诺华领跑，B因子靶点即将迎来首款药物

2023-10-08

临床结果临床3期突破性疗法AHA会议临床1期

关键词B因子；Iptacopan；研究进展B因子（CFB），又称C3激活剂前体，主要由肝脏和巨噬细胞合成，是补体旁路途径活化中的一个重要成分。而旁路途径是以某些细菌、真菌或细菌脂多糖(内毒素)、酵母多糖、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等为激活起始物，直接与C3b结合，并在B因子、D因子和P因子的参与下先后形成C3转化酶和C5转化酶，继而形成膜攻击复合物（MAC）的补体激活途径。B因子是由733个氨基酸残基组成的单链糖蛋白，这些氨基酸的迂回折叠形成三个大小相近似的球形区，其中1个为Ba，其余两个呈哑铃状为Bb，Bb中靠近N端的一个球形区可同C3b结合，另一个球形区可能是催化区。在Mg2+存在的情况下，B因子与C3b结合形成C3bB，随后被D因子裂解为分子量为33kDa的Ba和63kDa的Bb两个片段。后者再与C3b结合形成替代途径的C3转化酶（c3bBb）和C5 转化酶（C3bnBb）。C3bBb和C3bnBb两种酶中的Bb均具有丝氨酸蛋白酶活性，是裂解C3和C5的活性部位。补体系统是机体固有免疫的重要组成部分，在病原体免疫监测和维持组织稳态中起着重要作用。深入研究发现，补体系统参与多种疾病的发生、发展，如神经系统疾病阿尔兹海默（AD）、视神经脊髓炎（NMO）、重症肌无力（gMG）等，眼病疾病老年性黄斑变性（AMD）、葡萄膜炎、青光眼，肾病如非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、C3肾小球病（C3G）C3肾小球病（C3G）和IgA肾病等，以及血液病冷凝集素病、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、血栓性微血管病（TMAs）等。鉴于CFB在补体系统中的作用，以及补体药物研发的兴起，CFB也成为多种疾病药物研发的潜力靶点。CFB靶向药研究进展诺华 Iptacopan正在接受审查01研究发现，抑制CFB可以抑制C3转化酶和C5转化酶活性，阻止MAC的形成以及血管内溶血。目前全球药企围绕CFB靶点已开发出多款新药，详见下表。全球部分在研补体因子B靶向药IptacopanIptacopan在研CFB靶向药中Iptacopan进展较快。Iptacopan是一款首创、口服、强效、选择性CFB抑制剂，被开发用于治疗PNH、IgA肾病、C3肾小球疾病（C3G）C3肾小球疾病（C3G）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）等疾病，其中针对PNH、C3G适应症曾被FDA、EMA和CDE授予突破性疗法认定。治疗PNH方面，已公布的Iptacopan治疗接受过C5抑制剂依库珠单抗和Ravulizumab治疗≥6个月但仍有残留贫血的PNH成人患者的3期临床研究结果显示：24周疗效评估时，接受Iptacopan治疗后血红蛋白水平较基线升高≥2g/dL的患者比例优于接受C5补体抑制剂标准治疗的对照组（51/60 vs. 0/35，P＜0.0001），而且接受Iptacopan治疗后血红蛋白水平持续≥12g/dL的患者比例优于接受C5补体抑制剂标准治疗的对照组（42/60 vs. 0/35，P＜0.0001）。此外，24周时，与标准治疗组相比，Iptacopan组保持无需继续输血治疗的患者比例较高（60/62 Vs 14/35），而且Iptacopan安全性良好，无死亡病例，无严重荚膜细菌感染。而Iptacopan单药治疗未接受过补体抑制剂（包括抗C5抗体）治疗的PNH成人患者的3期临床结果显示：24周内，92.2%治疗组患者在不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl，97.6%的患者避免输血，62.8%的患者在不输注红细胞的情况下达到血红蛋白水平持续≥12g/dL。目前，Iptacopan针对PNH的上市申请正在美国、欧盟和中国接受审查。PNH是一种罕见且危及生命的血液疾病，大约影响全球2万人。PNH尚无法治愈，临床上治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、补体通路抑制剂，其中C5补体抑制剂是当前PNH的标准疗法。从上述临床试验数据可以看出，Iptacopan在PNH治疗领域具有很大潜力，不仅单药治疗PNH的3期临床试验取得积极结果，而且其用于接受过C5抑制剂治疗的PNH患者的3期临床也取得不错结果。若Iptacopan上市，将挑战C5抑制剂，如依库珠单抗和ravulizumab在PNH的地位。此外，近日诺华宣布Iptacopan治疗IgA肾病的3期临床研究APPLAUSE-IgAN的中期分析（9个月）取得积极顶线结果：Iptacopa在蛋白尿（尿中蛋白）减少方面优于安慰剂，并且在支持治疗基础上为IgA肾病患者提供了具有临床意义和高度统计学意义的蛋白尿减少。基于此结果，诺华计划于明年递交Iptacopan治疗IgA肾病的监管申请。RO7434656 罗氏的RO7434656进展也较快，目前处于3期临床。该药是一款靶向CFB的反义寡核苷酸（ASO）药物，旨在从源头上阻止IgA肾病患者因补体活化导致的肾损伤。RO7434656由Ionis研发，2018年10月罗氏与Ionis就该药达成合作。2022年11月，Ionis宣布RO7434656治疗IgA肾病的2期临床达主要终点，治疗29周后，RO7434656治疗组患者的蛋白尿较基线平均减少44%。此外，RO7434656还能持续降低CFB、替代途径活性（AH50）和尿补体片段Ba的水平。在国内，RO7434656于今年7月获批临床，用于治疗IgA肾病。NM8074NovelMed的NM8074是一种靶向CFB的人源化单克隆抗体，目前处于2期临床。已公布的1期临床试验结果显示：所有剂量下的NM8074安全性和耐受性良好。进一步分析该药物对经典途径(CP)和旁路途径(AP)功能显示，NM8074对CP无影响，对AP 产生持续靶向抑制。MY008211A我国药企也积极布局CFB靶点。其中MY008211A是朗来科技子公司美悦生物自主研发的一款补体B因子（CFB）抑制剂，2022年2月在国内获批临床，用于治疗PNH。体外溶血试验结果显示，MY008211A可显著改善PNH患者红细胞溶血。已完成的1期临床研究结果表明，MY008211A在PNH受试者中的安全性风险可控，健康成年志愿者空腹单次或每日两次连续7天口服本品的耐受性较好，同时食物对MY008211A片的吸收无影响，可支持一天两次、空腹或餐后给药。STP247GSTP247G是圣诺医药开发的一款双靶向多单位RNAi触发器（muRNA）药物，可同时抑制补体因子C和CFB，用于治疗补体介导相关的免疫疾病，目前处于临床前阶段。总结01CFB作为补体系统药物研发的一个重要靶点，目前全球药企针对该靶点已研发出多款新药。整体来看，在研CFB靶向药类型多样，涉及化药、单抗、ASO疗法、RNAi疗法。研发进度上，诺华的Iptacopan进展最快，其针对阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的适应症上市申请正在国内外接受审查，针对IgA肾病的适应症也将于明年递交监管申请。适应症上，CFB靶向药主要被开发用于治疗IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征、C3肾小球疾病 C3肾小球疾病等肾脏疾病，PNH等血液疾病。期待CFB靶点早日迎来首款药物，造福广大PNH、IgA肾病等患者。END👇关注药渡数据媒体矩阵