双抗过时？带你一览双抗全球布局

2022-12-02

上市批准临床3期申请上市

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局前言双特异性抗体由于其高效性和毒性低的特点受到众多研发机构的青睐，仅2022年（截至11月份）获批上市的双抗就有6款，这意味着双特异性抗体药物研发的飞快发展。本文汇总了目前获批上市及已申请上市和进入临床试验3期的双特异性抗体新药，来梳理双特异性抗体市场的发展。作者 | Ting双特异抗体的生物学效应双特异性抗体(Bispecific antibody,BsAb)的概念于1960年被A. Nisonoff等人首次提出，可以同时靶向两种不同类型的抗原或同一抗原上的两个不同表位。根据分子结构不同，可以分为两类：基于片段的BsAb和基于Fc的BsAb。BsAb发挥的协同效应比单克隆抗体发挥有效性高和毒性小的双重优势，同时还可介导多种特定生物学效应的发生。比如：①细胞桥接：桥联免疫细胞与肿瘤细胞，通过招募和激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞；②双靶点阻断，抑制或激发多个信号通路，发挥协调效应；③促蛋白复合体生成：借助抗体双价结构，介导蛋白复合物形成，发挥生物学效应等。图1 双特异性抗体的生物学效应[1]核心技术：双特异性抗体平台在双特异性抗体开发中最基础、最为核心的技术是双特异性抗体平台的搭建。现阶段最具发展潜力的双特异性抗体技术平台包括：Affimed公司的tandAB、MacroGenics的DART平台、Micromet/安进的BiTE平台、Ablynx/赛诺菲的Bi-nanobody平台、Dutalys的CrossMAB平台、Trion的Triomab平台等。国内很多药企也已经开发出很多较为成熟的双特异性抗体平台，例如药明生物 WuXiBody 平台、金斯瑞SMABody平台、友芝友生物YBODY平台、健能隆ITab平台、岸迈生物FIT-Ig平台、康宁杰瑞CRIB平台、康方生物Tetrabody平台等。已获批上市的双特异性抗体药物近年来全球BsAb的药物研发快速发展，截至2022年11月，根据智慧芽数据库，目前双特异性抗体的研发药物共有931个，涉及的靶点有228个，研发机构有507家，针对的适应症有264种，临床研究项目共2112项。不包括2017年退市的Catumaxomab的话，获批上市的双特异性抗体药物已经有9款，仅2022年（截至11月份）获批上市的双抗就有6款，其中卡度尼利单抗是今年获批的国产双特异性抗体，也是全球首款肿瘤双免疫检查点抑制剂双特异性抗体（表1）。表1 已获批上市的双特异性抗体正在提交上市申请的双特异性抗体将已获批药物的更多适应症和已获批药物的更多研发机构上市申请排除在外，目前全球已知的正在提交申请上市双抗共有2个，分别为罗氏开发的Glofitamab和Abb Vie、Genmab A/S联合研发的Epcoritamab。（表2）Glofitamab来源于罗氏的TCB平台，具有2个CD20结合位点和1个CD3结合位点（即2：1双特异性抗体），可诱导快速的 T 细胞活化、细胞因子释放，导致靶细胞裂解。由于2：1双特异性抗体的结合性更强，还可与其他抗体联合使用，为后续研发联合治疗方案提供可能性。已于2021年8月7日被中国CDE正式授予突破性疗法认定，并于今年6月，凭借II期NP30179的扩展研究数据提交了治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市申请。一线疗法布局的在56例DLBCL患者中总缓解率（ORR）为93.5%，完全缓解率（CR）率为76.1%。Epcoritamab是基于Genmab的Duobody双特异抗体平台构建，抗体为1+1型非对称IgG1双特异抗体，可以有效的激活T细胞。Epcoritamab由AbbVie与GenmabA/S共同开发，已经在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）提交了用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的上市申请，并被授予优先审评资格。AbbVie和Genmab A/S在今年6月份公布了EPCORE™ NHL-1 开放标签，多中心的Ⅱ期临床数据结果，该临床研究共包含157名复发/难治性LBCL患者，ORR为63%，CR为39%。Epcoritamab是一种皮下给药的CD20/CD3双特异性抗体，如果获批，该药将会成为首个用于治疗LBCL的皮下给药的双特异性抗体。由于2种药物均靶向CD20、CD3，且提交上市的适应症均为B细胞淋巴瘤，两种药物的竞争性不可言喻。Glofitamab作为2：1双特异性抗体有独特的优越性，而且根据两种药物公布的临床试验结果来看，Glofitamab的治疗效果较Epcoritamab更好，据粗略估计或许可以更快被批准上市。表2 提交上市申请的双特异性抗体临床3期的双特异性抗体目前临床3期的试验项目共有436项，包括的靶点有：CD3、VEGF、VNGPT2、F10、激活型凝血因子IX、VEGFR、CD19、PGF、GR、TNF-α、COX-2、IL-6、CRBN、Bcr-Abl、VEGF、c-Met/HGFR、DHFR、BCMA、DLL4。这些临床3期试验项目中较多为已获批准药物的更多适应症治疗和更多研发机构仿制药的研究，真正的原研新药共有20个，其中包括13个国外医药机构的研发药物和7个中国医药机构的研发新药（表3）。表3 临床3期的双特异性抗体总结双特异性抗体领域在今年出现的爆发性批准上市势必为很多已经布局的企业也带来信心。从临床试验开展情况来看，热门靶点主要集中在CD3、PD-L1、PD-1、EGFR、HER-2，提交上市申请的两款CD20/CD3双特异性抗体或许也能承袭Mosunetuzumab的荣光，但靶点多样性的出现也提示双特异性抗体设计的更多可能性。双特异性抗体药物的适应症主要集中在多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌和非小细胞肺癌等领域，同时也在自身免疫疾病、重症肌无力、戒烟、狂犬病等领域有布局，体现出双特异性抗体药物的治疗多样性。参考资料：[1] Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608. doi: 10.1038/s41573-019-0028-1.[2] 智慧芽数据库https://synapse.zhihuiya.com/[3] Insight数据库https://db.dxy.cn/v5/home[4]封面图片：摄图.新视界扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690