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研发 | PDC药物研发：下一个潜力赛道

2023-03-22

抗体药物偶联物多肽偶联药物临床结果临床1期加速审批

关注并星标CPHI制药在线自20世纪初Paul Ehrlich提出了"魔法子弹"概念后，ADC领域的发展如火如荼。至今已有15款ADC药物获批用于肿瘤治疗，还有100多个ADC候选药物处于临床试验的不同阶段。然而ADC赛道如今也出现了靶点扎堆、适应症布局重叠的内卷现象。如何跳出内卷，寻找新的方向，成为摆在药企们面前亟待解决的问题。在ADC基础上进行技术跃迁的多肽偶联药物（PDC），或是研发困局的突破方向之一。 PDC是一种新型偶联药物，由连接子、归巢肽以及具有细胞毒性的有效载荷构成。归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。PDC的作用机制与ADC类似，通过细胞内可分解的连接子将靶向多肽和细胞毒素共价连接，精准靶向肿瘤细胞特定受体，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。与ADC药物相比，PDC药物具有诸多优势：分子量小，肿瘤穿透性强，对实体瘤抑瘤效果好；免疫原性低；细胞毒性药物选择面广，由于较强的肿瘤组织渗透性，PDC能够在靶标处累积达到高浓度，因此可以选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物；另外由于可原核表达或化学合成，PDC生产过程简单且易于规模放大，生产成本较低。因此，PDC有望成为继小分子药物、单抗、ADC药物之后新一代抗肿瘤药。共上市两款药物，其中一款已退市目前，全球已上市2款PDC药物，分别是诺华公司的Lutathera和Oncopeptides公司的Pepaxto（melflufen）。 Lutathera是一种lutetium Lu177标记的生长抑素类似物，属于肽受体放射性核素疗法。其作用机理为通过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤细胞上。在与受体结合后，药物进入细胞，释放辐射来损伤肿瘤细胞。 2018年1月，FDA批准了Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，也是FDA批准的首款PDC药物。 Pepaxto是全球第二款获批上市的PDC药物，它通过将DNA烷化剂与靶向氨肽酶的多肽共价连接而成。由于高亲脂性，Pepaxto能被多发性骨髓瘤细胞迅速吸收，摄入肿瘤细胞后，Pepaxto的偶联肽会迅速被氨肽酶水解，释放出亲水性的DNA烷化剂。DNA烷化剂可与肿瘤细胞中的DNA/RNA/酶等生物大分子发生共价结合，从而导致肿瘤细胞死亡。 2021年2月，FDA加速批准Pepaxto与地塞米松联用，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此次批准基于一项关键性II期临床试验HORIZON的结果。 HORIZON研究是一项单臂、多中心II期临床研究。入组r/r MM患者既往至少接受过两种治疗方案，包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，且对泊马度胺（pomalidomide）和/或抗CD38单克隆抗体具有耐药性。共有157例患者被纳入研究，疗效数据显示，客观缓解率（ORR）为29％（95％CI：22％-37％）；临床获益率（CBR）为45％（95％CI：37％-53％）。在三重难治人群中，ORR为26％（95％CI：18％-35％），其中13例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），18例患者达到部分缓解（PR）。中位随访14个月后，所有接受治疗患者的中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，中位总生存期（OS）为11.6个月。安全性方面，150例患者在治疗期间发生3级不良事件（TEAE），最常见的TEAE是中性粒细胞减少等。 HORIZON研究显示Pepaxto与地塞米松联用，将为难以治疗且预后很差的r/rMM患者提供一个重要的治疗选择。然而上市后不久，随着III期OCEAN研究失败，Pepaxto在上市8个月后就主动退市。OCEAN研究是一项Pepaxto联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松治疗r/rMM的头对头III期临床试验。结果显示，泊马度胺联合地塞米松治疗组OS要大于Pepaxto联合地塞米松治疗组。而且Pepaxto联合地塞米松治疗可能会增加患者的死亡风险。基于此，2021年10月，Oncopeptides公司与FDA沟通后，选择将Pepaxto撤出美国市场。不惧失败风险，PDC研发进展几何？虽然遭遇产品退市，但Oncopeptides公司并未放弃PDC产品研发，其表示将继续开发公司专有的PDC平台。目前，PDC在研产品以国外公司为主，研发进展较快的公司有Bicycle Therapeutics、PeptiDream、Cybrexa Therapeutics等。 PDC领域的引领者之一Bicycle Therapeutics，对于PDC技术的改良处于全球领先地位。为了提高多肽稳定性，独创性地将PDC中的多肽设计成Bicycle，将肽限制在刚性构象中。Bicycle具有良好的组织渗透率和肾脏清除率，并且免疫原性低。基于双环肽技术，公司开发出了三款PDC产品，分别是BT1718、BT5528和BT8009。 BT1718靶向1型基质金属蛋白酶（MT1-MMP，MMP-14），MT1-MMP在多种肿瘤细胞中过表达。BT1718由特定的双环肽分子通过可裂解的二硫键与MD1细胞毒素偶联。目前，BT1718处于1/II期临床试验；BT5528是一款靶向肾上腺素A型受体2（EphA2）的双环肽偶联毒素，EphA2与肿瘤的恶性进展和不良预后密切相关。BT5528在I/II期临床试验中耐受性良好；BT8009是一款靶向Nectin-4的双环肽偶联毒素，Nectin-4与肿瘤细胞的生长和增殖有关。2022AACR会议上，Bicycle Therapeutics报告了BT8009的临床试验结果。研究显示，在接受BT8009治疗的尿路上皮癌患者队列中，确认总缓解率达到50%。安全性方面，未发现剂量限制性毒性。 PeptiDream是PDC领域深耕者之一，其专有的多肽发现平台系统（PDPS）能高效率生产多样化的多肽库，用以鉴定高效和选择性命中候选物。PDPS平台的另一项重要构建技术是PDC药物中的肽环化技术和改进性技术。环化后的肽与常见的线性肽相比，结构更加刚性、对靶蛋白有更高的亲和力和选择性以及在体内更稳定等。 PDC作为PeptiDream重点布局方向，目前已经布局了40多个PDC项目，包括蛋白、抗体、核酸、多肽等。聚焦国内，据不完全统计，国内已有四家公司投身PDC药物的研发。国内布局PDC药物研发企业（公开资料，不完全统计）其中，盛诺基医药与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005，正在开展III期临床研究。SNG1005是一种能够穿透血脑屏障的PDC，由紫杉醇分子与能和LRP-1（低密度脂蛋白受体相关蛋白）受体特异性结合的小片段肽段结合形成。LRP-1受体能介导SNG1005被内皮细胞内吞和胞移。紫杉醇与多肽结合时无活性，当SNG1005进入肿瘤细胞后，多肽结构被溶酶体降解，紫杉醇分子被释放发挥细胞毒作用。在已完成的II期临床研究中，结果显示，在接受SNG1005治疗的可评估乳腺癌脑转移患者中，患者的颅内、颅外临床获益率分别为77%和86%，安全性与普通紫杉醇相似。同宜医药凭借核心技术平台BESTTM，开发了一系列抗肿瘤偶联药物，其中PDC药物CBP-1008进展较快，目前正在进行针对乳腺癌、卵巢癌、鳞状细胞癌的I期临床试验。主流生物的MB1707正在进行针对三阴性乳腺癌的临床前研究；泰尔康生物的在研PDC药物Tye-1001与Tye-1002均针对肿瘤开发。临床前研究显示，两者均能有效地抑制肿瘤细胞生长。与其他偶联药物相比，多肽药物的技术和生产优势，注定了PDC药物具备更广的产业基础。不过，PDC药物同样存在挑战和门槛，如稳定性差、口服生物利用度低、肿瘤靶向性差等问题。不过随着对PDC药物的深入研究，未来在肿瘤治疗方面PDC将具有更广阔的应用前景。与生物类似药、PD-1/L1、ADC药物的竞争红海相比，PDC药物的开发或许是一条不错的突围之路。主要参考资料： 1. Advanced Accelerator Applications Receives FDA Approval for Lutathera for Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors； 2. Paul G. Richardson, Albert Oriol, Alessandra Larocca, et al. Melflufen and Dexamethasone in Heavily Pretreated Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Published online December 09, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.02259 Journal of Clinical Oncology； 3. PeptiDream：多肽偶联物（PDC)领域深度入局者，医药速览，2022-10-14； 4. Bicycle Therapeutics to Present Interim BT8009 Phase I Clinical Trial Results at the 2022 AACR Annual Meeting. Retrieved April 9, 2022, from https://investors.bicycletherapeutics.com/news-releases/news-release-details/bicycle-therapeutics-present-interim-bt8009-phase-i-clinical. 智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~