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靶向B细胞治疗
系统性红斑狼疮
的研究进展
2023-11-01
·
CPHI制药在线
细胞疗法
免疫疗法
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系统性红斑狼疮 ( SLE)
是一种
慢性全身性自身免疫性疾病
。B细胞过度活化导致免疫失衡是
SLE
发病的直接原因。靶向B细胞治疗可抑制B细胞的活化、增殖,减少自身抗体的产生,因此B细胞在近些年成为了
SLE
治疗的新型靶点。目前临床针对B细胞特异性治疗
SLE
的靶点主要包括B细胞表面抗原、B 细胞相关细胞因子和其辅助分子等,而细胞内小分子靶向药物也极具临床潜力。 1、抗
CD19
靶向治疗
CD19
是B细胞表面的一种跨膜糖蛋白,其广泛存在于前 B 细胞到浆细胞的整个发育过程,可影响B细胞的活化、信号传导及生长,并参与B细胞内
Ca2
+的转运,故被普遍用作
白血病
、
淋巴瘤
及免疫系统相关疾病的诊断和预后评估,亦可作为免疫治疗的重要靶点。
FcγR Ⅱ b
是B 细胞表面的低亲和力IgG受体,是一种可逆的B细胞抑制剂。Obexelimab ( XmAb5871) 是一种双特异性抗体,对B细胞表面
CD19
和Fc受体FcγRⅡB 两种不同的靶分子都具有结合特异性。通过靶向
CD19
可以抑制B细胞的活化和增殖,清除分泌自身抗体的浆细胞。在 FcγRⅡB 的协同作用下还可以抑制抗原提呈细胞 (APC) 功能、T细胞活化以及
Toll 样受体9 (TLR9)
介导的信号传导。抗
CD19
嵌合抗原受体T细胞 (抗
CD19
CAR-T) 疗法是通过基因转染技术使T淋巴细胞表达抗
CD19
的嵌合型抗原受体 ( chimeric antigen receptor,CAR),来识别并攻击
CD19
+B 细胞。 2、抗
CD20
靶向治疗
CD20
是成熟B细胞表面的一种糖基磷酸化蛋白,其表达限于前B细胞到记忆性B细胞,不影响长寿命浆细胞。由于浆细胞维持抗体产生,给予
CD20
抑制剂可几乎耗尽外B细胞,但免疫球蛋白水平没有显著降低。 ①
利妥昔单抗
(
rituximab
,
RTX)
是一种选择性靶向
CD20
的人鼠嵌合型单克隆抗体,具有人IgG1结构域和鼠类
CD20
可变区,已成为表达
CD20 的 B 细胞淋巴瘤
CD20
的 B 细胞淋巴瘤和
类风湿性关节炎
标准疗法中的一种药物。RTX 治疗
SLE
的机制是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和补体介导的细胞毒性作用来诱导细胞凋亡,通过持续消耗 B 细胞来削弱自身免疫对机体的损伤。虽然在两项
SLE
大型随机对照试验 ( EXPLORER) 和 ( LUNAR) 中
利妥昔单抗
均未能达到主要终点,但大量治疗
SLE
的开放性研究报告了其良好的疗效。2019年EULAR指南推荐,在严重肾 脏、血液系统、神经系统受累的重症患者和难治性SLE中建议应用
利妥昔单抗
。它的一个主要问题是人抗嵌合抗体( HACA)的产生,会使药物疗效降低并导致后续治疗失效。 ②
奥瑞珠单抗
(
ocrelizumab,OCZ)
是新一代Fc段修饰的人源化抗
CD20
单克隆抗体,与
RTX
相比,在
SLE
患者中具有更高的ADCC活性和更低的CDC效应,而且不产生HACA。但在几项
SLE
的临床研究中因严重不良事件而提前终止,但初步结果表明 OCZ 可能对 LN有一定疗效,目前 OCZ 在
SLE
方面的应用还需要大量的临床研究来验证。 ③
奥比妥珠单抗
(
obinutuzumab
,OBZ)是最新一代具有糖修饰Fc的完全人源化的Ⅱ型抗
CD20
单克隆抗体,其与Ⅰ型抗
CD20
抗体相比,免疫原性更低,对效应细胞上的
FcγR Ⅲ
具有更高的亲和力,故其具有更强的 ADCC 和更好的直接 B 细胞杀伤能力。研究证实,OBZ在
类风湿性关节炎
和
SLE
体外全血试验中诱导B细胞毒性的效率至少是
RTX
的2 倍。目前一项有关 OBZ 用于治疗增殖性 LN的临床试验结果表明 OBZ 有助于改善增殖性 LN 患者的临床反应。 ④
奥法木单抗(ofatumumab)
是完全人源化 Ⅰ型IgG1 抗
CD20
单克隆抗体,已被批准用于治疗
慢性淋巴细胞白血病
、
自身免疫性溶血性贫血
和免疫介导的
血小板减少症
。部分病例报道说明其在不耐受 RTX的
SLE
患者中可取得较好的疗效。 3、抗
CD22
靶向治疗 CD22膜受体是一种B细胞限制性黏附分子,其可与B细胞抗原受体形成复合物,并作为抑制性辅助受体发挥作用。
依帕珠单抗
(
epratuzumab
)是一种抗人
CD22
IgG1抗体,可使B 细胞亚群的激活和分化受到抑制,但B 细胞数量不会显著减少。故与RTX 相比,其
感染
风险的概率相对降低。一项长期安全性和有效性的扩展研究显示
Epratuzumab
对
SLE
治疗耐受性良好,可持续改善疾病活动度,并降低激素剂量。然而,另两项Ⅲ期临床研究中
Epratuzumab
对中至重度 SLE 患者的治疗与安慰剂比较无显著差异,但对B细胞有特异的免疫调节作用。因此,
Epratuzumab
可能在
SLE
患者中具有可接受的安全性,但是仍需大样本量和长随访时间的随机对照试验来验证其疗效。 4、靶向B淋巴细胞刺激因子及增殖诱导配体相关生物制剂
BAFF
也被称为B淋巴细胞刺激因子 ( BLyS),属于
肿瘤坏死因子
家族,可以调节外周血B 细胞稳态。它与B细胞上的BAFF 受体、跨膜激活剂和
亲环素配体相互作用物 (TACI)
、
B 细胞成熟抗原( BCMA)
结合,在促进B细胞存活、分化和自身免疫中发挥关键作用。特别是在
SLE
中,研究发现血清 BAFF 水平与
SLE
疾病活动呈正相关。 ①
贝利尤单抗(belimumab)
于2011年3月获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)和欧洲药品监管局(European Medicines Agency,EMA)的正式批准,用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人 SLE 患者,这是50多年来被 FDA批准用于治疗
SLE
的第一个生物制剂。
belimumab
是针对
BAFF
的重组人 IgG1-λ 单克隆抗体,其治疗
SLE
主要是通过影响
BAFF
与受体结合,使B细胞成熟和存活受到抑制,减少浆细胞的数目,最终减少自身抗体的产生。目前,关于
belimumab
治疗
SLE
的5项大型Ⅲ期临床研究已经证实了其耐受性和安全性。 ②
阿他西普(atacicept)
是完全人源重组融合蛋白,可结合并中和
BAFF
和
APRIL
。它的独特四价 "蛋白体"结构,对
BAFF
亲和力更高。在一项活动性 SLE 患者的Ⅲ期随机对照研究中,
Blisibimod
在减少激素用量方面与对照组差异有统计学意义,且成功地降低了蛋白尿和自身抗体水平,耐受性良好,虽然未能达到主要终点,但仍显示出了临床疗效。 ③
泰它西普(telitacicept)
是一种新型重组融合蛋白,可中和
BAFF
和
APRIL
的活性,从而抑制浆细胞和成熟B细胞的发育和存活。2020年4月,FDA 授予
telitacicept
用于治疗
SLE
。2021年3月,中国国家药品监督管理局批准
telitacicept
用于活动性自身抗体阳性 SLE 成人患者的治疗。 ④比
利莫德(blisibimod)
是一种抑制
BlyS
的新型IgG1单克隆抗体,具有肽和抗体的特征,其对BAFF的亲和力更高。一项在中度至重度 SLE 中使用
blisibimod
的Ⅱ期临床试验在第 24周时虽未达到其主要终点,但接受最高剂量
blisibimod
(每周200 mg)的患者在第20周时的
SLE
应答者指数(
SLE
responder index,SRI)-5 反应率差异有统计学意义。一项评价
blisibimod
治疗合并有 LN 的
SLE
患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验结果虽然未达到 SRI-6终点,但是使用
blisibimod
成功减少了
GU
用量、蛋白尿的产生和生物标志物反应,且耐受性良好。 5、针对Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ) IFN- Ⅰ被认为是
SLE
发病机制中的关键干扰素,但不同类别的IFN- Ⅰ可能在
SLE
的调节中具有不同功能。其中IFN-α 由B细胞和浆细胞样树突状细胞产生,其可刺激 B 细胞分化并通过产生 BAFF 来促进自身抗体的产生。故阻断IFN-α 信号传导通路可间接调节B细胞,减少自身抗体生成。
anifrolumab
是一种完全人源化单克隆抗体,其以高特异性和高亲和力与 IFN- Ⅰ受体亚基1结合,阻断IFN-α和IFN-β信号。
Anifrolumab
是一种完全人源化的IgG1K单克隆抗体,能结合IFNAR,通过阻断IFN-Ⅰ自扩增环,抑制促炎细胞因子,有效抑制 IFN-Ⅰ依赖的信号传导,从而抑制浆细胞分化。在一项中至重度
SLE
的Ⅱ期随机对照研究中,
Anifrolumab
可有效减少口服激素用量,并达到主要终点。在一项多国、多中心的Ⅲ期双盲随机对照研究中,
SLE
患者根据疾病活动度、IFN 刺激基因(ISG) 表达水平和口服激素用量进行分层,
Anifrolumab
与安慰剂对比有显著疗效,并可持续减少激素用量,ISG 高表达的患者对
Anifrolumab
治疗反应更佳。 6、靶向
CD40 配体 (CD40L)
T细胞表面的
CD40L
与B细胞上的
CD40
相互作用,对B细胞的生长、分化、激活至关重要。
CD40L
广泛表达于初始和激活的
CD4
+ T 细胞和血小板上。靶向
CD40L
会影响B细胞功能。两种针对
CD40L
的单克隆抗体 Ruplizumab 和
Toralizumab
在
SLE
研究中均因血栓事件被终止。一种聚乙二醇化的抗 CD40LFab 片段 Dapirolizumab pegol,因其没有 Fc 片段,不能结合血小板受体,从而减少了血小板聚集的风险。在针对
SLE
患者的Ⅰ期试验中,未发现
血栓栓塞
事件,且报告了良好的疗效。
Dapirolizumab
对中至重度 SLE 患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中,其治疗
SLE
的潜力有待进一步明确。 7、靶向B细胞内的分子靶点 最近,
SLE
的治疗已经进入了一个新的阶段,即靶向致病B细胞内的分子。布鲁顿酪氨酸激酶( Bruton's tyrosine kinase,BTK) 是B细胞信号通路中的重要组成,在
SLE
中起多种致病作用,包括促进B细胞分化和产生自身抗体。在一些狼疮模型中,
BTK
的小分子抑制剂可以有效降低自身抗体水平并减轻肾 脏损伤。因此,
BTK
抑制剂是一种很有前途的
SLE
治疗药物。
Evobrutinib
是一种新型高选择性的
BTK
抑制剂,在
SLE
小鼠模型中,口服
Evobrutinib
可以减轻疾病的严重程度和组织学损伤,有效改善肾脏、皮肤和神经系统症状。目前,一项评估该药治疗
SLE
的有效性及安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中。相关阅读:《
贝利尤单抗
治疗
系统性红斑狼疮
的研究进展》 参考资料 [1]张英杰,王春芳.靶向B细胞的生物制剂治疗
系统性红斑狼疮
的研究进展[J].中国医药科学,2022,12(19):42-46. [2]李赫,尹晶,李崇巍.靶向B细胞治疗
系统性红斑狼疮
的研究进展[J].沈阳医学院学报,2021,23(05):482-485. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。 来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
系统性红斑狼疮
自身免疫性疾病
白血病
[+9]
靶点
CD19
CA2
CD32B
[+13]
药物
利妥昔单抗
RTX-006
奥瑞珠单抗
[+12]
标准版
¥
16800
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