T细胞共刺激靶点:4-1BB (CD137) 附国内外研发管线

2023-11-09
细胞疗法免疫疗法
T细胞免疫反应对于肿瘤的控制有很重要的作用。为了诱导强劲和长效的T细胞免疫反应,首先需要T细胞受体(TCR)激活的信号(信号1)。信号1是抗原特异性的,该信号是通过T细胞受体和抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC)上的多肽-主要组织相容性复合体(MHC)相互作用而实现的。
但仅有信号1无法有效激活T细胞的免疫反应,还需要足够的共刺激信号(信号2)。不同于信号1,信号2不是抗原特异性的。信号2是通过抗原呈递细胞上表达的共刺激信号分子和T细胞的相互作用而实现的。共刺激信号对于T细胞的增殖,分化和存活是必要的(图1)。如果没有共刺激信号,可能会出现T细胞无应答/应答低下,细胞死亡或者会有免疫耐受的情况。
比较常见的共刺激分子蛋白家族包括了IgSF(球型免疫蛋白超级家族),TNRSF(肿瘤坏死因子受体超级家族),除此之外,还有一些来自于TIM家族,CD2/SLAM家族的共刺激因子。由于共刺激因子在T细胞免疫激活上的重要作用,它们也一直是肿瘤治疗领域备受关注的一类分子。
我们今天所要介绍的4-1BB就是共刺激分子的一种,也是国内生物医药行业近几年来有不少关注并投入较多资源所开发的一个靶点。
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来源: 生物制品圈

01 4-1BB靶点介绍

4-1BB(又被称为CD137或者TNFRSF9)最早于1989年发现,是T细胞和其它免疫细胞上非常重要的共刺激受体,属于上文所说的TNRSF蛋白家族。
1997年Melero等人发现4-1BB的单克隆抗体在老鼠上展现出了诱导T细胞的抗肿瘤活性。4-1BB对于T细胞的激活主要包括以下效应:细胞增殖,细胞因子的释放,细胞毒性,长期免疫记忆的形成等等。大部分的T细胞激活是发生在CD8+ T细胞。
FDA已经批准的两款二代CAR-T细胞疗法,包括Kymriah (诺华)以及CARVYKTI强生)就是使用了4-1BB作为其共刺激域。其它的二代CAR-T疗法使用CD28作为其共刺激域。虽然两者作为共刺激域在癌症患者身上展现出了相似的肿瘤控制率,但两者也发现了一些差异:CD28似乎有更高的细胞因子释放效应,能更好地促进T细胞增殖,但同时也有更高地神经毒性风险,而4-1BB能够促进更长期的T细胞持续性(persistence)。
4-1BB是一个糖基化的一型膜蛋白。它共有四个功能域(称为“CRD”, cysteine-rich pseudo repeats domain)。4-1BB配体(4-1BBL)是4-1BB的结合伴侣,它通常以同源三聚体复合物的形式表达在细胞表面。在受到抗原的刺激时,4-1BB和4-1BBL的有效结合可以激活迅速的受体激活。为了达到最佳的共刺激效果(信号2),4-1BB需要在细胞表面聚集成簇(图2)。
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02 4-1BB在抗体药物开发中的应用

2.1 第一代4-1BB激动型药物
4-1BB激动型抗体的临床开发始于2005年,该款药物是由百时美施贵宝(BMS)公司开发的抗体药物urelumab (BMS-663513)。urelumab是一个人源化的抗4-1BB的IgG4亚型抗体。虽然一开始的研发数据不错,但之后发生了两起由于肝毒性的不良事件。随后的研究发现当urelumab以安全剂量(0.1 mg/kg)进行注射时,它的药效十分有限。
第二款4-1BB的抗体药物是由辉瑞开发的utomilumab (PF-05082566)。该抗体药物是全人源的IgG2亚型抗体,并于2011年进入临床试验。虽然它没有像urelumab所展示出的安全性问题,但是它的疗效(单独用药或与利妥昔单抗联合有用)很有限,这个也是导致其最终临床开发的停止。
Urelumab和utomilumab,作为第一代的4-1BB抗体,展现出不同的激动剂活性以及肝脏毒性。这些差异目前认为是由于这两个分子在Fc端效应功能以及表位结合方面的差异而导致的。Fc端效应功能,尤其是和FcγRIIB的结合,通常被认为和肝脏毒性有关联(FcγRIIB在肝脏中的交联作用)。Urelumab,作为IgG4亚型,会有更强的FcγRIIB结合,这个可能是其与utomilumab(IgG2亚型)在肝脏毒性方面有差异的原因。表位结合是另一个urelumba与utomilumab有活性差异的原因。Urelumab和4-1BB是通过CRD1上的表位,该结合不影响4-1BB与天然4-1BB配体的结合。
Utomilumab与4-1BB结合的表位在CRD2和CRD3(图3)。这种结合方式所造成的结果就是:大量内源性的4-1BB配体会和utomilumab竞争去和4-1BB受体进行结合,限制了4-1BB受体成簇的活性(4-1BB受体的成簇是4-1BB的激动剂活性的促进因素)。这个解释了为什么urelumab(不影响4-1BB受体的成簇)相较于utomilumab(影响4-1BB受体的成簇)有更高的激动剂活性。
2.2 第二代4-1BB激动型药物
urelumab在utomilumab在临床试验中差强人意的表现并没有浇灭众多医药公司对于4-1BB靶点进一步探索。自从2017年初到如今,已经有超过40款4-1BB激动型药物进入了临床试验。虽然在2020年由于新冠疫情的原因,4-1BB药物的临床试验有暂时的下降但之后又展示出了强势反弹。之后可能会有越来越多的4-1BB激动型药物进入临床,因为不少国内外医药/生物科技公司都在积极进行4-1BB药物的临床前研究。
这些在urelumab和utomilumab之后出现的4-1BB药物在本文都归类为第二代4-1BB激动型药物。第二代4-1BB激动型药物主要分为两大类:IgG类型(单抗结构)以及双/多抗的4-1BB激动型药物。IgG类型的二代4-1BB激动型药物和第一代药物(urelumab以及utomilumab)的作用机制有部分的一致性:它们大多数依赖Fcγ受体的交联作用,但它们的结合表位相较于第一代做了一定的改动(图3)。例如由苏州天演药业所开发的药物ADG106,该款药物和urelumab一样采取了IgG4亚型,但它却不结合urelumab的表位CRD1(如图3所示)。这个设计背后的逻辑是:让药物既有药效但减少其毒副作用,也就是更精准的调控了药物有效性和安全性之间的平衡(“sweet point” of functionality)。
第二类的二代4-1BB激动型药物是双/多抗类型的激动型药物。这类药物除了结合4-1BB还会结合另一个靶点上至少一个的位点。增加一个靶点除了可以增加药物的特异性,交联作用,同时也让药物有了额外的激动或抑制活性,赋予药物额外的抗肿瘤性质。比较常见与4-1BB搭配的靶点包括了:PD-L1(例如天境生物的TJ-L14B,维立志博LBL-024普米斯生物PM1003),FAP(例如罗氏RG7827勃林格殷格翰BI765179)等。除此之外,这一类药物的Fc端也做了工程化改造以去除和Fcγ受体结合的能力但又保持了和新生儿Fc受体(FcRn)结合的能力以保证药物的体内半衰期。去除和Fcγ受体结合的能力旨在抑制urelumab中所看到的肝脏毒性,使药物有更好的安全性。采用了该设计策略的药物包括了罗氏的RG7827RG6076科望生物ES101,天境生物的TJ-L14B等。
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表格1. 国内外生物医药企业4-1BB激动剂研发情况汇总(部分)
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写在最后

免疫治疗和手术,放疗以及化疗一起构成了癌症的四种治疗手段。为了增加疗效,手术/化疗/放疗可以和免疫治疗作为联合治疗策略来。目前4-1BB联合放疗和化疗显示出不错的协同效应。除此之外,抗4-1BB的抗体也显示可以提高其它抗体(例如利妥昔单抗,曲妥珠单抗等)的疗效。基于4-1BB抗体的联合治疗方案可能是之后癌症治疗的一个发展方向。
参考文献:[1] Claus C, Ferrara-Koller C, Klein C. The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic drugs for cancer immunotherapy.MAbs. 2023;15(1):2167189.[2] Wang YT, Ji WD, Jiao HM, Lu A, Chen KF, Liu QB. Targeting 4-1BB for tumor immunotherapy from bench to bedside. Front Immunol. 2022;13:975926.[3] Hodge JW, Greiner JW, Tsang KY, et al. Costimulatory molecules as adjuvants for immunotherapy.Front Biosci. 2006;11:788-803.
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