EGFR PROTACs专利解析：海思科、百济、C4 Therapeutic……

2024-04-02

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

EGFR是一个经典的肿瘤靶点，但EGFR也是一个易突变蛋白。小分子抑制剂容易产生耐药，而PROTAC可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性，可能克服耐药性问题，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前全球已有20多个PROTACs药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别于2023年3月15日和2023年12月5日获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。除此之外，还有很多药企从事EGFR PROTACs药物开发，近几年大多数药企以能克服三代抑制剂导致的C797S耐药而设计的四代EGFR抑制剂为靶标配体来设计EGFR PROTACs，本文主要介绍这些专利及其代表性化合物。 01 EGFR小分子抑制剂EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体，在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR的异常与很多疾病有关，如在非小细胞肺癌（NSCLC）约35%的患者由EGFR基因突变引起，而EGFR突变在中国的NSCLC患者更高，约达40%。围绕EGFR的药物开发有很多，包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等，其中小分子抑制剂已开发到第四代。1-3代EGFR小分子抑制剂广泛应用于临床，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼、第二代的阿法替尼和达可替尼以及第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼（图1）[1]。图1. 部分获批上市的EGFR小分子抑制剂结构然而EGFR是一个非常容易突变蛋白，最常见的突变位点位于18-21外显子，包括18外显子上G719X突变、19外显子上E19del突变、20外显子上T790M、C797X、S768I和Exon20ins突变以及21外显子上L858R和G834L突变等，其中L858R和19DEL突变占据EGFR 90%以上的突变类型（图2）[2,3]。图2. EGFR突变类型第一代和第二代EGFR抑制剂会产生EGFR T790M耐药突变，可用第三代抑制剂来克服，然而第三代EGFR抑制剂可能会引起C797S等突变，仍需新的药物来克服这些耐药问题。四代EGFR抑制剂主要围绕C797S突变来开发，目前有很多四代EGFR抑制剂被报道，如布格替尼（Brigatinib）、BLU-945、EAI045、TQB3804、CH7233163和BI-4020等（图3），而近几年很多药企报道的EGFR PROTACs专利是基于这些四代EGFR抑制剂而来，希望克服小分子抑制剂耐药问题。图3. 部分四代EGFR抑制剂结构 02 海思科的EGFR PROTACs专利海思科报道了多篇EGFR PROTACs专利，包括CN_114805303_A、CN_116496318_A、CN_117209538_A、WO2022228547和WO2024032600等，主要通过环状连接链连接四代EGFR抑制剂布格替尼 EGFR抑制剂布格替尼及类似物和CRBN配体而得（图4）。图4. 海思科EGFR PROTACs专利及代表性化合物WO2022228547专利里不仅报道了化合物的体外活性，还报道了化合物的体内口服药代动力学（PK）性质，其中化合物80、101、106和107的血浆暴露量AUC和半衰期（T1/2）分别超过80000ng.h/mL和10h，显示良好的口服PK性质（图5）。图5. 受试化合物药物小鼠PK数据（口服给药10mg/kg） 03 百济的EGFR PROTACs专利百济布局了多篇EGFR PROTACs专利，包括WO2022012622A1、WO2022012623A1、WO2022068849A1、WO2022171123A1、WO2022227032A1、WO2022228556A1、WO2023098656A1和WO2023138607A1等，除了WO2023098656A1以四代EGFR抑制剂大环系列BI-4020为靶标配体之外，其它多数以四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物为靶标配体，通过连接链这些靶标配体与CRBN配体来合成EGFR PROTACs（图6）。图6. 百济EGFR PROTACs专利及代表性化合物 04 C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利C4 Therapeutics在EGFR PROTACs领域也布局了多篇专利，包括WO2022251539A2、WO2019149922A1、WO2021127561A1和WO2019121562A1等。在WO2022251539A2、WO2019149922A1和WO2021127561A1三篇专利中化合物都是通过连接链连接四代变构EGFR抑制剂EAI045及其类似物和CRBN配体而得，WO2019121562A1专利中化合物通过连接链连接四代EGFR抑制剂BLU-945及其类似物和CRBN配体而得（图7）。图7. C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利及代表性化合物 05 其他公司的EGFR PROTACs专利除了海思科、百济和C4 Therapeutics的专利之外，还有很多其它公司也布局了EGFR PROTACs专利，如和径医药的CN117203216A、同源康的WO2023088385A1、先导药物的CN114057770A、誉祥医药的CN116535423A、齐鲁的WO2022194269A1、CN116891502A以及恒瑞的CN117384165A等，其中和径和齐鲁以布局替尼或TQB3804为靶标配体、先导药物以BI-4020系列为靶标配体、誉祥医药和恒瑞以变构抑制剂EAI045系列为靶标配体（图8）。图8. 部分公司的EGFR PROTACs专利及代表性化合物写在最后 PROTAC是近几年研究非常火热的一门领域，由靶标蛋白配体、连接链以及E3连接酶配体三部分组成的小分子化合物，因其可以靶向不可成药靶点、催化效率高等优点而备受关注。EGFR是PROTAC领域热门靶点，PROTAC有望解决小分子耐药问题，全球有多家药企在布局EGFR PROTAC药物开发，本文总结了近几年以四代EGFR抑制剂为靶标配体进行合成而得的EGFR PROTACs的专利信息。参考文献1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633−146522.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.3.Qingqing Pan, Yao Lu, Li Xie, Di Wu, Rong Liu, Wenxia Gao, Kui Luo, Bin He, and Yuji Pu, Recent Advances in Boosting EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors-Based Cancer Therapy, Mol. Pharmaceutics 2023, 20, 829−852.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。