全球新药进展早知道 06-01

2023-06-01

上市批准临床研究优先审批

药物研发进展

5月31日，国家药品监督管理局网站显示，贝达药业甲磺酸贝福替尼甲磺胶囊获批上市，适应症为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球所有癌症类型中排第，其中，85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。在中国，NSCLC患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变比例高达39.8%，其中50%以上的EGFR突变NSCLC患者在接受第一或第二代EGFR-TKI治疗后发生T790M突变，15%的EGFR突变NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后发生C797S突变。耐药性已经成为EGFR-TKI面临的主要问题。EGFR是一组具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，其活化异常可激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。EGFR抑制剂通过抑制EGFR的激酶活性，阻断EGFR信号通路，从而产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。贝福替尼（BPI-D0316）是贝达药业自主研发的一款针对T790M突变的第三代EGFR-TKI，其上市申请于2021年3月获国家药监局受理。IBIO-102研究是一项单臂、多中心II期临床试验，共纳入290例患者，旨在评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中疗效和安全性。研究结果已于2022年7月10日发表在国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》上。

2.赛诺菲/再生元度普利尤单抗在中国获批新适应症

5月30日，赛诺菲（Sanofi）宣布，达必妥（度普利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可用于6个月至5岁患有中重度特应性皮炎（AD）的婴幼儿。公开资料显示，度普利尤单抗是由赛诺菲和再生元（Regeneron）联合开发的一种全人源化单克隆抗体，可以抑制IL-4和IL-13蛋白的信号传导。本次在中国获批新适应症，使得该药成为一款覆盖从婴儿期到成年期全年龄人群中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科主任马琳教授表示，AD可能会影响婴幼儿生长发育、睡眠、认识功能、注意力等，往往给患儿以及他们的父母和照护者们带来严重的疾病负担。但婴幼儿特应性皮炎的治疗并非易事，必须兼顾疗效和长期安全性。度普利尤单抗注射液婴幼儿适用人群的获批，为小年龄段患儿在生命早期获得茁壮成长的机会，帮助患者摆脱难以忍受的瘙痒、皮损，也为临床医生提供一种安全有效治疗方案。特应性皮炎是一种由2型炎症反应引起的系统性免疫疾病，具有慢性、炎症性、复发性三大特点，多数患者由婴儿湿疹反复发作迁延而成。作为一种创新生物制剂，度普利尤单抗对因治疗，精准作用于关键致病因子IL-4和IL-13的信号传导，可从根源抑制炎症反应。该药的临床试验数据表明，IL-4和IL-13是2型炎症的关键驱动因素，2型炎症在哮喘、特应性皮炎等炎症性疾病中发挥重要作用。从2020年6月度普利尤单抗获批可用于治疗成人特应性皮炎的适用人群至今，3年时间里，该药的特应性皮炎适用人群已覆盖近全年龄段。

3.百济神州泽布替尼在加拿大获批新适应症治疗慢性淋巴细胞白血病

5月30日，百济神州宣布其布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）百悦泽（中文通用名：泽布替尼）已获加拿大卫生部批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。根据百济神州新闻稿，泽布替尼在加拿大已获批四项适应症。泽布替尼是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学特征，泽布替尼已被证明能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。本次加拿大卫生部授予泽布替尼用于治疗CLL的批准是基于其在两项全球3期、随机、开放性多中心临床试验中的积极有效性结果和良好的安全性特征。这两项试验为在既往未经治疗的CLL患者中对比泽布替尼与化疗药物苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B + R）的SEQUOIA试验和在复发或难治性（R/R）CLL患者中对比泽布替尼与伊布替尼的ALPINE试验。慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢、危及生命且无法治愈的成人癌症。CLL是一种成熟B细胞恶性肿瘤，其中异常白血病B淋巴细胞（白细胞的一种）来源于骨髓，富集于外周血、骨髓和淋巴组织。CLL是最常见的白血病类型之一，约占白血病新发病例的四分之一。CLL在男性中更为常见，且主要发生在60岁以上的人群中，平均诊断年龄在70岁左右。

4.BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂上市申请获FDA受理并优先审评

5月30日，百时美施贵宝（BMS）宣布FDA已受理Repotrectinib的新药申请（NDA）并授予其优先审查资格，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。PDUFA日期定为2023年11月27日。Repotrectinib是新一代具有best in class潜力的ROS1/NTRK抑制剂，来自Turning Point。2022年6月，BMS以41亿美元交易总金额收购Turning Point，囊获该产品。Repotrectinib曾先后获得FDA授予的3项突破性疗法资格：1）2020年12月，一线治疗未接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性转移性NSCLC；2）2021年10月，针对携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，这些患者既往在接受过1~2种靶向治疗后出现进展；3）2022年5月10日，既往接受过ROS1抑制剂治疗且未接受过含铂化疗的ROS1阳性转移性NSCLC。BMS高级副总裁兼肿瘤学开发主管Jonathan Cheng博士表示：“ROS1阳性NSCLC是一种较为罕见的疾病，现有疗法临床获益时间有限且易产生耐药性，临床需求尚未得到满足。如果获得批准，对于TKI初治患者来说，这将是一个best-in-class选择，而对于既往接受过TKI治疗且目前尚无批准靶向治疗的ROS1阳性NSCLC患者来说，将是一个first in class选择。”

5.辉瑞新型血友病疗法III期BASIS临床研究达到主要终点

5月30日，辉瑞宣布marstacimab（PF-06741086）治疗A型以及B型血友病的关键III期BASIS临床研究（NCT03938792）已达到主要终点，能够显著降低重度A型血友病以及中重度B型血友病患者的年出血率（ABR）。Marstacimab是一种靶向组织因子通路抑制剂（TFPI）的人源IgG1单克隆抗体。TFPI是一种天然抗凝蛋白，可防止血栓形成。Marstacimab作用机制不同于现有疗法，是通过靶向TFPI的Kunitz-2结构域，重新建立出血和凝血之间的平衡，即便患者体内存在抑制剂，也能发挥减少出血发作次数的作用，显示出临床优势。BASIS是一项全球性多中心、开放标签的III期研究。该研究共纳入约145例患有重度A型血友病（FVIII<1%）或中度至重度B型血友病（FIX≤2%）青少年和成人受试者，无论患者体内有没有生成抑制剂。结果显示，与按需静脉注射凝血因子相比，marstacimab能使患者出血率降低92%（P<0.0001）；与预防接受凝血因子治疗相比，marstacimab能使ABR降低35%（p=0.0376）。辉瑞新闻稿指出，如果获得批准，marstacimab将成为B型血友病首个每周1次皮下注射型药物，也是血友病A型或B型首个固定剂量药物。

6.赛诺菲三抗注射用SAR443579获批临床

5月31日，CDE官网显示，赛诺菲NKp46/CD16/CD123三抗注射用SAR443579获批临床，用于治疗12岁及以上复发/难治性恶性血液病。SAR443579是赛诺菲与Innate Pharma合作开发的，利用Innate专有的多特异性抗体平台ANKET研发的一款基于NKp46/CD16的NK细胞接合器，用于复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）或高风险骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者，目前处于临床I期研究阶段。2016年，Innate和赛诺菲签署了首个NK细胞接合剂合作协议，以生成和评估两种双特异性NK细胞接合剂，目前赛诺菲的研发团队正在评估这些双特异性NK细胞接合剂，其中一个分子已经进入临床研究。2022年双方协议扩大在NK细胞疗法领域的合作。此前，Innate曾与赛诺菲达成协议，一旦SAR443579被确定为临床开发候选药物，赛诺菲需向Innate支付700万欧元的里程碑付款。赛诺菲将负责SAR443579未来所有涉及到的开发、制造和商业化工作。

7.维亚臻siRNA新药在中国启动1期临床

5月31日，维亚臻生物技术（上海）有限公司（以下简称“维亚臻”）宣布，其在研1类新药VSA001注射液在北京大学第三医院顺利完成首例受试者给药。VSA001是一款小干扰RNA（siRNA）药物，已于今年4月在中国获批开展针对家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的临床试验。公开资料显示，维亚臻（Visirna）由Arrowhead Pharmaceuticals与维梧资本于2022年4月联合成立，是一家小核酸疗法公司。该公司已与小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立长期战略合作关系。目前维亚臻产品管线拥有3款处于临床研发阶段的siRNA药物，针对心血管及代谢疾病领域。VSA001是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，可通过有效且持久地沉默载脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）来降低APOC3蛋白水平表达。基于脂蛋白脂酶（LPL）依赖途径和非依赖途径，该药可起到显著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解残留物水平的作用。FCS是一种严重的极罕见遗传疾病，通常由多种单基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）功能缺失突变引起。FCS通常导致空腹TG水平极度升高（900 mg/dL以上），严重TG升高可导致多种临床症状及严重并发症，包括可致命的急性胰腺炎、反复腹痛、2型糖尿病、肝脂肪变性和认知功能问题（也称为“脑雾”）。目前有效治疗FCS的药物选择非常有限。

8.维坦医药1类新药P2X3受体抑制剂获临床试验默示许可

近日，维坦医药自主研发的同靶点1类原创新药P2X3受体拮抗剂WT-1108片获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可，开展用于难治性或不明原因的慢性咳嗽临床试验。WT-1108片是维坦医药基于其特色创新药物开发平台WestanAI+研发的具有全新骨架结构、新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂。具有稳定性与生物利用度高、药效强、低味觉副作用等优势。该项目为中美双报，适应症为治疗难治性或不明原因的慢性咳嗽，拟于近期开展I期临床试验。后续适应症包括其他相关慢性咳嗽、慢阻肺/肺纤维化、瘙痒、疼痛等。难治性或不明原因的慢性咳嗽（RCC/UCC）是指经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，或无法明确病因的咳嗽。据统计，全球约10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽时间>8周），现有全球RCC/UCC病人超2800万，中国超700万，且受环境、人口老龄化、后疫情时代等因素影响逐年递增。该领域药物市场超100亿美金/年，FDA超50年未批靶向新药。现有RCC/UCC在研靶点包括P2X3、NK-1、TRPA1等，其中机制明确且临床验证最为充分、最有希望成药的是P2X3。P2X3受体是一种配体门控通道亚型，属于嘌呤能受体P2X家族。其过度活化与慢性咳嗽、神经炎症、子宫内膜异位、膀胱过活、COPD、瘙痒等感觉神经元超敏化直接相关。P2X3受体介导的迷走神经C和A纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一，调节抑制P2X3活性将可降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽。

行业资讯

云舟生物和丹纳赫生命科学平台建立战略合作

5月30日消息，云舟生物科技（广州）股份有限公司和丹纳赫生命科学平台举行战略合作协议签约仪式。双方基于在行业内的优势地位、领先的平台与技术能力，以及良好的合作意向达成全球战略合作，以期加速基因递送行业的高质量发展。本次战略合作将结合云舟生物的基因递送领先技术及行业洞见和丹纳赫生命科学平台具有行业优势地位的综合工艺生产解决方案，共同开发和优化用于细胞与基因治疗的几种基因递送载体临床前和临床生产流程，包括质粒、慢病毒、AAV和LNP-mRNA等，将在生产规模扩大、过程质量测试和控制以及降本增效等方面深入展开合作。云舟生物成立于2014年，是国内基因递送领军企业。经历9年的发展，云舟生物已成长为在全球范围拥有10余家分公司和办事处的跨国企业，业务覆盖90多个国家和地区，海外市场占比超90%，拥有来自全球4000多家科研机构和制药公司的5万多名客户，涵盖全球顶尖科研院所与制药企业。

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