【第一百三十四期】AI+药物研发领域一周资讯

2024-07-07

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年7月5日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 应对SARS-CoV-2的新策略：双靶点药物的现状与未来2024年7月5日【靶向】ACS Phys. Chem Au | 靶向HIV-1整合酶的结构导向抗病毒肽鉴定2024年7月4日【DNA编码文库】Bioconjugate Chem. | 排列编码策略加速单链DNA编码文库的HIT验证2024年7月3日【分子对接】ACS Omega | 新型选择性席夫碱抑制剂的发现是药物合成、分子对接和药理评价的关键2024年7月3日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 对接得分ML：目标特异性机器学习模型在155个目标中改进基于对接的虚拟筛选2024年7月3日【药物】J. Med. Chem. | 首次发现海洋多氧樟脑内酯作为治疗溃疡性结肠炎的潜在药物具体信息，请滑动下方文字 1.【SARS-CoV-2】由严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行已造成数百万人死亡，对公共卫生和安全构成严重威胁。在感染过程中，SARS-CoV-2的快速突变和多个靶点之间的复杂相互作用构成了小分子抑制剂失效的风险。这表明，传统的“一种病毒，一种药物”的概念可能对应对冠状病毒无效。预计双靶点药物战略将成为结束冠状病毒感染的关键。然而，设计方法的缺乏和双靶点组合不当，阻碍了双靶点新药的发现。本文综述了新型冠状病毒肺炎双靶点药物的设计方法、构效关系、药理参数等方面的研究进展。重要的是，我们强调了靶向组合和合理的药物设计如何指导SARS-CoV-2双靶点药物的开发。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00384 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00384 2.【靶向】 HIV-1整合酶(IN)是HIV生命周期中负责将病毒cDNA整合到宿主DNA中的主要蛋白，是一个很有前景的药物靶点。小肽由于其易于合成、高选择性和副作用少而成为HIV的抗病毒治疗药物。然而，从大量的多肽中选择最佳的候选肽是一项艰巨的任务。在这项研究中，采用多步骤虚拟筛选从280个HIV抑制肽列表中识别潜在的肽。最初，根据其最低抑制浓度(MIC)选择80个肽。然后，进行分子对接，比较它们与HIP000和HIP00N的结合得分，HIP000和HIP00N分别是实验验证的HIV-1整合酶结合肽，分别作为阳性和阴性对照。得分最高的对接配合物，即IN-HIP1113、IN-HIP1140、IN-HIP1142、IN-HIP678、IN-HIP776和IN-HIP777，进行了初始500 ns分子动力学(MD)模拟。随后，选择HIP776、HIP777和HIP1142进行深入的肽相互作用机制研究，每个复合物在一微秒内进行多次模拟。对肽进行独立模拟，并与结合状态进行比较，以阐明肽的构象动力学。这些肽表现出与特定残基的强相互作用，正如快照相互作用分析所揭示的那样。值得注意的是，LYS159、LYS156、VAL150和GLU69残基显著参与了这些相互作用。此外，基于残基的结合自由能(BFE)计算强调了结合袋内HIS67、GLN148、GLN146和SER147残基的重要性。此外，构效关系(SAR)分析表明，芳香氨基酸和肽的总体积是对接得分的两个主要贡献者。最佳多肽将通过结合SAR特性进行实验验证，旨在将其开发为未来基于多肽的HIV-1药物设计的治疗剂和结构模型，解决有效治疗HIV的迫切需求。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsphyschemau.4c00006 DOI：https://doi.org/10.1021/acsphyschemau.4c00006 3.【DNA编码文库】 DNA编码文库(DELs)允许对数百万种化合物进行平行筛选，用于各种应用，包括从头发现或亲和成熟活动。然而，库的构建和HIT的再合成可能很麻烦，特别是当库成员呈现未知的立体化学时。我们引入了一种适合构建高纯度单链单药效团DELs的排列编码策略，旨在区分序列水平上的异构体(例如立体异构体、区域异构体和肽序列)。该方法通过合成921,600个成员的4-氨基脯氨酸单链DEL(“DEL1”)进行了验证。在针对不同靶点筛选DEL1时，高通量测序结果显示，最有效的立体异构体选择性富集，富集因子优于传统的编码策略。我们的方法的多功能性还通过编码24个支架得到验证，这些支架来源于先前描述的靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP-2286)的环肽氨基酸序列的不同排列。得到的文库(“DEL2”)对人类FAP进行了询问，显示出五个环肽的选择性富集。我们观察到富集因子和dna结合亲和力之间的直接关系。提出的编码方法通过促进文库合成和简化HIT再合成来加速药物发现，同时增强DEL测序水平的富集因子。这有助于在药物化学和亲和成熟运动之前识别HIT候选物。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.4c00233 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.4c00233 4.【分子对接】糖尿病(DM)是一种慢性疾病，在世界范围内仍然是一个挑战，因此对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶安全有效抑制剂的研究日益增加。在本工作中，我们尝试进行噻二唑基希夫碱衍生物的合成、修饰、计算机辅助结果和生物学研究，并评价其体外α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制潜力(1-15)。在目前的系列中，所有合成的类似物都被证明对目标酶具有潜在的抑制作用。α-淀粉酶的IC50值为20.10±0.40 ~ 0.80±0.05 μM，标准药物阿卡波糖的IC50值为10.30±0.20 μM; α-葡萄糖苷酶的IC50值为20.10±0.50 ~ 1.20±0.10 μM，标准药物阿卡波糖的IC50值为9.80±0.20 μM。为了更好地了解，进行了SAR调查。在该系列中，9个支架(1、2、3、6、9、10、11、13、15)比参比药物活性更高，α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的对接参数RMSD值分别为1.766、2.7746、1.6025、2.2112、3.5860、2.3360、1.6178、2.0254、2.0797和2.6020、1.9509、3.1642、1.7547、2.2130、1.4221、1.1087。利用OSIRIS工具计算所选类似物的毒性，发现TPSA值低于140，代表药物样性质;同时，对Molinspiration的样品进行了研究。对下列性质进行了研究，发现具有较好的生物学性质。其余的类似物(4,5,7,8,12和14)也被鉴定为两种酶的潜在抑制剂，但由于芳香部分的取代基，它们的活性低于参考物。通过不同的光谱分析，确定了合成化合物的结构。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c04599 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c04599 5.【机器学习】在药物发现中，分子对接方法在准确预测能量方面面临挑战。用于分子对接的评分函数往往不能完全准确地模拟复杂的蛋白质-配体相互作用，导致虚拟筛选和靶标预测的偏差和不准确性。我们介绍了“对接评分ML”，它是通过对155个已知癌症治疗靶点的20多万个对接复合物的分析而开发的。所使用的评分功能基于来自ChEMBL的生物活性数据，并使用监督机器学习和深度学习技术进行了微调。我们使用多种数据集广泛验证了我们的方法，如选择性机制验证，DUDE, ddu - ad和LIT-PCBA数据集，并对舒尼替尼等药物进行了多靶点分析。为了提高预测精度，研究了特征融合技术。通过将图形卷积网络(GCN)的功能与多个对接函数合并，我们的结果表明，我们的方法明显优于传统方法。这些优点表明，对接评分ML是一种高效、准确的虚拟筛选和反向对接工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00072 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00072 6.【药物】杉烷内酯是海洋软珊瑚的特征性代谢物，结构复杂，生物活性广泛。然而，很少有一个深入的药理学研究，为这些有趣的海洋天然产品。本研究利用基于hsqc的小分子精确识别技术(SMART)对长柄马苏蒿(Sinularia pedculata)进行了系统的化学研究，分离鉴定了31个膜型二萜类化合物，其中包括6个新化合物。在生物实验中，几种化合物显示出明显的抗炎活性，抑制NO的产生。综合分析构效关系(SAR)，发现两种生物活性最强、毒性较小的化合物8和9可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路抑制炎症，减少炎症因子的分泌。在右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的急性结肠炎小鼠模型中，8和9表现出良好的抗炎作用和修复结肠上皮的能力，这为cembranolides作为潜在溃疡性结肠炎(UC)药物的应用提供了新的见解。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00950 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00950 上下滚动查看更多药企动态2024年7月5日【石药集团】首仿！石药集团「罗沙司他胶囊」获批上市2024年7月5日【鹍远生物】刚刚，鹍远生物获过亿元战略投资2024年7月4日【英矽智能】英矽智能向复星医药交付PCC，研发合作再达里程碑2024年7月4日【GSK】14.5亿欧元！GSK与mRNA巨头达成协议2024年7月4日【武田】亚盛医药获巨额资金支持，加速全球血液肿瘤新药开发2024年7月3日【恒瑞】基石药业与恒瑞医药就「阿伐替尼」达成商业化合作2024年7月3日【赛诺菲】全球首批！度普利尤单抗 COPD适应症在欧盟获批各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【石药集团】 7月5日，石药集团中诺药业开发的罗沙司他胶囊获国家药监局批准上市。该品种是首款在国内获批上市的罗沙司他胶囊仿制药。链接网址请戳我2.【鹍远生物】 7月5日，鹍远生物宣布，公司已完成过亿元战略融资。本轮融资是由扬州国金集团、扬州鼎毅、龙川控股等扬州市区各级国资联合组成的战略投资，充分彰显了业界对鹍远生物发展前景的高度认可和坚定信心。链接网址请戳我 3.【英矽智能】 7月4日，英矽智能宣布今年6月向研发合作伙伴复星医药（600196.SH；02196.HK）交付了第二款临床前候选化合物（PCC）。这是一款靶向合成致死策略用于实体瘤治疗的潜在创新疗法，英矽智能期待在2024年第四季度向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交该候选药物的pre-IND沟通和申请。链接网址请戳我 4.【GSK】 7月4日，葛兰素史克(LSE/NYSE: GSK) 与 CureVac N.V. (Nasdaq: CVAC)宣布，两家公司已将现有合作重组为一项新的授权协议，使双方能优先投资及专注各自的mRNA开发活动。链接网址请戳我 5.【武田】 7月4日，亚盛医药宣布，针对此前与武田就第三代BCR-ABL抑制剂耐立克 BCR-ABL抑制剂耐立克®（奥雷巴替尼）签署的独家选择权事宜，公司已于2024年7月2日根据独家选择权协议条款收取选择权付款1亿美元。链接网址请戳我 6.【恒瑞】 7月3日，基石药业宣布与恒瑞医药达成协议，将精准治疗药物泰吉华（阿伐替尼片）在中国大陆区域的独家推广权授予恒瑞医药。除授予恒瑞医药的独家推广之外，基石药业将继续拥有泰吉华在中国大陆的研发、注册、生产、经销等权益。链接网址请戳我 7.【赛诺菲】 7月3日，赛诺菲和再生元共同宣布度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的患者。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息 2024年7月26日上海求实医药咨询有限公司举办自免药物开发深度聚焦论坛 2024年8月29-30日上海求实医药咨询有限公司举办ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字自免药物开发深度聚焦论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年7月26日会议地点：上海会议主旨：深度聚焦类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等重点疾病领域，共同探讨自免药物研发的前沿技术、创新策略及市场趋势，推动自免药物研发的蓬勃发展。链接网址请戳我 ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年8月29日-30日会议地点：南京会议主旨：深化基础研究，提升药物开发成功率，突破技术瓶颈，并探索新疗法的前沿进展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

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