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这种中老年人的「HPV疫苗」，迈入国产替代时代

2023-02-03

疫苗上市批准

HPV疫苗大家早已耳熟能详，带状疱疹疫苗则与HPV疫苗类似，疫苗保护率已经接近让中老年人彻底远离“不死癌症”带状疱疹的困扰，俨然一副中老年人“HPV疫苗”的模样。遗憾的是，在此前的几十年间，这一疫苗完全由外企垄断，国内仅有的一款产品Shingrix来自葛兰素史克。2022年，Shingrix全球销售额32亿美元，德国和中国市场的销售额增长率均超100%。根据第七次全国人口普查数据，中国60岁以上人群约2.64亿；如果将年龄放宽到40岁，人群规模会更庞大。巨大的蛋糕早已吸引国内不少疫苗企业至此。1月31日，百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获批上市，打响了国产替代的第一枪。这还只是开始，以瑞科生物为首的疫苗选手，都在研发难度更大的重组蛋白疫苗，试图与Shingrix一较高下。国产带状疱疹疫苗有性价比优势，更接地气，在其他赛道上演过的国产替代剧情，也将加倍上演。至于谁能分得更大的蛋糕，一切还要靠实力说话。/ 01 /带状疱疹疫苗迈入国产替代时代带状疱疹，在民间也被称为“腰缠龙”。它是由水痘-带状疱疹病毒引起的，这一病毒阴险奸诈，专挑免疫力低下的老年人下手。并且它给人体带来的伤害不容小觑，不仅可能会对相邻器官造成损伤，更令人生畏的是带状疱疹所产生的疼痛。更严重的是，针对这一疾病，目前并没有什么太好的治疗方式。可以说，一旦患上带状疱疹，就很可能给人带来永恒的噩梦，因此民间也把它叫做“不死的癌症”。那么，面对带状疱疹，我们就只能坐以待毙吗？当然不是，在与带状疱疹的战斗中，我们最有力的武器便是疫苗，通过接种疫苗先发制人，将带状疱疹扼杀在摇篮中。遗憾的是，此前带状疱疹疫苗一直被外企垄断。此前，全球获批上市的带状疱疹疫苗仅有三款，分别为默沙东的Zostavax、只在韩国销售的SkyZoster、葛兰素史克的Shingrix。其中，仅Shingrix获批国内上市。稀缺性、进口等因素使得带状疱疹疫苗的价格高居不下。Shingrix在国内的定价为1598元每针，两针剂共需花费3200元左右。高昂的费用，也成为国内带状疱疹疫苗接种率低的主要原因之一。根据申万宏源数据，截至2022年9月底，Shingrix批签发量共224万支，在50岁以上人群中接种率仅为0.23%，远低于美国和韩国等海外国家目前老年人的接种率。不过从另一个角度来看，这也意味着国内带状疱疹疫苗渗透率有着巨大的提升空间。这便是后来者的机会所在。1月31日，百克生物的带状疱疹疫苗获批上市，正式拉开国产替代的序幕。虽然百克生物并未公布疫苗价格，但可以肯定的是，国产疫苗的价格一定会低于Shingrix。更低的价格，将有利于疫苗渗透率的提升。此外，百克生物的疫苗只需要接种一针，而Shingrix需要注射两针。更少的接种剂数，也能增加患者的依从性。在使用人群方面，百克生物疫苗适用人群更广泛，可以用于40岁及以上人群，Shingrix则仅用于50岁以上人群。综合来看，这三方面的优势，或许能为百克生物在这场国产替代征程中，增添一分底气。/ 02 /技术路线决定命运率先占得国产替代先机不假，但百克生物带状疱疹疫苗要想完全替代Shingrix，也并非易事。因为Shingrix实在太能打。不管是疫苗还是药物的争夺战中，都遵循效果为王的原则。此前，默沙东的带状疱疹疫苗Zostavax，就因效果不及葛兰素史克的Shingrix，惨遭市场淘汰。具体来说，根据葛兰素史克公布的数据，在关键III期临床中，与安慰剂相比，Shingrix使50岁及以上老年群体感染带状疱疹的风险降低97.2%。而Zostavax在50-59岁老年群体中的疗效数据仅为69.8%，在60岁以上老年群体中疗效更低。鉴于如此优秀的数据，美国疾控中心更是直接建议，推荐Shingrix取代Zostavax，用于50岁及以上老年人群的免疫接种。事实上，二者的命运，早在当初它们选择疫苗研发技术路线时就已经写下。从技术路线来划分，目前问世的带状疱疹疫苗主要有减毒活疫苗和重组蛋白疫苗这两种技术路线。Zostavax是前者，Shingrix是后者。需要说明的是，在Shingrix之前并没有活疫苗被非活疫苗在效果上彻底干翻的先例。这是因为，活疫苗更加模拟自然感染过程，刺激免疫效果会更好，非活疫苗则只是无感染性的抗原刺激免疫系统，效果通常略逊活疫苗，需要比活疫苗接种更多剂次。而Shingrix之所以如此能打，核心在于佐剂。由于重组蛋白疫苗中高纯度的疫苗蛋白，对于刺激人体的免疫应答还不够有效，所以需要佐剂来加强免疫应答。Shingrix选择了AS01B佐剂，其能够协助抗原同时激发高水平的细胞免疫。而在细胞免疫中，又涉及到一个关键角色，CD4+T细胞。CD4+ T细胞可以产生细胞因子，细胞因子又可以招募免疫系统的其他细胞到感染部位来帮助对付入侵的病原体。临床试验发现，CD4+T细胞的计数越低，带状疱疹的发病率越高。这意味着，CD4+T细胞功能受抑制可能是，长期潜伏于神经的疱疹病毒复活、复制的主要原因。因此，疫苗激活的CD4+T细胞越高，疫苗对患者的保护效果也就越好。在Shingrix临床前实验中，AS01B佐剂所激发的CD4+T细胞水平是传统铝佐剂的数倍。对于重组蛋白技术路线带来的压迫，已有玩家早早心生畏惧。比如万泰生物。2020年，万泰生物主动放弃了减毒活疫苗的研发。原因便是，在保护效率方面，达不到Shingrix的效果。再比如长春长生。因“假疫苗”事件遭受重罚破产的长春长生，资产遭到拍卖。其中有一项标王便是带状疱疹疫苗。当时，国产带状疱疹疫苗发展仍处于空白，在多个研发项目中，长春长生算是进展比较快的。按理说，当时拿下这项资产，很可能占据带状疱疹疫苗的先机。但是标王两次流拍，最后以7839万元的价格变卖，仍旧无人接盘。背后主要原因之一便在于，标王也是减毒活疫苗。在强大的Shingrix及多个国产重组蛋白疫苗玩家追赶的背景下，减毒活疫苗的红利期较短。回到百克生物来说，其带状疱疹疫苗技术路线的选择与Zostavax相同，均为减毒活疫苗，因而保护效果也难以超越Shingrix。/ 03 /国内玩家围猎带状疱疹疫苗虽然，眼下百克生物的带状疱疹疫苗难以与Shingrix相抗衡，但是还有不少国内玩家摩拳擦掌，研发难度更高的重组蛋白疫苗，试图与Shingrix一较高下。比如瑞科生物、迈科康生物、怡道生物、绿竹生物、中慧元通等玩家，均布局了重组蛋白带状疱疹疫苗。其中，进展最快的是怡道生物，早在2021年8月怡道生物的带状疱疹疫苗开启了I/II期临床试验。绿竹生物在带状疱疹疫苗研发方面的进展同样迅速，2021年8月3日获批临床，2022年6月23日，绿竹生物在投资者互动平台表示，带状疱疹疫苗已进入临床二期试验，适用于40岁以上易感成人。另一个不得不提的玩家是瑞科生物。正如上文所说，Shingrix能够在带状疱疹疫苗市场后来居上的原因在于，其独特的佐剂使得疫苗保护效果强悍。而瑞科生物对标葛兰素史克的AS01B研发了新型佐剂，这一佐剂目前也被瑞科生物运用带状疱疹疫苗REC610的研发之上。基于对产品的自信，瑞科生物还布局了REC610与Shingrix的头对头的临床研究。若头对头PK取得优异结果，凭借国产疫苗的价格优势，REC610的将成为令Shingrix畏惧的对手。除了重组蛋白技术路线，还有玩家布局了mRNA技术路线。比如沃森生物/艾博生物、嘉晨西海。百克生物带状疱疹疫苗的获批只是开始。针对带状疱疹疫苗，国内玩家的围猎早已开始，未来将会有更多、更强的国产带状疱疹疫苗获批上市。众多潜力选手中，谁能力压Shingrix，成为国内带状疱疹疫苗霸主呢？我们拭目以待。文／方涛之封面图来源：123rf推荐阅读罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响诺和诺德2022财报公布：全年销售额大涨25%，GLP-1产品拉动整架马车诺华2022年报公布，全球首款CAR-T疗法销售额下跌9%，替雷利珠单抗或将在2023年迎来4项里程碑！疫情潮水褪去，「辉瑞」不会留在沙滩上点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！