Epratuzumab

摘要 背景：Dapirolizumab pegol是一种新型CD40配体(CD40L)抑制剂。研究人员在一项Ⅲ期试验中旨在评估dapirolizumab pegol治疗中重度活动性系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者伴标准背景治疗的疗效与安全性。 方法：PHOENYCS GO是一项为期48周、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，在25个国家177个中心开展。年龄≥16岁、尽管接受标准治疗但仍存在中重度活动性SLE的患者，通过交互式网络应答系统按2∶1比例随机分配至静脉输注dapirolizumab pegol 24 mg/kg组或安慰剂组，每4周一次，联用标准治疗。患者、研究者和资助方对分组设盲。主要终点为第48周达到基于英伦狼疮评估组(British Isles Lupus Assessment Group, BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)应答。疗效分析采用改良意向性治疗(modified intention-to-treat, mITT)人群，安全性分析纳入所有接受至少一剂研究药物的随机受试者。本试验已完成注册于ClinicalTrials.gov(NCT04294667)。 结果：2020年8月12日至2023年6月8日，筛查643例，随机321例(dapirolizumab pegol组n=213，安慰剂组n=108)，均接受至少一剂药物。因一个研究中心违背药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice, GCP)，排除6例，全分析集(full-analysis set, FAS)含315例(女293，男22)。第48周dapirolizumab pegol组BICLA应答率显著高于安慰剂组[50%(103/208) vs 35%(37/107)，p=0.011；差值14.6%，95% CI 3.3–25.8]。治疗期不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAE)发生率：dapirolizumab pegol组83%(176/213) vs 安慰剂组75%(81/108)；严重治疗期不良事件(serious TEAE)分别为10%(21/213) vs 15%(16/108)；输液相关过敏反应3%(6/213)；严重感染分别为4%(8/213) vs 6%(6/108)。Dapirolizumab pegol组发生1例血栓栓塞事件(心肌梗死)，另1例死亡(坏疽继发脓毒症)。 解读：Dapirolizumab pegol可显著改善SLE患者疾病活动度，结果支持将其作为SLE潜在治疗选择进一步研究。 资助：UCB与Biogen。PHOENYCS GO试验：Dapirolizumab Pegol（CD40L抑制剂）治疗系统性红斑狼疮Ⅲ期临床试验解读 本文对发表于The Lancet Rheumatology（原文为The Lancet系列期刊，用户提供信息标注为《The Lancet Digital Health》，以此为准）的PHOENYCS GO（NCT04294667）研究进行解读。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种由固有及适应性免疫异常驱动的慢性自身免疫病，特征为核自身抗原耐受丧失、抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC）活化、自身反应性T/B细胞激活及自身抗体产生，Ⅰ型干扰素通路活化和免疫复合物沉积导致多器官炎症与损伤。现有标准治疗包括糖皮质激素、抗疟药及其他免疫抑制剂，获批生物制剂仅有B细胞活化因子（B-cell activating factor, BAFF）抑制剂belimumab和Ⅰ型干扰素受体亚基1（type I interferon receptor subunit 1, IFNAR1）单抗anifrolumab，狼疮肾炎适应证另有calcineurin抑制剂 voclosporin及Ⅱ型抗CD20单抗obinutuzumab，rituximab等多用于off-label，但仍有很多患者疾病持续活动或复发，需长期激素带来累积器官损害，指南推荐尽量减停激素，既往多个新靶点药物（baricitinib、epratuzumab、blisibimod、ustekinumab、tabalumab等）Ⅲ期试验均告失败，亟需可广泛控制疾病、改善症状并助激素减量的新疗法。CD40–CD40配体（CD40–CD40 ligand, CD40–CD40L）信号是SLE多条炎症通路的共通介质，参与B细胞活化成熟存活、生发中心形成、自身抗体产生及T细胞/APC共活化与细胞因子分泌。Dapirolizumab pegol是一种聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）偶联的CD40L结合Fab'片段（无Fc段），可阻断CD40–CD40L相互作用，下调B/T细胞活化及Ⅰ型干扰素通路等，前期phase 2b试验虽未达剂量–效应主要终点但见临床/免疫学改善趋势。PHOENYCS GO研究是全球首个报告阳性主要终点的CD40L抑制剂治疗SLE的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验，证实dapirolizumab pegol 24 mg/kg联合标准治疗显著提高第48周BICLA应答率，具可接受安全性，为SLE靶向治疗提供新方向。 主要关键技术方法 研究为多中心（25国177中心）、随机（2∶1）、双盲、安慰剂平行对照、48周Ⅲ期试验。入组标准：年龄≥16岁、中重度活动性SLE（符合ACR分类标准或SLICC标准，伴临床及血清学活动）且接受稳定标准治疗（standard of care, SoC）。随机后静脉输注dapirolizumab pegol 24 mg/kg或匹配安慰剂，每4周一次，联用SoC并允许预设激素逐渐减量。主要终点为第48周基于BILAG的综合狼疮评估（BICLA）应答（定义为基线疾病活动脏器域BILAG A或B级改善且无新发A级或≥2个新B级、医师整体评估改善、无重大方案违背或需退出研究的治疗失败）。疗效分析采用改良意向治疗（mITT）人群（随机且接受≥1剂药物且有基线及≥1次后访视评估），安全性分析纳入所有接受≥1剂随机受试者。因单中心GCP不合规排除6例，全分析集（full analysis set, FAS）含dapirolizumab pegol组208例、安慰剂组107例。 研究结果 Findings（结果） 筛选643例，随机321例（dapirolizumab pegol n=213，安慰剂n=108），均接受≥1剂药物，FAS n=315。第48周BICLA应答率dapirolizumab pegol组50%（103/208）vs安慰剂组35%（37/107），差异14.6%（95% CI 3.3–25.8，p=0.011），达预设主要终点显著性。关键次要终点第24周BICLA应答未达统计学显著性（受序贯检验gatekeeping限制未通过），但未控制多重性的其他指标显示dapirolizumab pegol组倾向更优：重度BILAG新发作（flare）减少、SLE疾病活动指数-2K（SLEDAI-2K）较基线降幅更大、SLE应答指数-4（SRI-4）应答率更高、达狼疮低疾病活动态（Lupus Low Disease Activity State, LLDAS）比例更高、激素减量程度更大，慢性病治疗功能评估–疲劳量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue, FACIT-Fatigue）评分改善。TEAE发生率dapirolizumab pegol组83% vs安慰剂组75%；严重TEAE分别为10% vs 15%；输液相关过敏反应3%；严重感染分别为4% vs 6%。Dapirolizumab pegol组各发生1例心肌梗死（血栓栓塞事件）及1例坏疽相关脓毒症死亡，安慰剂组无非预期特殊安全性信号。 Interpretation（解读/结论原文翻译） Dapirolizumab pegol与SLE患者疾病活动度的显著改善相关。这些发现支持进一步研究dapirolizumab pegol作为SLE的一种治疗选择。 讨论部分总结 PHOENYCS GO试验中dapirolizumab pegol联合标准治疗较安慰剂联合标准治疗显著改善SLE疾病活动度，达第48周BICLA主要终点；首关键次要终点（第24周BICLA）未达显著性致后续关键次要未按计划检验，但多维度未校正指标（防重度BILAG发作、SLEDAI-2K变化、SRI-4应答、LLDAS达成、激素减量、FACIT-Fatigue改善）均提示dapirolizumab pegol临床获益。安全性特征可接受，严重感染及严重TEAE发生率不高于安慰剂，未见超预期血栓信号（仅1例MI）。鉴于SLE免疫病理复杂多面，靶向CD40–CD40L互作具广谱免疫调节潜力，本研究强化了CD40L抑制途径在SLE治疗中的价值，支持dapirolizumab pegol作为中重度活动性SLE潜在治疗选项。正在进行开放标签扩展研究PHOENYCS GLIDE（NCT04976322）及另一确证性Ⅲ期试验PHOENYCS FLY（NCT06617325）将进一步明确其长期疗效与安全性。

近年来，随着CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中取得突破性进展，如何进一步提高疗效、克服抗原逃逸及T细胞耗竭等问题，已成为领域内研究的热点。CD22作为B细胞特异性表面分子，长期以来被认为是免疫治疗的理想靶点之一，其在成熟B细胞及多数B细胞淋巴瘤中的限制性表达，使其在抗体药物和CAR-T疗法中均展现出广阔的应用前景。2025年发表的多项研究进一步拓展了CD22靶向治疗的策略：一方面，CD19xCD22双顺反子CAR-T通过差异化信号整合，在增强抗肿瘤活性的同时减轻T细胞耗竭，展现出优于传统单靶点设计的潜力；另一方面，国内首创的“三明治”疗法（CD22/CD19 CAR-T联合自体干细胞移植）在新诊断B-ALL患者中实现了高达97%的2年总生存率，标志着CD22靶向治疗从实验室走向临床的又一次重要跃升。本文将从CD22的结构、信号通路及其在疾病中的作用出发，结合最新临床进展，系统梳理CD22作为治疗靶点的理论基础与应用前景。 1. CD22是什么？ 2. CD22的结构 3. CD22的配体与信号通路 3.1 CD22的配体 3.2 CD22信号通路 4. CD22与疾病 4.1 CD22与自身免疫疾病 4.2 CD22与血液癌症 5. CD22相关药物研究进展 6. CD22相关研究工具 1. CD22是什么？ CD22，又被称为Siglec-2，普遍存在于正常B细胞和B细胞恶性肿瘤中。CD22主要表达于成熟B细胞，是具有调控B细胞激活作用的细胞表面粘附分子，有助于B细胞对抗原反应敏感性的控制[1][2][3]。Tedder TF团队进一步证明了CD22表达在B细胞中具有特异性，并且在小鼠和人类中都受到发育调控[4]。如Figure 1所示，CD22可在原B细胞和前B细胞中表达，并逐渐转移到细胞表面，但是表达水平低；在IgM+和IgD+的成熟B细胞高表达，在滤泡性B细胞、套细胞、边缘区B细胞也高表达，但最终在CD27+记忆B细胞，尤其是浆细胞中，表达下调[5]。此外，最近的研究发现，在小鼠肠酸性粒细胞也观察到了CD22表达，这是一种新型的表达模式，表明CD22可能具有嗜酸性粒细胞调节功能[6]。 Figure 1. CD22 protein expression during B-cell development and activation. 2. CD22的结构 如Figure 2所示，人类CD22基因位于19号染色体长臂(19q13.1)，至少有15个外显子，其中外显子4-10编码单链Ig域，外显子11-15编码跨膜结构域和胞内结构域。 Figure 2. CD22 chromosomal location and organization. CD22蛋白是I型跨膜蛋白，分子量为140 kDa，是唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素家族的重要成员。CD22的胞外域包含七个Ig域（Figure 3），最远端的V-set Ig域在结合α2,6唾液酸(α2,6sia)配体中起主要作用，相连的C2-set Ig域的功能可能是允许V-set Ig域正确折叠[7][8]。CD22的胞内域包括免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)[9]。Ig样结构域1和2包含配体结合区； 当六个保守的酪氨酸残基中的一个或多个被磷酸化时，各种效应分子被募集到胞质域。CD22α和CD22β是CD22的两种亚型，其胞外域分别有5个和7个Ig域，这两种cDNA亚型来源于同一基因的不同拼接。 Figure 3. CD22 structure. 3. CD22的配体与信号通路 3.1 CD22的配体 CD22可以与含唾液酸的细胞相互作用，包括T细胞、B细胞、中性粒细胞、单核细胞和红细胞[10][11]。其中能与CD22胞外配体结合域相互作用的B细胞表面唾液酸配体为顺式配体，其他细胞表面配体则为反式配体。CD22通过顺式作用与B细胞表面的配体结合，通过反式作用与其他细胞表面配体、可溶性糖蛋白或细胞连接的抗原结合[12]。 顺式配体是CD22的主要结合配体，也是CD22活性的重要调节剂。CD22作为B细胞受体(BCR)的一个共受体，通过抗原引起CD22与BCR交联，触发CD22磷酸化，使下游信号蛋白去磷酸化和失活，从而抑制BCR信号传导，是抑制BCR的必需因子。CD22的反式作用可能介导细胞间交联、控制B细胞黏附和迁移，并对T细胞信号传导有重要意义。大多数B细胞表面的CD22呈遮蔽态，限制它们与反式配体的作用，除非细胞经过唾液酸酶或高碘酸盐预处理，才能结合外源性唾液酸。非遮蔽态CD22可能促进其与反式配体或顺式配体的特殊亚基(可能包括BCR)作用。 3.2 BCR调节机制及下游信号通路 CD22对B细胞信号传导的调节能力由CD22与BCR的远近决定，同时也受细胞外相互作用的控制。CD22是BCR的一个共受体，通过抗原或抗Ig引起CD22与BCR交联。CD22与BCR交联后会集中到脂筏上，然后Lyn会磷酸化CD22的酪氨酸残基[13][14]。磷酸化后，这些酪氨酸残基会变成下游信号分子SH2结构域的结合位点，这些分子会进一步激活其他信号传导分子（Figure 4）。例如Src同源性磷酸酶1（SHP-1）蛋白，主要作用是去磷酸化BCR，从而下调BCR信号并调节Ca2+信号转导[15]。 SHP-1的作用对象包括CD19和SLP65/B细胞接头蛋白（BLNK）[16]。其中SLP65/BLNK可形成一个支架并关联多个信号分子，包括Vav-1、Bruton酪氨酸激酶（Btk）和磷脂酶Cγ2（PLCγ2）。PLCγ2将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯（PtdIns（4,5）P2）转化为1,4,5-三磷酸肌醇（Ins（1,4,5）P3）和二酰基甘油（DAG）。Ins（1,4,5）P3可通过多种途径促进Ca2+从细胞内存储的释放，包括Ca2+释放激活通道（CRAC）活化、核因子κB（NF-κB）激活，T细胞和因子（NFAT）活化及胞外信号调节激酶信号通路。 Figure 4. Intracellular signaling pathways of CD22 4. CD22与疾病 在第三部分中已经提到，CD22 分子对BCR复合物识别抗原产生的信号起抑制作用[16]。该抑制作用在CD22缺陷小鼠的研究实验中得到了进一步验证[17]。CD22缺陷小鼠的B细胞均表现出轻微活化状态，high IgD、low IgM的成熟B细胞比例增高，B细胞表面IgM (sIgM)水平降低，IgM的分泌增加，MHC II类分子表达量增加，B细胞激活的阈值下调[18]。作为限制B细胞的抗原，CD22为治疗自身免疫疾病和血液癌症中的B细胞失调提供了有效靶点。 4.1 CD22与自身免疫性疾病 CD22通过与BCR交联，抑制B细胞对自身抗原的反应，阻止自身反应性B细胞激活，从而抑制自身免疫性疾病的发生。CD22表达或功能受损在自身免疫性疾病的发病机制中起作用，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)等[19][20]。 SLE是一种常见的累及多脏器的慢性系统性自身免疫性疾病，其主要特征是多克隆B细胞异常活化、自身抗体产生、免疫复合物沉积，引起多脏器损伤。CD22缺陷小鼠的B细胞对受体信号的反应过度，BCR结合引起的Ca2+内流增加，使血清IgG抗dsDNA抗体滴度增加，这些抗体是多克隆起源的，存在不良变异和高亲和力。 4.2 CD22与血液癌症 在第一部分中，我们已经提到，CD22仅在成熟B细胞中表达。在大多数情况下，正常B细胞向肿瘤细胞转化过程中CD22 分子依然表达。相关数据显示，约60-80%的B细胞系淋巴瘤及白血病细胞表达CD22分子。目前除了化学疗法、放射疗法和裸mAb疗法之外，放射免疫疗法正在成为非霍奇金淋巴瘤患者的第四种治疗方法。放射性标记的CD22 mAb在B细胞淋巴瘤诊断和分期中敏感度很高。131I或90Y标记的CD22 mAb（LL2，埃普拉单抗）与CD22细胞外第三个Ig结构域结合可以完全缓解由裸CD22 mAb（LL2）在体外介导的抗体和补体依赖性细胞毒性[21][22]。 5. CD22相关药物研究进展 CD22分子是B细胞表面抑制性辅助受体之一，它与B细胞的发展、分化和功能有着密切的关系。CD22限制性地表达于成熟B细胞和大多数B淋巴瘤细胞表面。以CD22为靶点，进行肿瘤免疫治疗已经成为免疫研究热点之一。目前，关于CD22分子的免疫靶向治疗，除了治疗性抗体外，还有CAR-T细胞疗法。截止到2019年11月，虽然CD22相关抗体药物已批准上市的只有两种，但关于CD22 CAR-T细胞治疗和抗体药物的临床研究有近108项。FDA已批准上市的CD22相关药物如下表所示： 药物 作用机制 药物类型 在研适应症（疾病名） 在研机构 最高研发阶段 帕西妥莫单抗 CD22抑制剂 抗体偶联毒素 毛细胞白血病 Innate Pharma SA 批准上市 奥加伊妥珠单抗 CD22抑制剂 | DNA抑制剂 ADC 费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病等 Pfizer Inc. | Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd. | Pfizer Europe MA EEIG | Wyeth Pharmaceuticals LLC | Pfizer (Perth) Pty Ltd. 批准上市 AUTO-3 CD19调节剂 | CD22抑制剂 自体CAR-T 肿瘤 | 复发性中枢神经系统淋巴瘤 | CD19阳性急性淋巴细胞白血病 Autolus Ltd. | University College London 临床2/3期 依帕珠单抗 CD22调节剂 | ADCC 单克隆抗体 慢性淋巴细胞白血病 | 淋巴浆细胞性淋巴瘤 | 多发性骨髓瘤 | 巨球蛋白血症 Immunomedics, Inc. 临床2期 重组人CD22单克隆抗体(Sinomab Bioscience/Lonn Ryonn Pharma) CD22抑制剂 单克隆抗体 非霍奇金淋巴瘤 | 系统性红斑狼疮 | 阿尔茨海默等 中抗生物制药（海口）有限公司 | 中國抗體製藥有限公司 临床2期 Anti CD22 CAR-T cell therapy (YaKe Biotech) CD22抑制剂 CAR-T 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 | 急性淋巴细胞白血病等 上海雅科生物科技有限公司 | 北京高博博仁医院有限公司 临床2期 CD19CD22 CAR-T Therapy(The First Affiliated Hospital of Soochow University) CD19调节剂 | CD22调节剂 | 免疫细胞毒性 | T淋巴细胞替代物 CAR-T CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病等 苏州大学附属第一医院 临床2期 CD19 and CD22 CAR-T(Yake Biotechnology) CD19调节剂 | CD22调节剂 | 免疫细胞毒性 | T淋巴细胞替代物 自体CAR-T 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 | 前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤等 上海雅科生物科技有限公司 临床2期 tanCART-19/22 cells CD19抑制剂 | CD22抑制剂 CAR-T 伴11q畸变的伯基特样淋巴瘤 | CD19阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤等 中国人民解放军总医院 临床2期 6. CD22相关研究工具 ● CD22蛋白 Recombinant Human B-cell receptor CD22(CD22),partial (Active) (Code: CSB-MP004900HU) High Purity Validated by SDS-PAGE (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel. Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA Immobilized CD22 at 2 μg/ml can bind Anti-CD22 rabbit monoclonal antibody, the EC50 of human CD22 protein is 4.034-4.800 ng/ml. References [1] Pezzutto A, Rabinovitch PS, et al. Role of the CD22 human B cell antigen in B cell triggering by anti-immunoglobulin [J]. J Immunol. 1988, 140:1791–1795. [2] Wilson GL, Fox CH, et al. cDNA cloning of the B cellmembrane protein CD22: amediator of B-B cell interactions [J]. J ExpMed. 1991, 173:137–146. [3] Thomas Dorner, Anthony Shock, et al. CD22 and Autoimmune Disease [J]. International Reviews of Immunology. 2012, 31:363–378. [4] Tedder TF, Poe JC, et al. CD22: a multifunctional receptor that regulates B lymphocyte survival and signal transduction [J]. 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