Methotrexate

抗体偶联药物（ADC） 是一种开创性的癌症治疗方法，它能够将细胞毒性药物直接递送至患病细胞，同时保留健康组织。这种靶向递送可以提高治疗效果，同时减少通常与传统化疗相关的有害副作用。 有效载荷（payload）是ADC药物发挥肿瘤杀伤作用的重要武器，其作用机制很大程度上决定了ADC药物的性能，而其活性和理化性质对抗肿瘤疗效也有直接影响，因此其重要性不言而喻。 表1 获批上市的ADC药物 ADC有效载荷的演变 ADC及其有效载荷的演变是一个不断创新的过程。在第一代中，ADC与甲氨蝶呤、长春碱和多柔比星等传统化疗药物配对作为细胞毒性有效载荷。 然而由于第一代ADC对肿瘤细胞的细胞毒性不足、缺乏选择性，靶细胞摄取率低，其疗效甚至不如载荷本身，导致其临床开发失败。 因此研究转向比第一代使用的化合物更有效的新型化合物。 第二代ADC具有微管蛋白聚合抑制剂美登素类药物和奥瑞他汀类药物等有效载荷，对肿瘤细胞具有抗增殖活性，但也具有严重的副作用。虽然对处于分裂期的肿瘤细胞非常有效，但对静态癌细胞的效果要差得多。 为了克服这一限制，能够靶向整个细胞周期的DNA损伤剂作为大多数第三代ADC的细胞毒性有效载荷。具有代表性的DNA损伤有效载荷包括烯二炔、拓扑异构酶I抑制剂和吡咯苯二氮卓类药物（PBD）。 虽然在有效载荷方面已取得了巨大进展，ADC仍然需要在具有强大的细胞毒性和最大限度地减少副作用之间取得平衡，同时减少对耐药性。 图1 ADC的结构和作用机制。（A）ADC作用机制；（B）DNA抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（C）剪接抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（D）微管蛋白抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（E）PROTAC分子作为ADC有效载荷的作用机制；（F）Bcl-xL抑制剂和蛋白酶体抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（G）NAMPT抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（H）NIR-PIT ADC的作用机制 随着复杂有效载荷的设计，ADC的未来方向进一步扩大。比如蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）等突破性策略正在探索中。又比如双细胞毒性有效载荷ADC可以解决肿瘤固有的异质性。将免疫调节和细胞毒性有效载荷关联在同一ADC上也可以放大细胞毒性有效载荷的治疗效果，利用免疫系统的力量靶向肿瘤细胞。这些新方法为ADC的下一步发展指明了方向，以提高治疗效果和长期患者生存率。 新型ADC有效载荷策略 随着对肿瘤内过程的了解越来越深入，新的靶向区域被发现。一些研究人员现在正在研究中断肿瘤内蛋白质合成和分解代谢的方法。然而，有效载荷需要精心设计，以避免影响周围组织。 蛋白酶体抑制剂 自2003年硼替佐米获批以来，新的蛋白酶体抑制剂不断出现，且副作用较小。成功结合曲妥珠单抗的卡玛霉素B类似物虽然很有前景，但已被证明不如其他adc有效，这强调了效力和安全性之间的棘手平衡。 PROTACs：protac是ADC家族中令人兴奋的新成员:降解抗体偶联药物(DACs)的一部分。与抑制作用不同，PROTACs通过特异性降解特定细胞中的靶蛋白，实现了PROTAC技术在细胞或组织水平上的选择性。抗体-PROTAC偶联物结合了PROTAC的催化特性与ADC的组织特异性，从而克服了靶向降解剂和ADC的传统局限性，在靶向新靶点方面具有巨大的潜力。 免疫调节剂 通常谈论ADC有效载荷时，指的是细胞毒性药物及其直接的癌症细胞杀伤作用。然而某些类型的有效载荷可引起的另一种效应是免疫原性细胞死亡(ICD)。在这些药物的作用下，细胞死亡过程导致损伤相关分子模式(DAMP)的分泌，从而激活免疫系统，最终导致进一步的肿瘤破坏。最近，研究人员开始研究将免疫调节剂偶联到抗体上，从而直接激活针对肿瘤的免疫反应。 免疫刺激抗体偶联物(ISACs)刺激固有和适应性免疫应答的有效载荷，招募抗肿瘤T细胞。ISACs使用与抗体结合的小免疫激动分子来增强免疫反应，同时将毒性降至最低。传统的adc直接杀死癌细胞，而免疫调节的adc则激活免疫细胞，从而实现更复杂的靶向策略，并有可能产生保护性免疫记忆反应，从而减少未来肿瘤细胞的再生长或转移。 这一方向发展迅速，多种新型免疫调节ADC药物正在研究中。目前的研究进展包括Toll样受体(TLR) 7或8激动剂和干扰素基因刺激因子(STING)分子等有效载荷。总的来说，精确靶向和强大调制技术的结合为对抗癌症开辟新的前沿。 HSP90 抑制因子 HSP90是一种在肿瘤中经常过度表达的主要伴侣蛋白，已被来自格尔德霉素骨架的抑制剂靶向。这些抑制剂面临着剂量限制性毒性和较差的药代动力学等挑战，但格尔德霉素adc已被证明可提高小鼠的生存率。最近的研究为格尔德霉素注入了新的活力，目前构建了一种由抗HER2 scFv和HSP90抑制剂结合域组成的融合蛋白(HER2 scFv- hbd)，该融合蛋白在负载格尔德霉素衍生物时提高了对HER2阳性癌症的抗癌疗效。 翻译抑制剂 翻译抑制剂对健康组织有着重要作用，因此研发翻译抑制剂一直是一个挑战，但2012年FDA批准Omacetaxine用于治疗成人慢性髓性白血病。其他药物(如psymberin)已被用作ADC载荷，与β-葡萄糖醛酸连接子一起靶向cd-30阳性和cd-70阳性的恶性肿瘤。 双有效载荷ADC 尽管在实体肿瘤和血液系统癌症治疗已经取得了有效效果，但肿瘤异质性和耐药仍然是主要的临床挑战。肿瘤的异质性可导致复发和转移，而获得性耐药可导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率。为了克服这些障碍，递送多种小分子的联合治疗已成为潜在的解决方案。 遵循这一概念，ADC领域也正在扩展到能够同时提供两种不同有效载荷的ADC药物。 目前正在探索的一种策略是将两种载荷偶联到同一连接子上。在一项研究中，Levengood等人开发了一种双载荷ADC药物，该ADC药物含有与单个连接子骨架相连的单甲基auristatin E（MMAE）和单甲基auristatin F（MMAF）。通过这种设计，ADC药物拥有了MMAE的旁观者活性，解决了与异质靶表达相关的问题，以及MMAF对多重耐药（MDR）癌细胞的更高效力，因为这种auristatin有效载荷对外排泵的敏感性较低。值得注意的是，在耐药肿瘤模型中，虽然这种双载荷ADC药物显示出与单载荷ADC药物相当的效力，但它在体内实现了更高的治愈率。 Yamazaki等人探索了一种双载荷ADC，利用一种灵活的异源三功能连接子，这种连接子有助于精确控制药物抗体比(DAR)。其DAR为4+2的MMAE/F双载荷ADC在HER2异质表达的难治性乳腺癌小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤活性。该团队的体内数据表明，双载荷ADC的表现优于单载荷ADC的同时给药。 结语 ADC的发展突飞猛进，从简单的有效载荷结构转变为涉及双有效载荷、免疫调节剂和PROTAC等创新概念的复杂排列。开创性的研究使人们能够同时靶向肿瘤的多个方面，以提供更有效的治疗并克服耐药性。 通过双有效载荷的设计、免疫调节剂的加入和新分子靶点的探索，ADC领域有望继续走在肿瘤学和癌症治疗新时代的前沿。 扫描二维码 获取70+“生物制药图谱”资料合集

近期，默沙东与眼科生物技术公司EyeBio达成最终收购协议，通过子公司以高达30亿美元的价格收购后者，其中包括13亿美元预付现金和17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。 默沙东曾在2013年将美国眼科业务剥离给Akorn Pharmaceuticals，2014年又以6亿美元的价格将眼科药物的部分权益出售给日本的参天制药。此次收购EyeBio意味着默沙东在阔别眼科市场10年后又重新回到这一阵地。 事实上，当大量玩家在肿瘤免疫领域“卷出天际”时，以眼科赛道为代表的非肿瘤领域市场机会正在被更多企业挖掘下注。2023年12月，强生从MeiraGTx购得一款治疗x连锁色素性视网膜炎（XLRP）的基因疗法botaretigene sparparvovec，交易总金额高达4.15亿美元；2023年11月，艾伯维与Aldeyra达成协议，以4.01亿美元的总交易额获得干眼病新药Reproxalap的独家权益；2023年4月，安斯泰来斥资59亿美元收购Iveric Bio，获得一款地图样萎缩新药avacincaptad pegol；2022年底，安进收购Horizon，获得了该公司一款甲状腺相关眼病新药Tepezza…… 巨头此时纷纷入局的考虑在于眼科药物开发本就不是小众赛道，当下的市场规模和格局随着创新技术的涌现相比之前也有翻天巨变。眼底血管病变一度培育出了数款重磅炸弹级别药物，而今更多眼科疾病的临床需求被进一步挖掘和满足，正在孕育更多爆发的细分市场。 眼底血管病变：VEGF靶向疗法持续迭代 正常眼部血管结构及功能的维持依赖于血管生成促进因子和抑制因子的平衡状态。当此种平衡被打破时，新生血管形成的阀门即可开启，诱发多种眼底血管病变，包括：老年黄斑病变（AMD）、继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管、糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）等。多种眼部新生血管过程涉及各类受体介导的细胞信号通路，其中刺激血管生成作用最强的是血管内皮生长因子（VEGF）。 VEGF是1989年Ferrara等从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先提纯出来的，根据其具有促血管内皮细胞有丝分裂的作用而命名。这一靶点起初被证明是肿瘤血管生成的介质，基于这一发现首款VEGF单抗贝伐珠单抗于2004年获FDA批准治疗转移性结直肠癌。 不过，在几种视网膜缺血动物模型中，研究人员发现VEGF mRNA的表达与新生血管的形成具有空间和时间相关性。这与VEGF-A基因表达在缺氧时通过HIF依赖性转录激活而上调的观点一致。1994年，首次报道了继发于糖尿病和其他疾病的增殖性视网膜病变患者的眼水体和玻璃体中VEGF水平升高。随后，多种VEGF抑制剂的动物研究直接证明了VEGF在缺血诱导的眼内新生血管中的介质作用。 Eyetech/辉瑞联合开发的人工合成寡核苷酸序列培加他尼（pegaptanib）对VEGF165异构体具有高亲和力，于2004年12月获美国FDA批准上市，用于治疗AMD。由于其只能结合完整的VEGF165，而不会与其他VEGF异构体或仍有生物活性的VEGF165裂解片段结合，因此，随着后续雷珠单抗的问世，培加他尼逐渐淡出市场。 贝伐珠单抗由基因泰克（罗氏旗下）研发，是第一个人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体，其也曾被尝试开发用于治疗AMD。不过，科学家发现，由于内外丛状层对大分子扩散的阻力作用，相较于分子量较大的全长IgG抗体，小抗体片段（如单链可变片段和Fabs）比IgG抗体具有更好的组织穿透性。并且，随后人们了解到，静脉注射贝伐单抗联合细胞毒性化疗对癌症患者的动脉血栓栓塞事件发生率比单独化疗增加了两倍，年龄大于60岁和有血栓栓塞史是危险因素。 基于此，基因泰克的科学家在贝伐珠单抗的基础上设计出了第二代抗VEGF单克隆抗体Lucentis（雷珠单抗）。Lucentis是仅有Fab段的抗体，没有Fc段，分子量更小，具有更短的半衰期，并且不会引发免疫系统的激活，这使得它成为治疗眼睛疾病的理想选择。 贝伐珠单抗和雷珠单抗的构建步骤 此外，由于Lucentis能结合所有检测到的VEGF异构体及其降解产物，因此展现出很好的治疗效果，自2006年6月获批以来，先后在全球多国斩获多项眼底疾病适应症，包括AMD、DME等。 诺华早在2003年便与基因泰克达成合作，获得在北美以外地区开发和销售Lucentis的独家许可，用于治疗眼部疾病相关的适应症。巨大的全球市场使诺华在这款药物上收获不菲。即使过专利期的当下，2023年Lucentis全球销售额仍高达19.72亿美元，诺华占据大头（14.75亿美元）。目前，全球已上市的雷珠单抗生物类似药多达8款，Lucentis持续面临着生物类似药和其他竞品的冲击。 来源：医药魔方NextPharma 为此，罗氏于2021年推出了雷珠单抗眼内港式给药系统Susvimo，这是第一个实现生物制品缓释的眼用植入剂，每年只需注射两次。罗氏期望以此来延长该药物的生命周期，不过其目前的销售表现平平。 继雷珠单抗之后横空出世的Eylea (阿柏西普) 是一种可溶性受体融合蛋白，是由人VEGFR胞外结构域与人IgG1的Fc结构域融合后形成的同源二聚体糖蛋白。其能阻断VEGF-A的所有亚型，结合VEGF的亲和力是雷珠单抗的100倍，并且具有结合VEGF和PGF的双重作用。 阿柏西普再次变革了眼底疾病的治疗，凭借优异的治疗效果，已成为nAMD等眼底疾病标准治疗药物。阿柏西普最初由再生元公司研发，起初聚焦于癌症治疗。其眼科权益经赛诺菲转手后被拜耳接盘，后者获得阿柏西普美国外眼病权益。该药物于2011年获得FDA批准治疗眼科疾病，且仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，迄今仍然是再生元产品中主要来源，贡献了该公司2/3以上产品收入。 来源：医药魔方NextPharma Eylea同样面临专利悬崖的挑战，其核心专利也将陆续到期，来自Biocon（Yesafili）、Samsung Bioepis/渤健（Opuviz）等公司的生物类似药均会成为其强力竞争对手。为此，拜耳和再生元开发了阿柏西普高剂量版本（8mg)，可将治疗间隔从每2个月延长至每4个月一次。该药物已在欧美日等国获批上市，今年第一季度，Eylea HD在美国营收2亿美元。再生元认为，Eylea HD有潜力成为下一代抗VEGF治疗的标准疗法。值得一提的是，该产品在中国也已进入申报上市阶段。 伴随着市场潜力的释放，抗VEGF治疗逐渐进入长效治疗时代，诺华开发的Beovu（brolucizumab）是一种人源化单链抗体片段（scfv），仅保留两个可变区，比雷珠单抗更小，并具有很高的亲和力，可以实现更高摩尔剂量给药，是首个只需要每3个月注射1次的抗VEGF疗法。 凭借在眼科领域深耕数十年的基底，罗氏2022年新推出VEGF-A/ANG-2眼科双抗Vabysmo（法瑞西单抗）再次延长患者用药间隔。针对nAMD患者的一年研究（TENAYA和LUCERNE），和糖尿病黄斑水肿（DME）患者的两年研究（YOSEMITE和RHINE）结果表明，与每2个月一次的阿柏西普相比，法瑞西单抗组的患者在视力改善和视网膜解剖学获益方面取得了相似的效果。所有4项研究的两年后数据均表明，超过60%的法瑞西单抗组患者能够将治疗周期延长到每4个月一次，同时还能改善和保持视力。此外，在两年内，接受法瑞西单抗治疗的nAMD和DME患者的中位注射次数分别比阿柏西普组少33%和21%。 Vabysmo的销售表现可谓如日中天，上市首年销售超6亿美元，上市以来累计销售额高达42亿美元。也是罗氏目前市场增长表现最好的药物之一，2024Q1同比增长108%。 抗VEGF药物间的市场争夺战还在继续，这类药物不仅改写了眼底病的治疗史，为患者带来了福祉，同时也吸引了更多玩家进入眼科赛道。 更多眼科疾病市场潜力待释放 除了上文提到的眼底疾病外，干眼症、白内障、青光眼等常见眼科疾病以及一些较罕见的眼科疾病，比如甲状腺相关眼病、地图样萎缩等也存在巨大临床未满足需求。近些年越来越多公司的相关产品逐渐获批上市或走向临床后期，有望为患者提供更多新的、可用的治疗方法。 干眼症（DED）是由多种原因导致的眼表损伤，患者不仅要忍受诸如干燥感、异物感、疼痛或瘙痒等不适症状，还会因为泪膜不稳定导致视觉障碍。其抗炎治疗常用药物主要为环孢素。其中艾尔建（现为艾伯维旗下）是最早开发环孢素滴眼液的企业，其Restasis的销售峰值曾在2021年达到12.9亿美元。 然而，已上市的DED药物只可缓解眼干、视疲劳及视力模糊不适症状，很难达到治愈的目的，目前DED仍缺乏有效治疗手段。不过，近几年干眼症领域频传积极进展。 2016年，Xiidra（立他司特）获批上市，是FDA批准的首款用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法，年销售额曾超4亿美元； 2018年，Sun Pharma的Cequa (环孢素)获FDA批准上市，是首个获FDA批准的采用NCELL技术的环孢素治疗药物，康哲药业拥有在大中华区的权益； 2020年，FDA批准0.25% Eysuvis（依碳酸氯替泼诺）用于短期（最多两周）治疗干眼症，是首个专门针对干眼病短期治疗的处方疗法。2022年，其权益被爱尔康收购； 2021年，Oyster Point的Tyrvaya（伐尼克兰鼻喷剂）获FDA批准治疗干眼症的症状和体征，是首个也是唯一一个获批治疗干眼症的鼻喷剂，箕星药业拥有大中华区开发权益； 2023年，Novaliq公司全氟己基辛烷滴眼液（此前称NOV03）获FDA批准上市，用于治疗干眼症的体征和症状。恒瑞医药拥有该药在中国的独家权利，并已经在中国递交上市申请。 除此之外，Aldeyra开发的first in class小分子反应性醛类物质（RASP）抑制剂Reproxalap也进入后期开发阶段。今年6月，Aldeyra宣布已完成治疗干眼症III期试验的受试者入组，并计划于今年下半年重新递交NDA。此外，Reproxalap用于治疗过敏性结膜炎的III期试验基于积极的结果，有望递交NDA。 艾伯维在眼科领域布局有干眼病药物Restasis以及青光眼的药物Lumigan (贝美前列素)/Ganfort (贝美素噻吗洛尔)和Alphagan/Combigan (溴莫尼定)。为了补充眼科管线，其于去年11月与Aldeyra达成协议，以4.01亿美元的总交易额获得Reproxalap在美国的共同开发、生产和商业化权益以及美国以外的独家权益。 Aldeyra在研管线还包括用于治疗视网膜色素变性症的候选药物ADX-2191以及治疗干性年龄相关性黄斑变性/地理萎缩的候选药物ADX-631。 甲状腺相关眼病（TED）是一种常发生于甲亢患者身上的自身免疫性疾病，临床通常表现为眼球突出、复视、视力模糊和面部畸形等。该疾病主要是由于患者自身抗体激活了眼框内胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）所导致。 2020年，FDA批准了首款治疗TED的药物Tepezza（teprotumumab），Tepezza上市第一年就带来销售8.2亿美元的惊艳表现，2021年收入更是同比增长103%达到16.61亿美元，迅速跻身“重磅药物”行列。Refinitiv分析曾预测2028年这款产品销售额将达到38.5亿美元。2022年12月，安进以278亿美元全现金方式收购Horizon Therapeutics获得了这款药物的开发权益。 地图样萎缩（GA）是AMD的一种晚期病变，会导致不可逆转的失明。全球约有500万人患有GA。近两年这一疾病也相继获批了两款新药，2023年，Apellis公司的补体C3疗法Syfovre（Pegcetacoplan）的玻璃体内注射剂型和Iveric Bio公司的补体C5疗法Izervay（avacincaptad pegol）相继获得FDA批准治疗GA；在Izervay获批前3个月，安斯泰来便与Iveric Bio达成最终协议，通过美国控股子公司Berry Merger Sub以每股40美元现金收购后者100%的流通股，总股本价值约59亿美元。 由此可见，眼科领域依然有很多的临床需求待进一步挖掘。多款干眼病新药的权益被争相售出，Reproxalap被艾伯维看上，安进重金收购Horizon，安斯泰来收购Iveric Bio，足以说明这些眼科类药物依然被很多制药企业看好，有着光明的前景。 总结 随着人口老龄化、电子产品的广泛使用，各类眼部疾病发病率上升，弗若斯特沙利文预测，到2025年全球眼科药物市场规模将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。抗VEGFR在眼底疾病治疗中的突出表现打开了百亿级眼科市场，而随着未来更多眼科疾病新药被开发出来，这一市场空间仍有巨大的释放潜能。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。