9款药物折戟NASH/MASH领域

2024-03-22

临床2期临床3期并购临床结果

回首往昔，2023年算是NASH（后更名为MASH）治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。这一年，Intercept做出了最终决定，宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索，奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。令人唏嘘的结果背后，映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出，不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。2024年的今天，Madrigal的Resmetirom如破晓之光，脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头，抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时，也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。但毋庸置疑的是，创新药“实力”固然重要，但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继，才能为后来者奠定“成功基础”。下文，笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物，他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机，有的在被收购后被暂时搁置……吉利德：selonsertibselonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。2019年2月，selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化（F4）患者治疗的III期临床stellar-4研究未达主要终点；两个月后，该药另一项III期临床stellar-3研究（用于NASH引起的桥接性纤维化患者）相继失败。同年12月，吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat（20mg），FXR激动剂cilofexor （30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示，对病人纤维化都没有改善效果。吉利德：SimtuzumabSimtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体，LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶，在纤维化中具有重要的功能。而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见，simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。在一项IIb期临床试验中，PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳，simtuzumab对胶原蛋白含量，纤维化期和门静脉压均无治疗作用。诺华/Conatus：emricasan有一种理论认为，NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成，持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂，可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。2019年6月，Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化，NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中，低高剂量组的疗效（11.2%/12.3%）比安慰剂组（19%）表现更差。最终，诺华宣布退出合作，emricasan的开发也以失败告终。Ipsen/Genfit：elafibranorelafibranor是一款PPARα/δ激动剂，PPAR与FXR属于同一核受体家族，是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。2020年5月，elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败，结果显示elafibranor治疗72周后，未能达主要终点。elafibranor组138名患者（19.2%）和安慰剂组52名患者（14.7%）达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点（P=0.066），关键次要治疗终点（纤维化改善≥1期）也无显著差异。值得一提的是，elafibranor在NASH领域失利后，转战原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线疗法，并于2023年底获FDA受理。Intercept：奥贝胆酸奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入NASH的III期临床，并一度被业界寄予厚望。但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用，极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸，还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。2018年，奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”；2020年，奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒；2023年，奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。2023年9月，Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。NGM Bio：aldaferminaldafermin是一款FGF19类似物，可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2021年5月，aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化（F2/F3）F2/F3）的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时，患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。不过在2023年5月，aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点，即ELF评分（可重复的定量无创肝预后监测）实现统计学意义下降。但关键次要终点（达到肝纤维化程度改善≥1级）并未达到。目前，aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。CymaBay：seladelparseladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。2019 年 6 月，seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点，即治疗组患者肝脏脂肪含量（LFC）的减少程度劣于安慰剂组。此外，该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然Seladelpar在NASH领域遇挫，但参考奥贝胆酸的获批路径，该药却在PBC适应症有所建树。2024年2月12日，CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日，CymaBay与吉利德达成合作，后者将以总价值43亿美元收购前者。Enanta：EDP-305EDP-305是一种FXR激动剂，在体外抑制造血干细胞的活化，减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。2019年9月，EDP-305的临床IIa（ARGON-1）研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值，但奥贝胆酸与耐受性相似：瘙痒。ARGON-1研究中，高剂量组（2.5mg）大约有51%的受试者存在瘙痒，且在高剂量组的所有停药，均是由于中度瘙痒。最终，Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权，不再内部开发。Tobira：cenicriviroccenicriviroc（cvc）是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂，其作用是阻断趋化因子2和5受体（CCR2/CCR5）。cvc最初由Tobira/Takeda原研，其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。后来，cvc被艾尔建收购继续开展III期试验，目前试验已终止，且结果尚未披露。此外，在另一项在IIb期试验中，cvc与诺华 FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。结语自1980年NASH首次命名并提出，关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果，众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。因此，NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名，与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。即便如此，业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱，去买个“千万分之一”的成功概率，开发者更是愿意大胆尝试，探索未知。在时光流转之中，MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点，陆续取得了研发成果。考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久，每一款成功获批的新药背后，往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。正所谓：一将功成万骨枯，一药获批“万”药无。封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为汇编文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！