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对话和径医药CEO曾雳博士：“从安慰到治愈”，新药研发中转化医学的重要性

2024-07-03

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ASCO会议临床3期临床结果

今年5月31日至6月4日，备受瞩目的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥盛大召开。ASCO年会是全球首屈一指的肿瘤学盛会，汇聚了世界各地的肿瘤学专家、医生、研究人员，旨在分享最新的肿瘤学研究成果、讨论前沿诊疗技术，推动肿瘤学发展。在本届ASCO年会前夕，康方生物公布其PD-1/VEGF双抗AK-112一线治疗NSCLC头对头击败K药，这一重磅消息引起业内广泛关注，受此影响，康方生物的股价创下近三年来新高，其合作伙伴Summit Therapeutics股价也在当日暴涨，后续双方又进一步扩大了合作。在本期NDC系列访谈中，药融圈有幸邀请到和径医药CEO曾雳博士，曾雳博士先后在北京大学和斯坦福大学获得化学学士和有机化学博士学位，并在加州大学伯克利分校完成化学生物博士后研究的训练。曾博士于2021年11月加入和径医药担任首席执行官，拥有18年的生物医药研发和管理经验。届时，曾雳博士将与我们分享本届ASCO年会期间最为印象深刻的研究成果，阐述康方生物 AK-112优异的临床数据对于国内企业的启示，并指出新药研发过程中，转化医学的重要性。 2024 ASCO“从安慰到治愈”的希望 “有时治愈，常常缓解，总是安慰”是二十世纪初美国结核病医生特鲁多的墓志铭，而这句铭言既体现了医者仁心，也道出了医学的局限性和面对疾病的无奈。今年ASCO会议的主题是“癌症治疗的艺术与科学：从安慰到治愈”，所以今年的ASCO纵然在新技术、新靶点和新机制上有很多亮眼的成果，而给我印象最深刻的还是两个已经上市的小分子药物在非小细胞肺癌上展示出来的“从安慰到治愈”的努力。第一个是CROWN研究，这是一项国际多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估三代ALK抑制剂洛拉替尼 ALK抑制剂洛拉替尼对比一代抑制剂克唑替尼在ALK阳性晚期一线非小细胞肺癌 ALK阳性晚期一线非小细胞肺癌患者中的随访结果。数据显示60%的患者在五年后仍未发生疾病进展或死亡，而对照组仅有8%；与克唑替尼相比，洛拉替尼的疾病进展或者死亡风险降低81%。在ITT人群中，研究者评估的脑转移进展风险降低94%，同时展现出优异的安全耐受性。恶性肿瘤研究中，将“五年后无疾病进展或死亡”定义为“临床治愈”，上述CROWN研究的数据不仅巩固了洛拉替尼作为一线治疗的临床地位，也为更多的患者带来更长时间和更高质量的生存，将ALK阳性晚期非小细胞肺癌 ALK阳性晚期非小细胞肺癌变成了可控的慢性病。第二个是LAURA研究，这是一项旨在评价三代EGFR-TKI奥希替尼 EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂在不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者经根治性放化疗后巩固治疗的疗效。今年的ASCO上公布的是它的期中分析的数据。数据显示奥西替尼组的中位无疾病进展时间为39.1个月，安慰剂组为5.6个月；与安慰剂相比，奥希替尼组的疾病进展和死亡的风险降低了84%。这是全球首个在不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者中探索靶向治疗的III期临床试验，数据也代表此类病人的治疗正式迈入精准治疗时代。值得一提的是，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授是LAURA研究结果在《新英格兰医学杂志》上发表的论文的第一作者和并列通讯作者。康方生物 AK-112的启示 AK-112在今年ASCO会议前夕先后公布了两个三期临床的数据：第一个三期是AK-112联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗经EGFR-TKI EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌 EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌的HARMONi-A研究，在中位无进展生存期和疾病进展或死亡风险降低上取得积极数据，而且同一天基于此数据获得了国家药品监督管理局药品评审中心的中国上市批准；第二个三期是AK-112单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的HARMONi-2研究，达到无进展生存期的主要研究终点，基于此数据康方的合作伙伴Summit Therapeutics的股价当天大涨272%，并且旋即双方签署了7000万美元的首付款和里程碑款以及销售提成的新增市场补充协议。上述的经过对于国内企业有三点启示：第一是新药开发需要凸显出临床价值和相应而来的商业化价值。AK-112是全球首创的PD-1/ VEGF双特异性抗体药物，基于“免疫治疗+抗血管生成”的协同机制来治疗肿瘤。两个三期试验分别对于联用化疗二线治疗和单药一线治疗非小细胞肺癌取得了非常积极的临床数据，而和Summit的海外临床和市场上的合作也是基于AK-112体现出来的临床价值和商业化价值的巨大潜力。第二是对于临床试验复杂性的理解和不同阶段差异的认知。例如同一个临床研究的一、二和三期的数据不一定能够直接对比，因为不同的阶段实验控制和样本量存在差异；对于随机对照研究，疾病进展或死亡风险降低和无疾病进展时间是更加需要关注的数据，价值可能大于客观缓解率；另外，不同的临床研究的患者基线可能会不一样，相应的难度也会不同，很难通过绝对数字来进行有意义的比较。第三是新药开发是“逆水行舟、不进则退”，对外转让并不是终点。AK-112在国内的两个三期试验取得了非常积极数据的基础上，接下来更加让人期待上述研究在美国的临床结果，以及国际多中心HARMONi-3的三期数据。另外，ADC对于AK-112的目标病人人群也是一个有效的治疗分子实体和强有力的竞争对手，并且PD-1和ADC联用的疗法有可能在不远的将来进入一线治疗。和径医药的“转化医学”努力现阶段可能很大一部分Biotech企业都会面临融资困难、现金紧张、管线缩减的困境，而我认为企业除了需要处理上述的问题之外，一个需要更加重视的是通过搭建转化医学的能力来提高研发管线的临床转化价值。转化医学是整合临床前药理、生物标志物、临床设计和试验的一种创新性应用，是连接实验室和临床的纽带，旨在衔接和融合传统新药开发体系中的空隙，进而增加新药开发的效率和成功率。具体到实际开发过程可以分为三个方面：第一是临床前阶段验证药物的作用机制（Proof of Mechanism），第二是开发合适的生物标志物（Biomarker）预测药物的疗效和优势人群，第三是临床阶段临床疗效的概念验证（Proof of Concept）。和径医药近期开展了评估EGFR-PROTAC药物HJ-002的I期临床试验，在该款药物的整个开发过程中，在转化医学方面做了很多的研究和尝试。HJ-002是一款基于和径医药所拥有的PROTAC技术平台所开发的口服、高选择性、广谱突变有效的EGFR-PROTAC新药，旨在解决EGFR小分子抑制剂在治疗非小细胞肺癌过程的耐药问题，同时也具备一线治疗的潜力。临床前研究在体外细胞和体内动物模型上均验证了HJ-002对于EGFR突变的肿瘤 EGFR突变的肿瘤细胞有较强的的蛋白降解作用，而且通过空白对照和阴性对照试验也证实了药效来自于蛋白降解而非抑制作用；除此之外还在多个EGFR突变的CDX和PDX模型上进一步验证了药效。生物标志物方面通过生物信息学的手段结合临床前试验数据，确定了多个潜在的可能对药物敏感的突变方式和组合，以及潜在联合用药的方案。I期临床试验已经在6月中旬完成首例受试者入组，并且到目前无异常，马上要进入第二个剂量组的探索。期待在剂量递增阶段能获得较好的药效信号和安全性数据以及合适的治疗窗，继而在扩展阶段完成概念验证的工作。在HJ-002项目中通过对于生物标志物的研究可以更加准确的辨识对药物敏感的患者而实现精准治疗，充分体现这一个创新治疗方式的临床转化价值，这也是转化医学作为一个手段希望实现的目的。我们期望通过行业同行们的共同努力，不仅为投资带来更高的回报，而且为病人带来更多革新性的治疗药物，能够在“从安慰到治愈”这个终极目标上做出自己的贡献。 2024生物医药创新博览会将于8月15-16日在苏州国际博览中心B、C馆举办，和径医药CEO曾雳博士将出席同期会议靶向蛋白降解药物开发论坛，并参与策划和主持！立即报名抢限时免费门票，到现场与曾雳博士面对面交流！立即扫码报名参会↓↓ 论坛日程策划人&主持人：曾雳，和径医药，CEO 13:30-13:55 万物皆可降：靶向蛋白降解药物研发思路探讨冯焱，领泰生物，CEO 13:55-14:20 蛋白降解GlueTacs®平台构建及其肿瘤及免疫疾病治疗领域的药物开发杨小宝，标新生物，创始人、董事长兼CEO 14:20-14:45 Bi-XDC技术及临床研究进展王贵涛，同宜医药，副总经理、研究院院长 14:45-15:10 分子伴侣介导的蛋白降解技术平台英伟文，珃诺生物，创始人兼CEO 15:10-15:35 基于肿瘤组织特异性E3连接酶的PROTAC药物开发张继跃，奥瑞药业，联合创始人兼CEO 15:35-16:15 圆桌讨论：蛋白降解技术的技术开发趋势和挑战？主持人：曾雳，和径医药，CEO 冯焱，领泰生物，CEO 杨小宝，标新生物，创始人、董事长兼CEO 英伟文，珃诺生物，创始人兼CEO 胡逸民， Chimergen Tx ，联合创始人兼CSO 扫描二维码，即刻获得会议门票同期会议推荐