Epratuzumab

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是指一类由自身免疫机制介导的脑炎，其发病机制主要为免疫系统错误地攻击中枢神经系统，导致脑实质发生弥漫性或多发性炎性病变，进而引发神经功能障碍。临床上，AE以急性或亚急性起病，患者会出现精神行为异常、认知障碍、言语障碍、运动障碍、癫痫发作等一系列症状。在所有脑炎病例中，AE的占比为10%∼20%。其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎最为常见，约占AE病例数的 54%∼80% 。此外，还存在其他多种AE相关抗体亚型，目前已发现超过20种，如抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1）抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体（ γ-aminobutyric acid B type receptor，GABABR）抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionic acid receptor，AMPAR）抗体等。 根据发病机制，AE主要分为抗体介导型和细胞免疫介导型。在抗体介导型AE中，来自于单纯疱疹病毒感染神经元细胞或凋亡的肿瘤细胞释放的抗原被抗原呈递细胞（树突状细胞）处理并运输到淋巴结；在淋巴结中，暴露的抗原刺激 CD4+TCD4+T 细胞活化并促进T细胞与B细胞相互作用，B细胞分化为产生抗体的浆细胞；患者体内产生的自身抗体可直接与神经元表面的抗原结合，例如抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体等。这些抗体与相应抗原结合后，可导致功能阻滞、受体交联和内化以及蛋白相互作用的破坏等，减弱其在突触传递和功能中的作用，进而引发一系列临床症状。在细胞免疫介导型AE中，T细胞、B细胞及单核细胞异常活化，释放细胞因子，引发炎症反应。异常活化的免疫细胞还可浸润至脑组织中，造成神经损伤。同时，免疫炎症反应会导致血脑屏障的通透性增加，使得外周免疫细胞和炎症因子更容易进入中枢神经系统，进一步加剧炎症反应和脑组织损伤。此外，补体系统激活、胶质细胞活化等也在AE的病理过程中发挥重要作用。 目前，AE的一线治疗方法主要包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。尽管60%∼80%的患者通过上述传统治疗能够使病情得到缓解，但仍有部分AE患者对常规免疫治疗药物反应不佳，无法耐受药物不良反应，或者病情容易反复。这些问题突出了当前临床治疗中存在的未满足需求，也促使人们积极探索更加精准和高效的新型治疗策略。 1 靶向治疗的理论基础 1.1 靶向治疗的核心策略 靶向治疗旨在精准干预免疫细胞、抗体产生、炎症通路或神经修复靶点，相较于传统治疗，其能够更有针对性地作用于疾病发生和发展的关键环节。通过对AE发病机制的深入研究，明确了多个潜在的治疗靶点，包括免疫细胞表面分子、细胞因子、补体系统成分以及参与神经修复的相关分子等。针对这些靶点设计的靶向药物，可能通过特异性地阻断或调节异常的免疫反应和神经损伤过程，从而实现更有效的治疗效果，同时减少对正常生理功能的影响。 1.2 分子机制分层 1.2.1 针对B细胞、T细胞、补体系统和细胞因子的靶向路径 在AE的发病过程中，B细胞、T细胞、补体系统和细胞因子均发挥着重要作用，因此可能成为靶向治疗的潜在关键靶点。围绕这些靶点的药物在AE治疗中值得探索，但大多数目前仍处于研究阶段。 B细胞在AE中扮演着至关重要的角色，不仅能够产生致病性自身抗体，还参与抗原呈递和免疫调节过程。针对B细胞的靶向治疗主要通过清除或抑制B细胞的功能来实现，如抗CD20单抗[如利妥昔单抗（rituximab，RTX）、奥法妥木单抗]能够特异性地结合并清除 CD20+B细胞，减少抗体产生。此外，新兴的靶向药物如靶向CD22的依帕珠单抗（epratuzumab），可选择性抑制自身反应性B细胞。 T细胞异常活化在细胞免疫介导型AE中起关键作用。传统免疫抑制剂如霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环磷酰胺等可通过抑制T细胞增殖与活化发挥治疗作用。本团队开展的一项前瞻性的随机多中心临床试验表明，在抗NMDAR脑炎患者中，长期辅助应用MMF（联合一线治疗方案）可显著降低复发风险，且在24个月的治疗期间表现出良好的安全性与耐受性。 补体系统的异常激活在AE发病机制中扮演关键角色。依库珠单抗（eculizumab）是一种针对补体C5的人源化单克隆抗体，其作用机制在于特异性结合补体蛋白C5，有效抑制C5裂解为具有强促炎活性的C5a和参与形成攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）的C5b，从而阻断MAC介导的细胞溶解和炎症反应。该药物已在视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）中展现出显著疗效，能够有效减轻补体介导的神经损伤以及改善患者生活质量，提示其在具有类似补体激活特征的AE亚型中可能具备潜在的治疗价值。 细胞因子在免疫炎症反应中同样起着关键调节作用。研究表明，抗NMDAR脑炎患者脑脊液中白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-17及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平显著升高。其中，IL-1β、IL-6和IL-17可增强血脑屏障通透性，其水平升高与患者预后较差、治疗反应降低及复发风险升高相关。细胞因子调节剂如托珠单抗（tocilizumab）（抗IL-6R抗体），可抑制炎症风暴，改善重症患者的预后。此外，针对TNF-α和干扰素（interferon，IFN）-γ等其他细胞因子靶点的研究也在不断推进。 1.2.2 血脑屏障与中枢神经系统微环境的特殊性 血脑屏障是维持中枢神经系统微环境稳定的关键结构，由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞终足、周细胞及基膜共同构成。其内皮细胞间通过紧密连接蛋白形成有效的物理屏障，并借助特异性转运体与外排泵精密调控血液与脑组织间的物质交换，从而阻止毒素、病原体及免疫细胞等有害成分侵入脑实质。在AE发病过程中，血脑屏障完整性常遭受破坏。研究表明，外周单核细胞中IFN调节因子7信号通路异常激活，可调控Tmp1、Mmp8、IL- 1β等因子表达，导致Claudin- 5等紧密连接蛋白降解，进而引起屏障“渗漏”。此外，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎细胞因子也可直接攻击紧密连接结构，加剧屏障损伤。血脑屏障破坏后，自身抗体、免疫细胞及炎症因子得以进入中枢神经系统，诱发神经炎症反应，临床表现为神经精神症状、癫痫发作等典型脑炎征象。值得注意的是，这种病理性开放亦具有双重效应：一方面它是疾病发生的重要环节，另一方面也为药物入脑提供了潜在窗口。当前研究正致力于利用这一“机会窗口”发展新型递送策略，以提升治疗药物在中枢神经系统的靶向效率。 2 B细胞靶向治疗 2.1 抗CD20单抗 RTX是一种针对CD20的人鼠嵌合免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1单克隆抗体。CD20是一种表达在前B细胞、幼稚B细胞和记忆B细胞表面的活化糖基化跨膜蛋白，它参与Ca2+跨膜传导的调控，并在人B细胞增殖、活化和分化中发挥关键作用。RTX能够特异性地结合CD20+B细胞，主要通过补体依赖性细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）介导B细胞的清除。虽然RTX作为一种大分子药物，难以穿透正常的血脑屏障，但在AE患者中，由于血脑屏障完整性遭到破坏，在脑脊液中可检测到一定浓度的RTX，其浓度为血清浓度的0.1%∼4.4%。RTX通过清除外周血中的 CD20+B细胞，减少了抗体产生的源头，从而降低致病性自身抗体的水平，达到治疗AE的目的。奥法妥木单抗（ofatumumab）是一种全人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX作用机制相似，但在分子结构、靶点结合特性和给药方式上具有显著差异。其全人源化结构大幅降低了注射相关反应风险，提升了治疗安全性。在作用机制上，奥法妥木单抗可同时结合CD20蛋白的大、小细胞外环，具有更强的B细胞清除效率，临床可在更小剂量下达到同等治疗效果，此外，该药采用固定剂量的皮下注射给药，与体质量和体表面积无关，不仅简化了用药流程、提高了治疗便捷性，也降低了超重患者的药物经济负担，为病情稳定的患者提供了居家治疗的可能，有助于减轻医疗资源压力并改善治疗依从性。 多项病例及队列研究证实了RTX在治疗AE，尤其是抗NMDAR脑炎中的有效性。在AE治疗中，作为新型CD20药物，奥法妥木单抗展现出显著作用。本团队及上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晟教授团队在世界上率先分别发表的3例抗NMDAR脑炎案例显示，一线治疗无效的患者在接受奥法妥木单抗治疗后认知与运动功能显著改善，无严重不良反应。本团队牵头的全国多中心OFF-AE研究（2025年发表于Annals of Neurology）提供了更高级别的临床证据：从来自14家中心的715例患者中匹配58对治疗组与对照组，治疗组93.1%患者改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分改善，中位改善时间为2周，末次随访良好预后率（ 91.4%91.4% ）显著高于对照组[77.6%，比值比（odds ratio， OR）=3.06，P=0.04]；一线治疗失败亚组中，治疗组恢复更快，良好预后率（87.9%）更高（OR=3.95，P=0.026 ），且无3级以上不良事件，充分证实其在抗NMDAR脑炎（尤其难治病例）中的有效性与安全性。 2.2 新兴B细胞靶向药物 2.2.1 奥瑞珠单抗（ocrelizumab） 奥瑞珠单抗是一种人源化单克隆抗CD20抗体，其与CD20的结合亲和力比RTX更高，且在体内的半衰期更长。奥瑞珠单抗通过与 CD20+B细胞表面的CD20抗原结合，介导B细胞的清除。由于其长效性，奥瑞珠单抗能够更持久地抑制B细胞功能，减少抗体产生，从而降低AE的复发风险。在一些初步的临床研究中，奥瑞珠单抗已显示出其在治疗AE方面的潜力，尤其对于那些对传统治疗耐药或复发的患者。 2.2.2 依帕珠单抗 依帕珠单抗是一种靶向CD22的人源化单克隆抗体。CD22主要表达于成熟B细胞表面，是B细胞受体信号通路的重要调节分子。依帕珠单抗与CD22结合后，能够选择性地抑制自身反应性B细胞的活化和增殖，而对正常B细胞的影响相对较小。这种选择性作用机制使得依帕珠单抗在治疗AE时，既能有效抑制致病性B细胞的功能，又能减少对免疫系统整体功能的抑制，从而降低感染等不良反应的发生风险。目前，依帕珠单抗在AE治疗中的临床研究仍处于探索阶段，但已展现出良好的应用前景。 2.2.3 泰它西普（telitacicept） 泰它西普是中国自主研发的一种新型融合蛋白类生物制剂，其分子结构由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor，TACI）受体的胞外域与人IgG1的Fc域融合而成。作为一种重组TACI-Fc融合蛋白，泰它西普能够同时高亲和力地结合B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）或B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）以及增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand，APRIL）这2种重要的B细胞调节因子，从而有效阻断它们与B细胞膜受体的结合及其后续的生物学活性。 BLyS主要调控B细胞从幼稚阶段向成熟阶段的分化与存活，阻断BLyS可显著减少成熟B细胞的数量，从而从源头上控制未来抗体产生的“储备军”。而APRIL则主导短寿浆细胞和长寿浆细胞（long-lived plasma cell，LLPC）的存活与抗体分泌功能。特异性抑制APRIL可直接阻断成熟B细胞向浆母细胞和浆细胞的分化过程，从而有效减少致病性自身抗体的产生。相较于仅针对单一因子（如只抑制BLyS）的抑制剂，泰它西普的这种双重阻断作用能够更完整地干预异常B细胞信号通路，显示出协同与强效的免疫调节效果。该策略通过同步抑制新生B细胞成熟与削减现存浆细胞功能，实现了对抗体生成的全路径干预，为抗体介导的自身免疫性疾病提供了源头性控制的治疗新范式。 由于AE多为抗体介导的疾病，浆母细胞、短寿浆细胞和LLPC是自身抗体的重要来源。泰它西普针对这一关键发病机制，直接导致浆细胞死亡，从源头上减少致病性抗体的产生，可能对AE具有治疗潜力。该药已于2021年在中国获批用于治疗系统性红斑狼疮，随后又获批用于治疗重症肌无力（myasthenia gravis，MG)。在这些疾病的应用中，泰它西普积累了相当数量的患者安全性数据，为其在AE等新适应症中的探索提供了一定的安全性参考。由首都医科大学附属北京同仁医院王佳伟教授团队牵头的一项单臂、前瞻性、开放标签的探索性研究正在进行，该研究旨在评估泰它西普治疗难治性或复发性抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的疗效与安全性。 2.2.4 达雷妥尤单抗（daratumumab） CD38是一种广泛表达于B细胞、T细胞及浆细胞等免疫细胞表面的跨膜糖蛋白，参与调控免疫细胞活化、增殖、黏附和信号转导等关键生物学过程。达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源化IgG单克隆抗体，目前已获批准用于多发性骨髓瘤的临床治疗。该药一方面可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）、CDC及抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）等免疫效应机制直接杀伤CD38阳性细胞；另一方面，还可通过调节免疫微环境，如抑制免疫细胞异常活化及细胞因子过度释放，间接发挥治疗作用。 在AE中，浆细胞作为致病性自身抗体的主要来源是其核心病理环节之一。基于这一机制，达雷妥尤单抗理论上可通过靶向清除CD38高表达的浆细胞，进而减少自身抗体的产生，实现对疾病进展的控制。目前，部分临床前研究及小样本临床观察结果已为该作用机制提供了初步支持。尽管尚缺乏针对AE的大规模临床试验证据，但该药物在抗黑色素瘤分化相关蛋白（melanoma differentiation-associated protein 5，MDA5）抗体阳性皮肌炎和抗信号识别颗粒（signal recognition particle，SRP）抗体相关免疫介导坏死性肌病中已显示出一定疗效，提示其在AE治疗中具备潜在应用价值，值得进一步开展临床研究验证。 3 T细胞相关的靶向治疗生物制剂与小分子药物 3.1 阿仑单抗（alemtuzumab） 阿仑单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体。CD52广泛表达于T细胞、B细胞及单核细胞等多种免疫细胞表面。该药物通过与CD52特异性结合，可引发ADCC及CDC，从而有效耗竭包括T细胞在内的多种免疫细胞。在AE发病机制中，B细胞、T细胞及单核细胞均发挥重要作用。由于这些细胞表面普遍表达CD52，阿伦单抗理论上可通过耗竭上述免疫细胞，为控制AE进展提供了一种潜在治疗思路。然而，阿仑单抗治疗也伴随着较高的不良反应风险，如继发严重感染、其它自身免疫性疾病等，临床应用时需谨慎评估。 3.2 托法替布（tofacitinib） Janus激酶（Janus kinase，JAK）是细胞内的一类非受体酪氨酸激酶，在细胞因子信号传导中起关键作用。T细胞的活化和功能依赖于多种细胞因子（如IL-2、IL-6、IFN-γ等），这些细胞因子与受体结合后可激活JAK- STAT信号通路。 托法替布是一种口服的小分子JAK抑制剂，能够选择性抑制JAK1、JAK2、JAK3等亚型，阻断细胞因子信号通路的传导，从而抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生。在AE的临床前研究中，托法替布可减轻实验性EAE模型的炎症反应和神经损伤。一项小型临床研究纳入了8例难治性AE患者，给予托法替布治疗后，3例患者的临床症状得到明显改善，脑脊液中的炎症指标（如IL-6、TNF-α）水平显著降低。但目前相关临床证据仍有限，需要更大规模的研究来验证其疗效和安全性。 3.3 硼替佐米（bortezomib） 硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，其主要通过选择性抑制26S蛋白酶体的活性，干扰细胞内蛋白质的降解过程。在免疫细胞中，蛋白酶体参与抗原呈递、细胞周期调控及信号转导等多个关键生物学进程。抑制蛋白酶体功能可导致错误折叠或泛素化修饰的蛋白质在细胞内积累，进而破坏正常细胞功能，并最终诱导细胞凋亡。 在AE治疗中，硼替佐米可能通过靶向LLPC发挥治疗作用。部分临床研究已尝试将其用于难治性AE患者，尤其针对传统免疫治疗反应不佳的病例。一项小规模研究纳入5例常规治疗抵抗的AE患者，在使用硼替佐米后，4例患者临床症状获得改善，具体表现为神经功能评分提高、癫痫发作频率下降等。然而，硼替佐米治疗伴随的不良反应较为显著，常见不良反应包括周围神经病变、血液毒性（如血小板减少和贫血）以及胃肠道反应（如恶心、呕吐及腹泻）等，这些不良反应限制了其在临床的广泛应用。目前相关证据仍较少，尚需更多大规模、高质量研究进一步验证其疗效与安全性。 4 补体与细胞因子的靶向治疗 4.1 依库珠单抗 补体系统是天然免疫的重要组成部分，其活化后可生成C3a、C5a等具有炎症趋化作用的活性片段，并最终形成MAC，在免疫防御及组织损伤中发挥关键作用。依库珠单抗是一种人源化抗C5单克隆抗体，能够特异性结合补体C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，从而抑制补体级联反应并阻断MAC形成。该药物在MG的治疗中已积累较多临床经验，并在NMOSD的III期临床试验中显示出显著疗效：在96例接受依库珠单抗治疗的患者中，仅3例出现复发，复发率为3% ，显著低于对照组的43% 。该药主要安全性问题为感染风险增加，尤其是荚膜细菌引起的感染。依库珠单抗可能作为某些AE亚型的潜在治疗选择，但目前支持补体介导的神经元毒性在AE中广泛存在的证据仍不充分。一项尸检研究提示，在抗接触蛋白相关蛋白2（contact-associated protein-like 2，CASPR2）及抗LGI1脑炎中存在补体介导的神经元损伤机制。然而，这一机制可能并不适用于抗NMDAR脑炎。 4.2 细胞因子调节剂 4.2.1 托珠单抗 IL-6是一种具有多重生物学效应的细胞因子，它不仅能增加血脑屏障的通透性，还促进B细胞向浆细胞分化，同时驱动Th17细胞的发展。研究发现，抗NMDAR脑炎患者的脑脊液中IL-6水平显著升高，并与不良的临床结果相关联。托珠单抗是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，能够特异性结合IL-6R，从而阻断IL-6与IL-6R的结合，抑制IL- 6介导的炎症信号通路。一项回顾性研究表明，在临床疑似AE的人群中，接受托珠单抗治疗的患者（N=10）在24个月时的预后优于继续接受RTX治疗的患者（N=10）或未接受进一步免疫治疗的患者（N=6）。同一组的一项单中心队列研究观察到，在发病后1个月内接受肿瘤切除、类固醇、免疫球蛋白、RTX和托珠单抗（T-SIRT）治疗的抗NMDAR脑炎患者（N=78）中，与同期接受其他方案治疗的患者相比，3个月和1年的预后更好。 4.2.2 其他细胞因子靶点研究进展 TNF-α是一种重要的促炎细胞因子，可诱导多种炎症介质的产生，促进免疫细胞的浸润和活化，在AE的神经损伤中发挥作用。抗TNF-α药物（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）在AE治疗中的探索显示，部分患者使用后临床症状得到改善，但目前研究样本量较小，疗效存在个体差异。 IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生，可增强巨噬细胞的吞噬功能和抗原呈递能力，促进Th1型免疫反应。在一些AE亚型中，IFN- γ水平升高。靶向IFN-γ或其受体的药物（如抗IFN-γ单抗）在临床前研究中显示出一定的抗炎作用，但尚未进入临床应用阶段。 5 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的探索 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy，CAR-T）是一种新型的过继性细胞免疫治疗技术，通过基因工程技术将患者自身的T细胞修饰为表达能特异性识别肿瘤或病原体抗原的嵌合抗原受体，从而增强T细胞对靶标的杀伤作用。在抗NMDAR脑炎的动物实验中，研究人员开发了一种靶向NMDAR的嵌合抗原受体（NMDAR-specific chimeric autoantibody receptor，NMDAR- CAAR）T细胞，用于特异性清除分泌抗NMDAR抗体的B细胞及其产生的致病性自身抗体。这些NMDAR-CAART细胞能够识别来自抗NMDAR脑炎患者的大量自身抗体，通过释放效应分子进行增殖，并在高浓度自身抗体的情况下，选择性地杀伤特定的B细胞，为临床研究及其应用于其他类型AE奠定了基础。 6 神经修复与神经保护的靶向治疗 6.1 神经营养因子 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种重要的神经营养因子，可促进神经元存活、生长与分化，并参与突触可塑性和功能的调节。动物实验表明，外源性补充BDNF在实验性自身免疫性脑炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型中能够促进神经元存活、增加突触数量，并改善神经功能缺损。同样，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）在EAE模型中也显示出神经保护作用，其可通过激活PI3K- Akt等信号通路抑制神经元凋亡、促进突触修复，并改善学习记忆功能。在AE中，神经炎症可导致BDNF表达下调，从而影响突触修复与神经元正常功能。尽管BDNF与IGF-1在AE中的临床应用尚未系统开展，这些临床前研究结果为它们将来在神经修复治疗中的应用提供了理论依据。 6.2 抗炎-修复联合策略 星形胶质细胞和小胶质细胞作为中枢神经系统的核心免疫细胞，在AE病理过程中展现出双重角色及其动态变化：它们不仅参与神经炎症的启动与放大，也在适当条件下具备神经修复的潜力。基于这一机制认知，新型治疗策略正从传统的“广泛抑制”转向针对2类细胞功能的精准免疫调节。例如，部分在研药物以抑制小胶质细胞过度活化为主，旨在控制神经炎症的进展；另一些干预手段则尝试增强星形胶质细胞的保护性功能，如促进神经营养因子分泌、调节谷氨酸代谢等，以支持突触重塑与神经元存活。值得关注的是，临床前研究表明，联合使用抗炎药物（如小胶质细胞功能调节剂）与促修复制剂（如神经营养因子增强剂），在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中可以更有效地改善神经功能缺损、减轻白质和灰质损伤，并加速内源性修复过程。尽管大多数相关干预措施仍处于临床前或早期临床开发阶段，这些针对胶质细胞功能的精准调控思路，为AE的治疗范式从单纯抗炎向“免疫调节-神经修复”并重转变提供了新的方向。 7 挑战与展望 7.1 新型抗体靶点的发现与药物研发 尽管已发现多种AE相关抗体，但仍有部分AE患者未能检测到已知抗体，提示存在未知的抗体靶点。新型抗体靶点的发现将有助于提高AE的诊断率，并为靶向治疗提供新的方向。同时，针对已知靶点的新型药物研发也在不断推进，如更高效、低毒的B细胞靶向药物以及T细胞调节剂等。此外，开发能够穿透血脑屏障的靶向药物是提高中枢神经系统治疗效果的关键挑战之一。 7.2 人工智能辅助治疗决策的应用潜力 人工智能在医学领域的应用为AE的个体化治疗提供了新的可能。通过机器学习算法分析大量患者的临床数据（如症状、抗体亚型、治疗反应、生物标志物等），可构建预测模型，预测患者对不同治疗方案的应答率和复发风险，辅助临床医生制订更精准的治疗策略。 8 总结 8.1 靶向治疗的核心价值：从“经验性治疗”到“精准干预” AE的治疗策略已从传统的经验性免疫抑制逐步转向精准靶向治疗。靶向治疗通过特异性作用于疾病发生与发展中的关键分子与细胞（如B细胞、T细胞、补体及细胞因子等），在提高疗效的同时，显著降低了对正常免疫功能的非特异性影响。例如，B细胞靶向药物RTX与奥法妥木单抗在抗NMDAR脑炎中的应用，显著改善了难治性患者的临床预后；而托珠单抗等细胞因子调节剂则为重症AE患者提供了新的治疗选择。这一从“广泛抑制”迈向“精准干预”的诊疗理念转变，充分体现了精准医学在AE治疗中的核心价值与深远影响。 8.2 开放性问题：如何平衡疗效与安全性，如何预测个体应答 尽管AE靶向治疗取得了显著进展，目前仍存在诸多待解决的关键问题。其在临床实践中的核心挑战之一在于如何平衡治疗效果与安全性。例如，免疫抑制剂在发挥治疗作用的同时可能增加感染风险，长期使用还可能引发其他不良反应，因此在治疗过程中需密切监测患者状况并及时调整治疗方案。 预测个体对特定治疗方案的应答率亦是当前亟待解决的难题。不同患者对同一治疗的反应存在显著差异，这与抗体亚型、遗传背景以及免疫状态等多种因素密切相关。未来需通过深入研究生物标志物以及构建预测模型等途径，实现对个体治疗反应的精准预测，从而为制订真正意义上的个体化治疗策略提供依据。 此外，如何进一步提升靶向药物穿透血脑屏障的效率、探索新的治疗靶点与药物、优化联合治疗策略等，均是AE靶向治疗领域需持续探索的重要方向。解决这些问题不仅需要多学科协作，也依赖基础研究与临床转化的深度融合。 神经病学与神经康复学杂志  2025年11月第21卷第6期 作者：洪桢 程鹏（四川大学华西医院神经内科） 来源：神经病学俱乐部 声明：本文版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们进行删除。

核心导读 ： \ \ 系统性红斑狼疮（SLE） \ \ 异质性极强，多款 临床前、II 期 展现积极信号的 候选药物 ，在 III 期确证阶段接连失利 。本文复盘 B 细胞、干扰素、共刺激分子、激酶 等代表性 失败管线 ，区分临床前证据、II 期信号、III 期确证结果，厘清 “分子失败≠靶点死亡”，剖析转化失败 共性诱因 ，并梳理国内 SLE 研发现实机会与风险 ，供自免药物研发参考。 引言 \ \ 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）\ \ 是多器官受累的复杂性自身免疫病，患者表型差异巨大，可累及皮肤、关节、肾脏、血液、中枢等多个系统。自贝利尤单抗（Belimumab）2011 年全球获批，阿尼鲁单抗（Anifrolumab）2021 年获批之后，全球全新机制 SLE 新药产出十分有限。大量在狼疮动物模型、II 期临床试验看到潜力信号的候选分子，在 III 期确证试验宣告失败，形成一份长长的失利管线清单。 重点： 靶点通路本身不等于 “死亡” ，多数案例是 特定分子、特定给药方案、广谱未分层人群下开发失败 ；部分同靶点经过分子改造的新一代分子仍在推进临床。全文区分： 临床前证据（动物模型）、II 期概念验证信号、III 期确证性临床结果 ，不吹捧 FIC，不武断宣判靶点死刑，客观复盘失败案例，归纳 SLE 研发高频踩坑点。 SLE 临床失败通常不是单一因素导致：疾病异质性、入组缺少生物标志物分层、临床终点局限性、背景免疫抑制剂干扰、药代暴露不足、分子成药性缺陷、安全性风险，均可以造成候选药物折戟。 一、SLE 折戟靶点管线汇总对比表 说明：本表 统计 II 期看到一定信号但 III 期失败 / II 期即终止开发 代表性候选；已获批药物不纳入；NCT 编号来自 [clinicaltrials.gov](clinicaltrials.gov) 公开登记；关键数据全部来自公开试验结果、EULAR/AAD 会议摘要、药企公开公告；差异化为项目原始设计优势；风险记录项目终止公开归因。 补充：Blisibimod、SYK 抑制剂等同样失利，限于篇幅仅选取代表性案例；CD40L 条目明确：初代抗体失败为 Fc 介导血小板交联毒性，PEG‑Fab 改造分子 Dapirolizumab 仍在推进，通路并未完全关闭。 靶点 药物 公司 适应症 临床阶段 关键数据 NCT 编号 差异化 风险 CD20 Ocrelizumab 罗氏 中重度 SLE、狼疮肾炎 LN III 期提前终止 BELONG（LN）未达主要肾脏终点，感染风险升高；EXPLORER（SLE）未达到 BILAG 复合应答主要终点 NCT00539838、NCT00626197 人源化抗 CD20，强效 B 细胞清除；MS 适应症已获批 B 细胞清除不足以控制 SLE 整体病理；严重感染风险；肾脏亚组无明确获益 CD22 Epratuzumab Immunomedics 中重度 SLE 两项 III 期失败 EMBODY‑1/2，III 期未达 SRI‑4 主要终点；IIb 存在部分微弱临床信号，III 期无法复现 NCT01262365、NCT01261793 靶向 CD22，温和调控 B 细胞，非彻底清除 B 细胞 II 期信号本身偏弱；疾病高度异质性；无前瞻性生物标志物富集人群 BAFF/APRIL Tabalumab 礼来 中重度 SLE 两项 III 期失败 可结合可溶性 + 膜结合 BAFF；III 期 SRI‑4 主要终点未达统计学差异；仅事后部分亚组出现微弱趋势 NCT01196091、NCT01205438 相较于贝利尤单抗，靶向膜结合 BAFF，拓展作用谱 B 细胞抑制带来安全隐患；整体人群疗效不足；缺少应答人群筛选手段 CD40L（CD154） BG9588 Biogen SLE、狼疮肾炎 II 期终止 II 期观察到肾脏改善趋势；试验中发生血栓栓塞不良事件，项目终止 NCT00036592 阻断 T‑B 共刺激，抑制自身抗体产生 完整 IgG 抗体 Fc 介导血小板表面 CD40L 交联激活，诱发血栓，属于分子成药性硬伤，非通路完全无效 BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase） Evobrutinib 默克 中重度 SLE II 期失败 靶标充分占据；SRI‑4 主要终点与安慰剂无统计学差异；整体安全性尚可，未见感染显著升高 NCT02975336 高选择性可逆 BTK 抑制剂，MS 管线进入后期 狼疮动物模型有效，但单纯 BTK 抑制不足以覆盖人体 SLE 多通路驱动；未做生物标志物前瞻性富集 BTK Fenebrutinib 罗氏 中重度 SLE II 期失败 观察到 B 细胞相关药效学标志物变化；SRI‑4 临床终点无显著获益；GSK 终止该分子 SLE 适应症开发 NCT02908100 非共价高选择性 BTK 抑制剂，脱靶风险低 仅抑制 B 细胞受体通路不足以抵消 SLE 多重炎症驱动因素；入组未富集干扰素 / B 细胞高活化亚组 JAK1 Solcitinib（GSK2586184） GSK 中重度非肾 SLE II 期提前终止 中期分析未见有效疗效信号；出现 2 例 DRESS 综合征、多例可逆性肝损伤，项目终止 NCT01777256 高选择性 JAK1 抑制剂，意在规避 JAK2 相关血液毒性 发生特异质药物不良反应；干扰素基因特征未见下调；无明确临床获益 CTLA‑4‑Ig Abatacept 百时美施贵宝 活动性狼疮肾炎 LN、SLE II/III 期未达终点 ACCESS (LN) 52 周肾脏完全缓解率对比安慰剂无统计学差异；非肾 SLE IIb 主要终点未达标；仅事后亚组存在微弱信号 NCT00438894 阻断 T 细胞共刺激通路，RA 已获批，整体安全性可控 SLE T 细胞激活不完全依赖 CD28 通路；背景 MMF / 激素干扰终点读出；事后亚组无法转化为确证获益 CD19/FcγRIIB Obexelimab(XmAb5871) Xencor 中重度 SLE II 期未达终点 预设主要终点未达成；血清阳性亚组同样未见获益；放弃 SLE，转向 IgG4 相关疾病 NCT02725515 双表位同时交联 CD19 与抑制性 FcγRIIB，抑制 B 细胞活化 临床前数据优异，人体临床未能复现获益；未采用前瞻性生物标志物分层入组 I 型干扰素‑α（IFN‑α） Rontalizumab 罗氏 中重度 SLE II 期失败 特异性中和 IFN‑α；II 期 SRI‑4 未达标；即使干扰素高特征亚组也无明确获益信号 NCT00963715 直接中和 IFN‑α 亚型，区别于 IFNAR 受体阻断 I 型干扰素家族包含多种亚型；仅中和 IFN‑α 无法阻断全部 I‑IFN 家族下游炎症信号 IL‑6 Sirukumab 葛兰素史克 SLE II 期失败 SLE 适应症 II 期未达主要终点；IL‑6 在患者体内升高，但单靶点阻断临床获益有限，SLE 开发终止 NCT01205490 高亲和力抗 IL‑6 单抗，RA 管线推进至后期 SLE 为多通路疾病，单一细胞因子阻断易发生通路代偿；IL‑6 并非全部 SLE 患者核心驱动因子 备注：Baricitinib，JAK1/2 抑制剂，SLE 两项 III 期一项接近阳性、一项阴性，未申报 SLE 适应症，未放入上表；它属于 II 期有信号、III 期结果不一致 ，并非明确 “失败终止”，正文会做客观描述，避免归类错误。 二、主要靶点折戟深度复盘：从临床前乐观到临床现实落差 2.1 B 细胞通路靶点：动物模型有效，人体临床屡屡翻车 B 细胞过度活化、自身抗体生成是 SLE 核心病理特征， B 细胞激活因子（B‑cell‑activating factor, BAFF）、APRIL、CD20、CD22、CD19、BTK 为 B 细胞轴核心靶点，也是 SLE 最早布局赛道。 狼疮基因修饰小鼠模型中，清除 / 抑制 B 细胞，可改善蛋白尿、降低自身抗体滴度，提供较强 临床前证据 。但向人体转化结果分化：贝利尤单抗靶向 BAFF 成功获批；Tabalumab、Ocrelizumab、Epratuzumab、Evobrutinib、Fenebrutinib、Obexelimab 相继在临床失利。 客观梳理教训： 1. 实验动物狼疮模型多为单基因驱动；人类 SLE 是遗传、激素、环境、感染共同驱动，属于综合征。单纯抑制 B 细胞，浆细胞、I 型干扰素、T 细胞、中性粒细胞 NETs 通路仍可持续驱动疾病活动，存在显著通路代偿。 2. BTK 抑制剂案例很关键：Evobrutinib、Fenebrutinib II 期证实靶标充分占据、B 细胞药效学标志物发生改变，但 SRI‑4 临床终点无统计学获益 。说明仅仅抑制 B 细胞受体信号通路，不足以覆盖 SLE 全部病理驱动。不代表 BTK 靶点彻底死亡，但广谱人群开发策略风险极高。 3. 分层缺失：B‑细胞通路药物更有可能在血清学高度活跃亚组获益；早期试验普遍广谱入组，应答信号被无应答患者稀释，II 期微弱信号在 III 期大样本直接消失。 证据等级标注：BTK 拥有充分 临床前证据 ，部分 II 期可见药效学标志物改变； 无 III 期确证 SLE 疗效证据 ；不同分子结构、给药剂量、富集人群下仍存在可能性，不可直接判定靶点死亡。 2.2 I 型干扰素通路：受体阻断成功，单一 IFN‑α 中和失败 \ \I 型干扰素（Type I Interferon, IFN‑I）\\ 通路是 SLE 关键先天免疫通路；约 50‑60% 的 SLE 患者干扰素基因特征升高；浆细胞样树突状细胞是 I‑IFN 主要来源。 阿尼鲁单抗（Anifrolumab）靶向 I 型干扰素受体（Type I Interferon Receptor, IFNAR） ，阻断全部 I‑IFN 家族信号，III 期获得阳性结果并获批。而靶向 IFN‑α 单一亚型的 Rontalizumab II 期失利，干扰素高特征亚组同样无明确获益。 失败核心逻辑：I‑IFN 包含 IFN‑α 多个亚型、IFN‑β 等分子；仅中和 IFN‑α，其余 I‑IFN 分子依旧激活 IFNAR 通路，通路阻断不完整。 研发启示：通路阻断完整性，比单一细胞因子中和更关键。 2.3 T 细胞共刺激通路：Abatacept 与 CD40L，分子缺陷≠通路无效 CD40‑CD40 配体（CD40 Ligand, CD40L/CD154） 、 CTLA‑4‑Ig 介导 T‑B 细胞相互作用，狼疮模型疗效突出，但早期临床受挫。 BG9588 抗 CD40L 完整 IgG 单抗：II 期观察肾脏改善趋势，但出现血栓栓塞 AE，项目终止。机制是完整 IgG 的 Fc 段交联血小板表面 CD40L，激活血小板，是初代分子成药性缺陷，不是通路本身无效；Dapirolizumab 采用无 Fc PEG‑Fab 改造规避该风险，持续推进临床。 Abatacept（CTLA‑4‑Ig）在类风湿关节炎有效，但 SLE、狼疮肾炎 II/III 期未达主要终点。事后亚组有微弱信号，但无法在确证试验重复。干扰因素：试验受试者普遍联用霉酚酸酯、糖皮质激素；背景免疫治疗压缩药物‑安慰剂差值；SLE 体内 T 细胞激活不完全依赖 CD28 共刺激，存在代偿通路。 2.4 JAK 家族激酶：II 期信号可观，III 期可重复性差 Janus 激酶（JAK）家族 ，JAK1、JAK2、TYK2 介导干扰素、IL‑6 等细胞因子下游信号。 Baricitinib（JAK1/2）SLE IIb 观察到皮肤、关节改善信号；两项全球 III 期 BRAVE‑I、BRAVE‑II 结果不一致，一项接近阳性、一项阴性，整体未达到确证终点，未递交 SLE 适应症上市申请。Solcitinib 高选择性 JAK1 抑制剂 II 期因为疗效缺失 + 特异质毒性提前终止。 客观教训： 1. JAK 同时调控多条生理必需细胞因子通路，选择性不足会带来安全风险； 2. SLE II 期样本量偏小，安慰剂波动大，II 期信号不能直接等同于 III 期确证获益； 3. 干扰素特征高低、是否合并肾脏受累，显著影响 JAK 类药物潜在应答。 证据等级：Baricitinib 拥有 II 期阳性信号，无 III 期一致性确证证据 ；该方向并未完全放弃，行业仍探索高选择性 TYK2、分层富集干扰素高人群开展试验。 三、SLE 靶点集体折戟五大共性底层原因 3.1 疾病高度异质性，前瞻性生物标志物分层长期缺失 SLE 属于综合征，不是单一疾病，可以分为干扰素高、B 细胞高活化、髓系驱动等分子亚型；临床表现分为肾受累、仅皮肤关节受累。早期绝大多数试验采用广谱入组，不做分子亚型筛选。药物仅对部分亚型有效，治疗信号被无应答人群稀释，II 期微弱信号在 III 期大样本消失。 当前行业共识：SLE 后期临床试验，优先前 瞻性富集干扰素高特征、B 细胞高活化等生物标志物阳性人群，提升试验成功率；回顾 性亚组分析不能替代前瞻性富集。 3.2 动物模型‑人类疾病转化鸿沟显著 常用狼疮自发模型多为基因编辑小鼠，致病驱动相对单一；人类 SLE 由遗传、环境、激素多重因素共同驱动。大量靶点在小鼠显著改善蛋白尿、自身抗体，进入人体看不到对应临床获益。 临床前药效只能作为机制参考，不能推演人体临床疗效。 3.3 临床终点局限性、背景用药干扰试验读出 SRI‑4、BICLA、BILAG 是 SLE 主流复合终点，终点本身带有主观成分。受试者允许联用糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯。背景免疫抑制会压低安慰剂组疾病活动，缩小药物‑安慰剂效应差，即便药物存在生物学效应，也难以达到统计学主要终点。狼疮肾炎肾脏终点混杂因素更多，评价难度高于 RA、银屑病。 3.4 通路代偿：单靶点阻断后其他炎症通路代偿激活 SLE 同时存在 B 细胞‑浆细胞、I 型干扰素、T 细胞、中性粒细胞 NETs、补体多条炎症通路。单通路被抑制，其余通路代偿上调持续驱动疾病。例如抑制 B 细胞，长寿命浆细胞持续分泌自身抗体；中和单一 IFN‑α 亚型，其余 I‑IFN 继续激活受体。这解释很多分子仅下调部分生物标志物，但临床获益有限。 3.5 分子成药性缺陷，不等于靶点通路死亡 部分项目失败根源是分子设计缺陷，不是通路没有治疗价值：初代 CD40L 完整 IgG 造成血小板交联；部分 JAK 分子出现特异质 DRESS、肝损伤。同靶点通过分子改造（无 Fc、PEG 化、变构位点、提高选择性）新一代分子仍然存在成功可能性，不应简单归入靶点死亡名单。 四、国内药企机会与风险 国内自免创新药快速发展，\ \ 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）\ \ 是重点赛道。荣昌生物泰它西普（Telitacicept，BAFF/APRIL 双靶点融合蛋白）国内获批 SLE 适应症；国内管线覆盖 BTK、TYK2、JAK、TCE 双抗、TLR、补体等方向。 ✅国内研发机会 1. 生物标志物驱动临床，实现差异化开发 海外大量失败试验采用广谱入组；国内药企可在 II 期阶段引入干扰素特征、B 细胞活化标志物， 前瞻性富集潜在应答人群 ，而不是仅做事后亚组分析。国内 SLE 临床样本资源充足，支持 biomarker 导向临床开发。 2. 分子改造规避海外已踩过的成药性坑 CD40L、BTK、TYK2 赛道，海外初代分子失败，国内采用差异化分子设计：可逆 BTK、变构 TYK2、无 Fc/PEG 改造分子规避已知安全风险。 备注 ：诺诚健华奥布替尼 SLE IIb 观察到积极信号，但仍需要 III 期确证；IIb 信号不能预判最终成功，不能直接对标海外 BTK II 期阴性结果得出靶点有效的结论。 3. 优先布局狼疮肾炎（LN）适应症 全球 SLE 药物在狼疮肾炎领域获批产品稀缺；中国狼疮肾炎患者基数大；CDE 已发布狼疮肾炎临床研发指导原则，路径清晰；LN 可以作为国产管线差异化适应症。 4. 机制互补联合用药探索 单靶点 SLE 药物存在天花板；可以探索机制互补联合方案（B 细胞通路 + 干扰素通路等）；但联合用药必须严格管控叠加免疫抑制带来的感染等安全性风险。 ⚠️国内研发须警惕 1. 简单复刻海外失败靶点，缺少机制与临床设计差异化 直接跟进海外 II 期已经阴性靶点，不做分子 / 临床策略改良，重复海外失败路径。谨记： II 期信号≠III 期确证；动物模型有效≠人体有效。 2. 过度放大小样本 II 期信号 SLE II 期样本规模有限，安慰剂波动大，容易出现假阳性；理性看待 II 期概念验证结果，审慎规划 III 期确证试验，避免过早乐观。 3. 伴随生物标志物体系建设滞后 只做试验结束后的回顾性 biomarker 分析，不做入组前前瞻性富集；缺少标准化可落地伴随检测方法，难以真正提升临床试验成功率。 4. 开发与商业化双重压力 SLE 临床试验周期长、受试者脱落率高、研发成本高；即便临床成功，医保准入、患者支付能力、院内可及性决定产品商业价值。 小结：SLE 赛道不是大量靶点生物学死亡，而是 广谱人群下单靶点开发模式风险极高 ；未来研发核心在于分子亚型分层、完整通路阻断、优化分子成药性、审慎完成 II‑III 期转化。 数据来源 1. EULAR、AAD 年会公开临床试验摘要 2. [clinicaltrials.gov](clinicaltrials.gov) 临床试验登记数据库 3. 药企官方临床试验公告、财报披露 4. PubMed 公开已发表 SLE 临床试验综述 免责声明 本文全部内容仅用于行业研发信息复盘交流； 不构成投资建议、也不构成临床用药指导 。文中案例多为特定分子在特定试验条件下失败，不等同对应生物学通路完全无效；临床前、II 期信号不能等同于 III 期确证疗效，新药研发存在高度不确定性。 自免临床的安慰剂陷阱：为什么II期亮眼，III期频频翻车？ FcRn：自身抗体驱动自免的广谱靶点？全球8款核心管线深度对比 抗体药物偶联物（Antibody‑Drug Conjugate）在自免领域的布局 Artiva Biotherapeutics ：自免领域差异化NK细胞临床管线布局分析 2026年8月全球自身免疫疾病领域创新药研发月报 IL-4Rα国产赛道临床数据全景：度普利尤单抗、司普奇拜单抗、卡泰奇拜单抗III期试验深度对比 BDCA2：SLE 下一个成药靶点？全球 5 款在研管线全景深度对比 三生国健（Sunshine Guojian Pharmaceutical）|领先的中国抗体药公司|自身免疫领域全域管线布局 自免领域中国创新药企Top10|特应性皮炎AD在研临床管线进展分析（截止2026年8月） BMS 守城、武田进攻、Alumis 突围：三款口服 TYK2 抑制剂同台拆解 Clinical-stage Biotech Beeline Medicines：BMS 分拆自免新锐，TLR7/8 赛道的机遇与不确定性 2026年8月全球跨国药企特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）在研临床管线进展 2026年8月中国创新药企 系统性红斑狼疮（SLE）在研临床管线进展 截止2026 年 8 月 PROTAC 在自身免疫疾病领域的全球在研临床管线进展 2026年8月全球跨国药企系统性红斑狼疮（SLE）在研临床管线总结 PROTAC在自身免疫性疾病领域的前沿研究 全球16家核心跨国药企自身免疫领域临床管线汇总 炎症性肠病 TL1A 靶点：从 II 期到 III 期阳性结果：默沙东（MSD）Tulisokibart IBD 临床试验回溯 日本跨国药企|小野制药（ONO PHARMACEUTICAL）在自免领域的商业+在研管线 Top15 跨国药企2026 年H1自免领域商业化表现、当前研发布局及产研匹配度 Regeneron（再生元制药）自身免疫与炎症领域管线布局 全球反义寡核苷酸（ ASO）先驱Ionis Pharmaceuticals在自身免疫与免疫介导领域的管线布局 全球 RNA 干扰（RNAi）领域先驱Alnylam Pharmaceuticals 自身免疫领域管线布局 靶向补体C5的GalNAc偶联siRNA疗法Cemdisiran：全身性重症肌无力临床全阶段数据与全球开发进度 全球首个获批 FcRn 抑制剂的Biotech：argenx SE 自身免疫疾病领域管线布局 小核酸药物（siRNA、ASO） 在自免领域的前沿布局 自免领域全球首个靶向BAFF/APRIL IgAN III期（ORIGIN 3）中期数据证实蛋白尿显著改善 全球自免药市场迎来亚洲创新力量 亚洲头部创新药企|恒瑞医药自免领域的商业+临床管线布局 【版权说明】：本公众号欢迎个人分享朋友圈或大群，但谢绝媒体或机构未经授权转载至其他平台。