显示，Tecartus可在97%的应答患者中，获得显著的长期完全缓解（CR）率（高达71%），中位总生存期（OS）超18个月，且未检测到微小残留病灶。 PART5 Yescarta：74%的患者病情缓解≥18个月 Yescarta（Axi-cel，Axicabtagene ciloleucel）是一款获美国FDA批准的靶向CD19的CAR-T细胞产品，可用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤/滤泡细胞淋巴瘤。 Yescarta的Ⅱ期临床研究（ZUMA-5）结果显示，91％的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者对产生应答，在治疗18个月时， 74%的患者处于持续缓解。 CAR-T疗法，还可拯救这些血液肿瘤 PART1 多发性骨髓瘤：泽沃基奥仑赛总缓解率达100% ▲图源“NMPA官网” 泽沃基奥仑赛注射液（赛恺泽®，zevor-cel，Zevorcabtagene Autoleucel cel，Zevorcabtagene Autoleucel），是一款自体BCMA靶向的CAR-T细胞产品，2024年3月1日，国家药品监督管理局正式下达通知，批准其新药上市申请（“NDA”），用于治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤成年患者（批准日期为2024年2月23日）。它是第二款靶向BCMA的CAR-T产品，同时也是我国上市的第五款CAR-T细胞产品 ! 一项在中国进行的泽沃基奥仑赛的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（LUMMICAR STUDY 1，NCT03975907），共入组14例中位年龄为54岁的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，其ECOG评分为0或1，既往接受过≥3种治疗方案（包括至少一种蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物），经过37.7个月的中位随访，结果显示： 1、总缓解率(ORR）：入组患者(14/14)的总缓解率(ORR)居然达到了惊人的100%！其中78.6%（11例）患者达到完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）；21.4%（3例）患者达到部分缓解（PR）。 2、中位缓解持续时间（DOR）：入组患者(14/14)的中位DOR达24.1个月，其中，sCR/CR患者的中位DOR达 26.0个月（14.6，NE）（详见下图）。 ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、无进展生存期（PFS）：入组患者(14/14)的中位PFS为25.0个月，其中sCR/CR患者的中位PFS达 26.9个月（详见下图）。 ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，经过3年的随访，复发或难治性多发性骨髓瘤患者在接受单次zevor-cel cel输注治疗后，保持了深度和持久的反应，而且安全性良好。 PART2 B细胞急性淋巴细胞白血病：纳基奥仑赛注射液纳基奥仑赛注射液（CNCT19细胞注射液，源瑞达®，Inaticabtagene Autoleucel Injection），为我国首款治疗白血病的CAR-T细胞产品，国家药监局（NMPA）于2023年11月8日，批准其新药上市申请（NDA），用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的治疗。第64届美国血液学年会（ASH）上公布了纳基奥仑赛注射液的关键性临床研究（NCT04684147），共纳入39例成人r/r B-ALL r/r B-ALL患者，其中7例患者既往接受过造血干细胞移植（HSCT），29例既往接受过2线以上抗B-ALL标准治疗。入组接受纳基奥仑赛治疗后，结果如下： 1、总体缓解率（ORR）：在治疗3个月内， ORR高达82.1% ，治疗3个月时， ORR达64.1% 。 2、 CR（完全缓解）率：在治疗3个月内获得ORR的32例患者中， CR率达66.7% ；在治疗3个月时获得ORR的25例患者中， CR率达51.3% （详见下图）。 3、微小残留病灶（MRD）阴性率：在治疗3个月以内，达“完全缓解但计数不完全恢复”（CR/CRi）患者的 MRD阴性率为100% ；达“完全缓解”患者的MRD阴性率为 92.0% 。小编寄语一直以来，癌症治疗无外乎手术、化疗、放疗等传统手段；而近年来，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫疗法、靶向治疗等新兴疗法的出现，为肿瘤患者提供了更多治疗选择，也让很多复发/难治性血液恶性肿瘤获得了持续缓解，甚至看到了“临床治愈”的希望。我国CAR-T疗法的研发也进入了蓬勃发展阶段，截止目前，国内共有24家企业布局CAR-T疗法，包括驯鹿医疗、传奇生物、复星凯特、科济生物、信达生物、药明巨诺、西比曼生物等多家生物公司加入角逐。小编也期望未来随着越来越多靶点的开发，更多晚期肿瘤患者可以受益！如果您也想寻求CAR-T疗法或国内外其他治疗新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理结果等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估或申请国际会诊。参考资料 [1]Xiao X,et al.CD19-CAR-DNT cells （RJMty19） in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma: a phase 1, first-in-human study. EClinicalMedicine.2024 Feb 29;70:102516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10912040/ [2]Fu C,et al.Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 Lummicar Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood,2023, 142(Supplement 1): 4845-4845. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006497123114467 [3]http://www.juventas.cn/news.php?id=624