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《自然·综述》年度回顾:
晚期大肠癌
治疗的新选择
2023-12-18
·
今日头条
免疫疗法
疫苗
临床研究
12月18日的《热心肠日报》,我们解读了 10 篇文献,关注:
大肠癌
,
胃癌
,纳米医学,化学预防,胃肠激素,免疫治疗,中医药,干细胞,手术。 Nature Reviews:
转移性结直肠癌
晚期治疗的新选择(年度回顾) Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 在SUNLIGHT试验中,在三线疗法曲氟利定—替皮拉西尔(
FTD
/
TPI)
中联用
贝伐珠单抗
,可延长先前接受过
VEGF
抑制剂治疗的mCRC患者的总生存期;② FRESCO-2研究确立了在包括
FTD
/TPI和/或
regorafenib
在内的标准疗法失败后,
呋喹替尼
是mCRC患者晚期治疗的新选择;③ 在CodeBreak300试验中,在经治的
KRAS G12C
突变mCRC患者中,
KRAS-G12C
抑制剂sotorasib联用
panitumumab
优于
FTD
/TPI或
regorafenib
。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一项年度回顾,总结了2023年在
转移性结直肠癌(mCRC)
的晚期治疗领域的重磅临床研究。(@aluba) 【原文信息】 New options for late-line treatment of metastatic colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00881-1 国内团队JAMA:
信迪利单抗
联合化疗用于
胃癌
和
胃食管交界腺癌
JAMA——[120.7] ① 在中国62家医院共纳入650例患有无法切除的
局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌
患者进行
信迪利单抗
或安慰剂联合XELOX方案治疗;② 在所有随机患者中,与安慰剂相比,
信迪利单抗
将总生存期中位数从12.3个月提高到15.2个月;③ 61.1%患者的
肿瘤
PD-L1
联合阳性评分大于等于5,在这些患者中
信迪利单抗
将总生存期中位数从12.9个月提高到18.4个月;④ 与治疗相关最多的不良事件是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和
贫血
。 【主编评语】 全球每年有超过100万人被诊断出
胃癌
和
胃食管交界腺癌
,而且有效的治疗方法很少。针对
PD-1
或其配体
PD-L1
的免疫疗法已证明对
胃和胃食管交界腺癌
具有疗效。
中国人民解放军总医院
徐建明主任医师及团队将可与
PD-1
结合的
信迪利单抗
,联合化疗,用于临床患有
不可切除的胃癌
或
胃食管交界腺癌
病人的临床治疗中,相关数据近期发表于JAMA。结果表明
信迪利单抗
联合化疗对于
胃癌
和
胃食管交界腺癌
展现出良好的疗效。(@RZN) 【原文信息】
Sintilimab
Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer - The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial 2023-12-05, doi: 10.1001/jama.2023.19918 国内团队Nature子刊:用源自细菌的纳米囊泡增强
肿瘤
疫苗效果 Nature Nanotechnology——[38.3] ① 通过预先给药细菌外膜囊泡(OMVs)可显著增强对随后
肿瘤
疫苗免疫应答,树突状和巨噬细胞中表达与免疫激活和抗原呈递基因明显增加;② 骨髓转移和外周DCs再生清除实验,发现增强免疫应答归因于OMVs对骨髓祖细胞训练免疫,并在外周分化为训练后抗原呈递细胞;③ 给小鼠腹腔注射OMVs可激活
炎症
小体信号通路并诱导
IL-1β
分泌,促进抗原呈递细胞的祖细胞生成;④ 通过肺转移B16-OVA肿瘤和皮下MC38肿瘤模型,发现OMV可提高
肿瘤
疫苗的抗
肿瘤
效果。 【主编评语】 肿瘤疫苗作为一种治疗方法,通过激发特异于
肿瘤
突变产生的抗原的T细胞来识别和消灭
肿瘤
细胞。然而,有效的抗原呈递对T细胞的影响至关重要。近日,
国家纳米科学中心
聂广军、赵潇及团队在Nature Nanotechnology发表最新研究,在
肿瘤
疫苗前给小鼠腹腔注射细菌外膜囊泡(OMVs),可显著增强抗
肿瘤
免疫力。OMVs会被腹腔内先天免疫细胞内吞,伴随着病原相关分子进入细胞质,激活
炎症
小体信号通路以诱导
IL-1β
的分泌。
IL-1β
进入骨髓导致造血祖细胞的谱系转移和表观遗传重塑,最终使得分化的外周抗原呈递细胞对后续
肿瘤
疫苗表现出增强的响应性,值得关注。(@九卿臣) 【原文信息】 Bacteria-derived nanovesicles enhance tumour vaccination by trained immunity 2023-12-05, doi: 10.1038/s41565-023-01553-6 JAMA子刊:“减肥神药”还能顺便抗
肠癌
? JAMA Oncology——[28.4] ① 在15年的随访期间,接受
胰岛素
治疗的22572名
糖尿病
患者中,患有
结直肠癌(CRC)
的有167例,而在接受
GLP-1RA
治疗的22572名匹配的
糖尿病
患者中,出现
CRC
的有94例;② 相比
胰岛素
和
二甲双胍
,接受
GLP-1RA
治疗的
糖尿病
患者患
CRC
风险分别降低44%和25%;③ 与
SGLT2
抑制剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物相比,GLP-1RA与
CRC
风险降低相关;④ 在
肥胖
/
超重
患者中,相比
胰岛素
和
二甲双胍
,
GLP-1RA
治疗分别降低50%和42%
CRC
风险。 【主编评语】
胰高血糖素样肽1受体
激动剂(GLP-1RAs)是治疗
2型糖尿病
的药物,它可以降低血糖水平,提高胰岛素敏感性并帮助控制体重。
超重
/
肥胖
是
结直肠癌(CRC)
的主要危险因素,GLP-1RA 对
T2D
患者患
CRC
的风险有何影响还不清楚。JAMA Oncology上近期发表的文章对未用药的
T2D
患者进行了一项回顾性队列研究,比较了
GLP-1RA
与7种抗
糖尿病
药物(包括
二甲双胍
和
胰岛素
等)对
CRC
的风险。研究发现,无论是否
肥胖
,与其他抗
糖尿病
药物相比,GLP-1RA与较低的
结直肠癌
风险相关。(@RZN) 【原文信息】 GLP-1 Receptor Agonists and Colorectal Cancer Risk in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes, With and Without Overweight/Obesity 2023-12-07, doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5573 国内团队:胰高血糖素或可抑制
肿瘤
Advanced Science——[15.1] ① 采用小鼠
结直肠癌
细胞系CT26建立BALB/c小鼠异种移植
肿瘤
模型,将不同剂量胰高血糖素注射到携带
肿瘤
的小鼠体内;② 胰高血糖素可同时抑制内皮细胞和
肿瘤
细胞的迁移与成管能力,能增强传统化疗药物的
肿瘤
抑制作用;③ 机制上,胰高血糖素会增加
肿瘤
血管渗透性,导致血管形态显著破坏,同时通过调控
VEGF
信号通路抑制血管生成;④ 开发出脂质体介导的胰高血糖素药物递送系统,靶向
肿瘤
血管与血管拟态双重破坏
肿瘤
的血管系统,从而增强化疗疗效。 【主编评语】 胰高血糖素是胰岛α细胞生理分泌的一种多肽激素,胰高血糖素的靶器官主要是肝脏和肾脏,因为其高度表达
胰高血糖素受体
。胰高血糖素有可能成为
结直肠癌
抗血管生成联合治疗的靶点和标志物。近日,
滨州医学院
的田梗、张寅和魏鹏飞及团队在Advanced Science发表最新研究,通过动物
肿瘤
模型,发现胰高血糖素有助于抑制
肿瘤
生长,并可能作为潜在的预后标志物或治疗手段来增强化疗效果,值得关注。(@九卿臣) 【原文信息】
Glucagon
Enhances Chemotherapy Efficacy By Inhibition of Tumor Vessels in Colorectal Cancer 2023-12-10, doi: 10.1002/advs.202307271 国内团队Cell子刊:
结肠癌
化疗和靶向治疗耐药新机制是何? Cell Reports Medicine——[14.3] ① 通过分析接受化疗、放化疗或化疗联合靶向治疗的
结直肠癌
患者的254个
肿瘤
组织的蛋白质组,旨在鉴定
结直肠癌
患者对不同治疗反应的可靠预测标志物;② 基于蛋白质组学的分类揭示出4种具有不同的分子特征和治疗反应的亚型;③ 通路富集分析提示免疫激活或RAS-MEK-ERK抑制可用于化疗联合靶向治疗,从而提高治疗敏感性,降低治疗耐药;④ 为每种疗法开发出准确度较高的预测模型来评估治疗反应,并在独立验证队列中通过平行反应监测分析得以验证。 【主编评语】
结直肠癌
是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,也是全球
癌症
相关死亡的主要原因。与其他
癌症
不同,大多数
CRC
病例并没有单一的危险因素。近日,
复旦大学附属中山医院
丁琛、侯英勇、许剑民、Chen Xu及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究,基于254个
肿瘤
组织的蛋白质组,揭示了与治疗反应相关的潜在分子特征和调节机制,并确定了治疗反应的生物标志物,最终可在临床实践中为
结直肠癌
患者服务,值得关注。(@九卿臣) 【原文信息】 Proteomic characterization of the colorectal cancer response to chemoradiation and targeted therapies reveals potential therapeutic strategies 2023-12-11, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101311
中山大学
:靶向
EHMT2
,或能增强
MSS结直肠癌
免疫治疗 Gastroenterology——[29.4] ①
EHMT2
(一种组蛋白甲基转移酶)抑制通过改变细胞因子表达,将微卫星稳定性高(
MSS
)肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境,导致T细胞介导的细胞毒性激活和对抗
PD1
治疗的反应性提高;② 半乳糖凝集素-7在
EHMT2
抑制时上调,将“冷”的
MSS
肿瘤环境转化为T细胞
炎症
环境;③ 机制上,
CHD4
通过募集
EHMT2
形成共转录沉默复合体抑制半乳糖凝集素-7的表达;④ 半乳糖凝集素-7给药可增强
MSS
结直肠癌
的抗PD1疗效,是一种有效的辅助细胞因子治疗。 【主编评语】 免疫疗法已经在
微卫星不稳定性高的结直肠癌
中显示出实质性的进展,但它对
微卫星稳定性高(MSS)
的
结直肠癌
的疗效有限。因此,迫切需要确定逆转免疫抑制和启动
MSS
肿瘤的组合。近日,
中山大学
万国辉及团队在Gastroenterology发表最新研究,发现
EHMT2
,一种组蛋白甲基转移酶,可以抑制半乳糖凝集素-7的诱导作用,能够增强
MSS结直肠癌
的免疫。总之,该研究表明靶向
EHMT2
/
galectin-7
轴可能为
MSS CRC
的免疫治疗提供一种新的联合策略,值得关注。(@九卿臣) 【原文信息】 Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer 2023-12-06, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.294 国内团队:
黄芩苷
或能调节肠菌代谢物SCFA,增强
肿瘤
免疫治疗 Pharmacological Research——[9.3] ① 纳入3名对α
PD-1
mAb应答和4名无应答
晚期非小细胞肺癌
患者进行FMT,重新定殖抗生素治疗小鼠,联合
黄芩苷
治疗可提高αPD-1 mAb在无反应荷瘤小鼠模型中抗
肿瘤
作用;② 联合治疗效果与
PD-1
+(
CD8
+ T细胞/Treg)比例增加有关,且
黄芩苷
抗
肿瘤
功效依赖于微生物组,可规避抗
PD-1
耐药性;③ 黄芪素干预可富集阿克曼菌属和梭菌丰度,提高SCFA水平(丁酸、戊酸等);④ 体外试验发现SCFAs预处理的
CD8
+ T细胞,可增加抗
PD-1
治疗后针对
肿瘤
的细胞毒性。 【主编评语】
黄芩苷
是从双子叶唇形科植物黄芩的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,可用于治疗
肝炎
。近日,
北京友谊医院
鄢丹、曹邦伟及团队在Pharmacological Research发表最新研究,通过
肿瘤
病例、动物实验和粪菌移植,发现
黄芩苷
可通过调节肠道菌群代谢物短链脂肪酸来规避抗
PD-1
耐药性,值得关注。(@九卿臣) 【原文信息】
Baicalin
circumvents
anti-PD-1
resistance by regulating the gut microbiota metabolite short-chain fatty acids 2023-12-05, doi: 10.1016/j.phrs.2023.107033
结直肠癌
中的再生干细胞(综述) Trends in Cancer——[18.4] ①
结直肠癌 (CRC)
肿瘤
表现出高水平的非遗传的表型可塑性;② 再生结肠干细胞 (revCSC) 是在预后不良的
CRC
肿瘤中发现的缓慢循环的多能干细胞;③
CRC
利用肠道干细胞的可塑性,在未受到攻击时通过传统的增殖性结肠干细胞(proCSC)增殖,受到外在压力时通过revCSCs存活;④ revCSC对长期治疗具有耐受性,并作为残留病灶持续存在,一旦停止治疗,可复极化为proCSC迅速增殖,并补充
肿瘤
;⑤ 消除revCSC可能是
CRC
治疗的未来前沿。 【主编评语】 过去
结直肠癌
被认为是遗传驱动的疾病,但近期非遗传的可塑性被认为是
结直肠癌
的肿瘤发生、转移及治疗应答的主要驱动因素。Trends in Cancer上发表的一篇综述,介绍了最新发现的一种干细胞——再生结肠干细胞 (revCSC)在
结直肠癌
的
肿瘤
形成、转移扩散、非遗传化疗抗性等方面发挥的作用。(@aluba) 【原文信息】 Plastic persisters: revival stem Cells in colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1016/j.trecan.2023.11.003 内镜下黏膜下剥离术或更适合
大无蒂结肠腺瘤
的治疗 Annals of Internal Medicine——[39.2] ① 纳入360例有较大(≥25mm)良性结肠病变的患者,随机分为内镜下黏膜下剥离术组(ESD,178例)和分段内镜黏膜切除术组(EMR,182例);② 在主要分析集中(318例患者中318个病变),161例ESDs有1例(0.6%)复发,157例EMRs有8例(5.1%)复发;③ ESD后R0切除病例(即完整切除
肿瘤
,90%)没有复发;④ ESD术后的副作用事件高于EMR,分别为35.6%和24.5%;⑤ 与EMR相比,ESD降低了6个月的复发率,AE更多,但避免进行系统性早期随访结肠镜检查。 【主编评语】 内窥镜下切除
腺瘤
可预防
癌症
,但对于较大病变的最佳技术存在争议。分段内镜黏膜切除术(EMR)不良事件(AE)发生率较低,但复发率可变,需要早期随访。内镜下黏膜下剥离术(ESD)可以减少复发,但可能会增加AE。Annals of Internal Medicine近期发表了一项随机比较试验的结果,发现与EMR相比,ESD的AE更多,但降低了6个月的复发率,这样避免进行系统性早期随访结肠镜检查。(@章台柳) 【原文信息】 Endoscopic En Bloc Versus Piecemeal Resection of Large Nonpedunculated Colonic Adenomas A Randomized Comparative Trial 2023-12-12, doi: 10.7326/M23-1812 感谢本期日报的创作者:湖人总冠军,RZN,九卿臣,鹿刺刺,orchid 点击阅读过去10天的日报: 12-17 | Lancet子刊双文齐发:
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对
心血管病
和
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癌症
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Cell
连发3文,
大肠癌
基础和转化研究成焦点
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机构
中国人民解放军总医院
国家纳米科学中心
滨州医学院
[+4]
适应症
结直肠癌
胃癌
转移性结直肠癌
[+20]
靶点
VEGF
KRAS G12C
PDL1
[+9]
药物
信迪利单抗
DT-109
Sym-021
[+10]
标准版
¥
16800
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